科學(xué)家發(fā)現(xiàn)與乳腺癌有關(guān)的基因

加拿大麥吉爾大學(xué)的研究人員最近發(fā)現(xiàn)一種可以促使乳腺癌中的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的基因。這一發(fā)現(xiàn)將為治療乳腺癌創(chuàng)造條件。

參與研究的麥吉爾大學(xué)腫瘤學(xué)家威廉姆·穆勒博士說(shuō)，這一稱(chēng)為“ＢＥＴＡＬ１－ＩＮＴＥＧＲＩＮ”的基因在胚胎的形成中發(fā)揮著很重要的作用。但對(duì)于一部分婦女而言，如果這一基因的活動(dòng)過(guò)于活躍，將會(huì)引發(fā)乳腺癌。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員在１０多只已患有乳腺癌的實(shí)驗(yàn)鼠體中剔除這一基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)得到遏制，而實(shí)驗(yàn)鼠的乳腺仍然可以維持正常功能。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，這一基因?qū)η傲邢?、直腸和卵巢癌癥等也有間接的誘發(fā)作用。

研究人員根據(jù)這項(xiàng)新成果計(jì)劃在今后５年內(nèi)研制治療乳腺癌的藥物。

學(xué)術(shù)動(dòng)態(tài) | 單細(xì)胞和空間技術(shù)是如何推動(dòng)乳腺癌研究的？

研究表明：在美國(guó)，大約1/8的女性會(huì)患上浸潤(rùn)性乳腺癌，這一數(shù)字大約是美國(guó)女性總數(shù)的13%。而男性也未能幸免：大約833人中就有1人被診斷出患有乳腺癌。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的論述，乳腺癌最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素是女性和變老,而我們卻對(duì)這兩項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o能為力。因此，雖然預(yù)防是關(guān)鍵，但盡可能多地了解疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)是尤為重要的。

從開(kāi)始梳理腫瘤微環(huán)境的單細(xì)胞基因表達(dá)研究，到基于局部空間基因表達(dá)的腫瘤細(xì)胞類(lèi)型圖譜——隨著單細(xì)胞和空間技術(shù)的到來(lái)，乳腺癌研究領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。

基于激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌（TNBC）[1]?相關(guān)基因表達(dá)，乳腺癌可以細(xì)分為5個(gè)分子亞型。然而，相對(duì)而言，科學(xué)家們對(duì)乳腺癌復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME）、腫瘤如何與免疫系統(tǒng)和其他周?chē)?xì)胞和組織相互作用以及這種活動(dòng)對(duì)預(yù)后和治療意味著什么知之甚少。隨著單細(xì)胞和空間技術(shù)的出現(xiàn)，科學(xué)家們正在彌合這一知識(shí)鴻溝。在這里，我們精選了四篇文章，研究人員在單細(xì)胞水平上定義和表征乳腺癌方面取得了重大進(jìn)展。通過(guò)這些研究能夠讓我們更多地了解不同類(lèi)型乳腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移背后的機(jī)制，同時(shí)也將轉(zhuǎn)化研究和臨床試驗(yàn)推向個(gè)性化治療，為乳腺癌的治療帶來(lái)希望。

01

創(chuàng)建圖譜：以單細(xì)胞、空間分辨率繪制人類(lèi)乳腺癌

在第一項(xiàng)研究“人類(lèi)乳腺癌的單細(xì)胞和空間解析圖譜”中[2]，由加文醫(yī)學(xué)研究所的Sunny Wu博士帶領(lǐng)的研究人員使用Chromium Single Cell Gene Expression以及Visium Spatial Gene Expression來(lái)創(chuàng)建具有空間分辨率的乳腺癌單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜。對(duì)26個(gè)原發(fā)腫瘤進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq），鑒定了所有腫瘤和亞型的所有主要細(xì)胞類(lèi)型。將他們開(kāi)發(fā)的用于內(nèi)在分子亞型分型的scRNA-seq兼容方法與從scRNA-seq數(shù)據(jù)中識(shí)別的基因特征相結(jié)合，從而能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行分類(lèi)并顯示重復(fù)基因模塊（GM）或?qū)е履[瘤內(nèi)常見(jiàn)的細(xì)胞異質(zhì)性的同期表達(dá)基因組。

在六個(gè)樣本上使用Visium空間基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TNBC樣本中GM3（EMT、IFN、MHC）和GM4（增殖標(biāo)志物）富集，而GM1和GM5（ER，管腔）富集了雌激素受體陽(yáng)性（ER+）案例。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)GM3和GM4表型僅出現(xiàn)在其他表型不出現(xiàn)的乳腺癌區(qū)域。通過(guò)在單細(xì)胞和空間水平上進(jìn)一步描述乳腺腫瘤，它們的圖譜可用于改進(jìn)乳腺癌的分類(lèi)。

02

通過(guò)跟蹤克隆擴(kuò)增來(lái)表征乳腺癌轉(zhuǎn)移

在第二項(xiàng)研究“乳腺癌轉(zhuǎn)移的部位決定了它們的克隆組成和可逆轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征”中[3]，由Olivia Newton-John癌癥研究所的Jean Berthelet博士帶領(lǐng)的科學(xué)家們采用了光學(xué)條形碼技術(shù)以及單細(xì)胞基因表達(dá)譜來(lái)研究TNBC轉(zhuǎn)移過(guò)程中克隆細(xì)胞的相互作用網(wǎng)絡(luò)，與其他乳腺癌亞型相比，TNBC與更差的預(yù)后和更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

對(duì)TNBC乳腺癌細(xì)胞系和兩個(gè)轉(zhuǎn)移部位（肺和肝）的條形碼亞克隆進(jìn)行scRNA-seq，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移在肺中是高度多克隆的，但在肝中沒(méi)有。此外，亞克隆轉(zhuǎn)錄組變異性表明，在原發(fā)性腫瘤中占主導(dǎo)地位的亞克隆在發(fā)生轉(zhuǎn)移的組織中仍然占主導(dǎo)地位。比較不同條形碼亞克隆的基因表達(dá)譜，研究確定了1,366個(gè)差異表達(dá)基因的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)驅(qū)動(dòng)特征；其中，與肝轉(zhuǎn)移相比，腫瘤壞死因子-α通路在肺中強(qiáng)烈上調(diào)。這些結(jié)果表明TME驅(qū)動(dòng)了轉(zhuǎn)移灶中的異質(zhì)性。

03

預(yù)測(cè)T細(xì)胞生物標(biāo)志物以進(jìn)行有效的免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫療法

在第三項(xiàng)研究“乳腺癌患者抗PD1治療期間腫瘤內(nèi)變化的單細(xì)胞圖譜”中[4]，VIB-KULeuven中心的博士生Ayse Bassez帶領(lǐng)科學(xué)家使用轉(zhuǎn)錄組和免疫分析構(gòu)建了腫瘤內(nèi)變化的單細(xì)胞圖譜。免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）加化療可改善治療反應(yīng)[5]，但并非所有患者都對(duì)新輔助ICB有反應(yīng)。為了探究原因，他們?cè)诨熐坝每筆D1（一種常見(jiàn)的ICB抗體療法）治療了40名患者，并跟蹤了腫瘤內(nèi)的變化。

在兩個(gè)隊(duì)列中（一個(gè)接受抗PD1，一個(gè)接受化療，然后接受抗PD1）使用單細(xì)胞免疫分析對(duì)匹配的治療前和治療后活檢進(jìn)行scRNA-seq和T細(xì)胞受體作圖。9名患者在治療后進(jìn)行了T細(xì)胞克隆型擴(kuò)增。在選擇T細(xì)胞擴(kuò)增和治療階段時(shí)使用scRNA-seq數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在抗PD1治療后表達(dá)PD1的T細(xì)胞增加。在處理前擴(kuò)增的T細(xì)胞與未擴(kuò)增的T細(xì)胞之間鑒定出差異表達(dá)的基因，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞中的表達(dá)特征可用于預(yù)測(cè)T細(xì)胞的擴(kuò)增。繪制的與抗PD1治療后T細(xì)胞擴(kuò)增相關(guān)的治療前免疫TME圖可以提供對(duì)臨床生物標(biāo)志物的深入了解。

04

解決原位管癌（乳腺癌的早期階段）的異質(zhì)性

在第四項(xiàng)研究“基因組分析揭示了乳腺原位導(dǎo)管癌的異質(zhì)性群體”中[6]，東京大學(xué)的Satoi Nagasawa醫(yī)學(xué)博士帶領(lǐng)的一組科學(xué)家使用Visium空間基因表達(dá)來(lái)揭示乳腺癌腫瘤內(nèi)的細(xì)胞多樣性。導(dǎo)管原位癌（DCIS）是乳腺癌的早期階段，可能發(fā)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。然而，很難確定誰(shuí)是高危需要手術(shù)的人，因此確定危險(xiǎn)因素對(duì)評(píng)估和治療至關(guān)重要。

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先使用傳統(tǒng)方法選擇并驗(yàn)證了DCIS的基因組風(fēng)險(xiǎn)因素—GATA3和PIK3CA突變。通過(guò)使用三個(gè)特定案例對(duì)DCIS進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄組分析，結(jié)果表明具有GATA3突變的DCIS細(xì)胞有時(shí)會(huì)發(fā)展為浸潤(rùn)性癌癥。然而，具有PIK3CA突變的DCIS細(xì)胞不會(huì)導(dǎo)致癌癥?？傊?，使用新標(biāo)記對(duì)DCIS進(jìn)行更準(zhǔn)確的分類(lèi)對(duì)于決定正確的治療至關(guān)重要。

05

朝著更好的診斷和治療邁進(jìn)

很明顯，單細(xì)胞和空間技術(shù)正在推進(jìn)我們對(duì)乳腺癌發(fā)展、進(jìn)展和治療的理解，超出了使用傳統(tǒng)方法的想象。無(wú)論是使用新創(chuàng)建的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，還是使用基因表達(dá)和免疫分析來(lái)更好地描述疾病狀態(tài)，臨床研究人員越來(lái)越多地掌握了更好地診斷、分層和提供針對(duì)乳腺癌的個(gè)性化治療的方法。

參考文獻(xiàn)

?https://www.breastcancer.org/symptoms/types/molecular-subtypes

Wu SZ, et al. A single-cell and spatially resolved atlas of human breast cancers. Nat Genet 53: 1334–1347 (2021). doi: 10.1038/s41588-021-00911-1

Berthelet J, et al. The site of breast cancer metastases dictates their clonal composition and reversible transcriptomic profile. Sci Adv 7: eabf4408 (2021). doi: 10.1126/sciadv.abf4408

Bassez A, et al. A single-cell map of intratumoral changes during anti-PD1 treatment of patients with breast cancer. Nat Med 27: 820–832 (2021). doi: 10.1038/s41591-021-01323-8

Schmid P, et al. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 21: 44–59 (2020). doi: 10.1016/S1470-2045(19)30689-8

Nagasawa S, et al. Genomic profiling reveals heterogeneous populations of ductal carcinoma in situ of the breast. Commun Biol 4: 438 (2021). doi: 10.1038/s42003-021-01959-9

健康 | 對(duì)女性而言，乳腺癌基因檢測(cè)的意義到底有多大？（上）

基因檢測(cè) ，是近幾年在癌癥治療領(lǐng)域比較火熱的關(guān)鍵詞；

乳腺癌 ，則是這些年始終霸占女性腫瘤發(fā)病率首位的噩夢(mèng)。

鑒于乳腺癌相關(guān)基因的研究相比其它癌癥更為豐富透徹，市場(chǎng)上涌現(xiàn)出越來(lái)越多的乳腺癌基因檢測(cè)產(chǎn)品，而這些產(chǎn)品的定位幾乎清一色都是 評(píng)估健康人群未來(lái)罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)有多高 。

不少對(duì)乳腺癌心懷擔(dān)憂的女性似乎看到了曙光，但隨即又陷入疑惑：這種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有什么價(jià)值什么用不？可以作為乳腺癌篩查或者診斷的依據(jù)么？

這也正是本文想要討論的： 對(duì)多數(shù)健康女性而言，乳腺癌基因檢測(cè)的意義到底有多大？

先來(lái)看些 保守 官方的數(shù)據(jù)（當(dāng)然你也可以不看，知道情況很?chē)?yán)峻就行啦）。

我國(guó)腫瘤登記年報(bào)顯示：2010年，在中國(guó)女性人群中，乳腺癌發(fā)病率位居首位，每年新發(fā)病例約21萬(wàn)；死亡率位居第四，每年死亡人數(shù)約5萬(wàn)。這么 籠統(tǒng) 巨大的數(shù)肯定沒(méi)啥實(shí)在感受，我大概除了下，換算成每天的話： 平均每天約有600名女性被確診為乳腺癌，150名女性死于乳腺癌 。

而在年齡因素上，中國(guó)女性診斷為乳腺癌的平均年齡為 45-55 歲（比西方女性更年輕?。?lái)自上海和北京的數(shù)據(jù)顯示 乳腺癌有兩個(gè)發(fā)病高峰 ：第一個(gè)出現(xiàn)在45-55 歲 ，另一個(gè)出現(xiàn)在70-74歲，并且診斷為乳腺癌的中位年齡有逐漸增大的趨勢(shì)（就是經(jīng)常聽(tīng)到的“ 疾病年輕化 ”的意思）。

以上提到的這些數(shù)據(jù)確實(shí)足夠令人擔(dān)心了，然而和大多數(shù)疾病一樣，乳腺癌的確切病因至今尚無(wú)定論。其發(fā)病涉及到多種可能而復(fù)雜的因素， 遺傳因素 正是其中之一，這也就是基因檢測(cè)產(chǎn)品的立足點(diǎn)所在。

說(shuō)到遺傳因素，相信很多小伙伴的理解就是“哎呀，這個(gè)我知道，我媽是雙眼皮，我也是！”，廣義來(lái)說(shuō)是沒(méi)有錯(cuò)的：父母各自將一半的DNA傳給子女，子女得到DNA以及這些DNA表達(dá)后帶來(lái)的各種……情況。嗯，請(qǐng)?jiān)试S我使用這個(gè)通俗的詞語(yǔ)。而疾病，自然也屬于這些情況之一。

但是，父母將不正常的DNA傳遞至子女，也并不完全意味著疾病的直接傳遞，因?yàn)镈NA與疾病之間還有十分復(fù)雜的對(duì)應(yīng)關(guān)系。大致來(lái)說(shuō)，分為以下三種情況：

（1） 確定無(wú)疑型 ：只要get了這個(gè)不正常的DNA，一定得病，而且50%的可能會(huì)將這個(gè)不正常的DNA繼續(xù)傳給下一代（因?yàn)橹粋鹘o下一代一半的染色體呀）；

（2） 舉棋不定型 ：get了這個(gè)不正常的DNA，雖然不一定得病，但得病概率比平常人高出很多，而且還是會(huì)以50%的可能將這個(gè)不正常的DNA繼續(xù)傳給下一代（原因同情況1）；

（3） 不明所以型 ：get的DNA是正常的，但后來(lái)因?yàn)樽约合棺鞯鹊饶涿畹脑颍堰@個(gè)DNA搞得突變不正常了，此時(shí)大部分情況是回到情況2：雖然這個(gè)DNA不正常了，但不一定得病，只是得病概率比平常人高。但與情況2不同的是：這種情況下得病概率升高的程度相對(duì)小一些，而且一般不會(huì)遺傳給后代。

具體原因就比較復(fù)雜了，解釋起來(lái)估計(jì)就要偏題了，您還是先記著結(jié)論，我做個(gè)標(biāo)記，之后有篇幅我再給說(shuō)道說(shuō)道。

乳腺癌相關(guān)基因呢，在遺傳層面 屬于“舉棋不定型”和“不明所以型” （此處應(yīng)慶幸還好不是“確定無(wú)疑型”，不然更恐怖?。?，這兩種遺傳方式的官方學(xué)名叫做“ 多基因腫瘤遺傳易感 ”和“ 局部腫瘤細(xì)胞基因改變（后天獲得性 ）”，也正是這兩種遺傳方式，將乳腺癌劃分為了傳說(shuō)中傻傻分不清楚的“ 遺傳性乳腺癌 ”和“ 散發(fā)性乳腺癌 ”。

遺傳性乳腺癌 ，是指 明確知曉非正?；?的乳腺癌，其中最鼎鼎大名的就是 BRCA1和BRCA2基因 了（安吉麗娜·朱莉你肯定知道）。在普通人群中，女性一生中大約有 12% 的幾率會(huì)罹患乳腺癌，但如果攜帶BRCA1或BRCA2基因的有害突變，累計(jì)至80歲，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)將上升至 40-60% ！除了乳腺癌，BRCA1和BRCA2基因也與 卵巢癌 等多種癌癥息息相關(guān)。這個(gè)不是今天的主題，我們以后再說(shuō)。

這里要解釋一個(gè)不少人都誤解或者是都不解的事情：

就拿乳腺癌的BRCA1和BRCA2基因來(lái)說(shuō)：

其一，是因?yàn)椴恢繠RCA1或BRCA2基因到底是怎么引起乳腺癌的，只是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究發(fā)現(xiàn)遺傳性乳腺癌患者中多數(shù)都發(fā)生了這兩種基因的突變；

其二，則是乳腺癌的發(fā)生可能不止需要滿(mǎn)足BRCA1或BRCA2基因突變，還需要其它某一個(gè)或幾個(gè)重要基因也同時(shí)發(fā)生突變（只是目前可能還未發(fā)現(xiàn)），這是一個(gè)多基因的復(fù)雜過(guò)程。

總的來(lái)說(shuō)， 癌癥和基因突變具有非常非常復(fù)雜的相關(guān)性 ，它們的關(guān)系沒(méi)有大家想的那么單純，多數(shù)情況下都不是一一對(duì)應(yīng)的（為什么總覺(jué)得這句話別有他意呢……）。

那 散發(fā)性乳腺癌 又是什么情況呢？這個(gè)我們下節(jié)課再說(shuō)，好奇的同學(xué)可以提前預(yù)習(xí)下。

好，下課。

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