高分子載體在淋巴靶向制劑中的應用

近年來，利用淋巴系統(tǒng)轉運藥物研究淋巴靶向給藥已引起人們極大的關注。淋巴靶向給藥不僅可提高抗癌藥物的療效，同時也可提高口服大分子藥物的吸收或達到黏膜免疫的目的。淋巴靶向給藥研究較多的是高分子靶向抗腫瘤藥物，其重點在于尋找選擇性更強、治療效果更好的載藥體系。通過制劑學的手段，如應用乳劑、脂質體、納米粒等給藥系統(tǒng)可以達到良好的淋巴靶向效果。

淋巴靶向給藥載體的選擇應以生物降解性物質為主，目前用于靶向淋巴給藥系統(tǒng)的生物降解載體主要有兩大類：天然載體，如白蛋白、球蛋白、右旋糖酐、乳糜微粒、低密度蛋白、內因子和各種抗體；合成載體，如環(huán)糊精、多糖與離子間的配位物、明膠、聚乳酸類、聚丙烯酸酯類等。本文就高分子載體在淋巴靶向制劑中的應用進展作一綜述。

高分子偶聯(lián)前體藥物

淋巴靶向給藥研究的熱點是將大分子物質與抗腫瘤藥物偶聯(lián)成高分子前體藥物。作為載體的大分子物質主要包括多糖如右旋糖酐、甲殼胺和多肽類的聚谷酰胺、聚天門冬酰胺等。通過淋巴細胞能特異性攝取具有一定大小偶聯(lián)物的特性，將偶聯(lián)物濃集于靶組織區(qū)域。這種偶聯(lián)物由于分子體積較大，不能透過毛細血管壁進入血液，只能被網狀上皮細胞或巨噬細胞通過胞飲作用整體攝入細胞內，然后在酶的作用下水解出活性物質，起到殺死腫瘤細胞的作用。因而這類高分子載體靶向藥物最適于淋巴結處腫瘤或淋巴轉移腫瘤的治療，且載體本身無抗原性。

右旋糖酐（T10～500）是親淋巴系統(tǒng)的大分子物質，相對分子量為77,000，可與藥物偶聯(lián)吸附形成性質穩(wěn)定的偶聯(lián)物（前藥）。局部注射后，可選擇性地被網狀上皮細胞或巨噬細胞通過胞飲作用攝取進入淋巴系統(tǒng)，而不會透過毛細血管壁進入血液，在體內很快被代謝，具有無毒無滯留的特性。

將氟尿嘧啶的親脂性衍生物1-己基氨甲酰-5-Fu（氟尿嘧啶）用β-環(huán)糊精進行包合，并加入穿透促進劑，大鼠直腸給藥后，5-Fu可選擇性地釋放于淋巴內，為治療直腸、結腸惡性腫瘤提供了新的手段。

白蛋白帶負電荷時在受體介導下可被淋巴吸收，且吸收速度與所帶的負電荷相關，如琥珀酸-人血清白蛋白和烏頭酸-人血清白蛋白。免疫組化表明，負電荷白蛋白可到達淋巴結的胚胎中心和卵泡周圍，不僅本身對艾滋病病毒的復制有抑制作用，而且還可作為抗艾滋病藥的載體。

乳劑

乳劑經局部注射后能定向進入淋巴循環(huán)，并有緩釋藥物的功能。根據淋巴管的結構特征，組織間隙中的高分子物質及乳劑的油滴在淋巴轉運時幾乎沒有障礙。如將抗癌藥物包入W/O乳劑水相并將水相膠凝，將其注射于組織，很少向血液滲漏。注射后15分鐘，可見擴散到肌纖維中的直徑為30～40微米的油滴，內包含l～3微米的固體微粒，同時附近淋巴結也出現有10微米以下的油滴。

乳化劑的種類和用量對淋巴靶向有較大影響，如以卵磷脂作乳化劑制備微乳，主要被單核-巨噬細胞系統(tǒng)吞噬而靶向于肝和脾；改用泊羅沙姆（poloxam鄄er）338作乳化劑，則可避免被吞噬，而使炎癥部位的微乳量大大提高。

脂質體

脂質體具有類細胞結構，進入體內主要被網狀內皮系統(tǒng)吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布。脂質體在淋巴中穩(wěn)定，靠巨噬細胞的吞噬進入淋巴結，而后被溶酶體破壞。用于靶向給藥脂質體的高分子材料主要有磷脂和膽固醇。

脂質體的組成對淋巴靶向也非常重要。研究顯示，雖然卵磷脂-磷脂酰甘油(EPC—EPG)和卵磷脂-磷脂酰絲胺酶(EPC-PS)均帶負電荷，EPC-PS的淋巴結攝取量卻顯著高于EPC-EPG，而EPC-EPG和EPC無顯著性差異。

對脂質體進行親水性修飾可促進其穿過組織間隙水通道的轉移。國外研究用聚乙二醇（PEG）2000和PEG5000分別對卵磷脂-膽固醇（EPC-Chol）和二棕櫚酰磷脂酰膽堿-膽固醇（DPPC-Chol）脂質體進行修飾，發(fā)現PEG修飾可提高脂質體在注射部位的吸收，但局部淋巴結攝取率卻隨PEG分子量的增大而顯著降低。這是由于PEG脂質體的淋巴結攝取仍主要靠巨噬細胞的吞噬，脂質體表面親水性增大后不易被巨噬細胞識別。

納米微粒

當高分子化合物粒子直徑降到納米級后可表現出一些獨特的效應，具體體現為粒子表面積巨增，吸附能力增強，穩(wěn)定性大大提高。同時，由于惡性腫瘤細胞膜的通透性增加，納米級微粒較其他微粒更易進入腫瘤細胞內。因此，在眾多的靶向制劑中，納米微粒以其良好的穩(wěn)定性、緩釋性、靶向性和表面可修飾性而備受關注。

目前，用于納米藥物運載系統(tǒng)的載體都是可在體內生物降解的高分子化合物，主要有聚丙烯酸酯類、聚乳酸（PLA）、乳酸-乙醇酸共聚物、白蛋白等。其中，PLA具有很好的生物相容性和生物降解性，在體內能分解為乳酸，并很快轉為CO2由肺排除。同時，由于聚乳酸在形成微粒前已經聚合而成高聚物，相對于單體的載體材料而言，它是通過藥劑學方法將藥物包裹、鑲嵌或吸附于載體材料中間形成的載藥納米微粒，而不是發(fā)生聚合反應而載藥，因此不會影響藥物的活性，藥物隨著聚乳酸的降解而不斷釋放。聚乳酸的降解速度與其分子量的大小有密切關系，分子量越小，降解速度越快，釋藥越快，其變化可在幾小時至30天之間。

納米粒用高分子化合物包衣可滿足淋巴靶向給藥的需要，如對聚乳酸-聚羥乙酸（PLGA）納米粒用聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG）共聚物包衣，皮下注射后，納米粒可明顯地向淋巴結聚集。

綜上所述，淋巴靶向給藥系統(tǒng)以其獨特的體內過程為淋巴系統(tǒng)疾病的治療提供了有效的途徑。隨著藥物載體研究的不斷發(fā)展，淋巴靶向給藥研究已取得了很大的進展。高分子偶聯(lián)、乳劑、脂質體、納米粒都可增強藥物的淋巴靶向性，并且可以達到緩釋、降低不良反應的目的。而選擇一些生物相容性更好的可生物降解的淋巴靶向材料，尤其是高分子天然物質進行載體修飾對于淋巴靶向給藥研究更具有重要意義。

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