抗抑郁新藥西酞普蘭

抑郁癥和焦慮障礙困擾著全球范圍的眾多患者。各種精神病理現(xiàn)象，包括抑郁、焦慮障礙和癡呆導(dǎo)致的行為問題，均與5－羥色胺（5－HT）的神經(jīng)傳遞功能障礙有關(guān)。20世紀90年代，選擇性5－HT再攝取抑制劑（SSRIs）取代了三環(huán)類抗抑郁劑（TCAs）成為治療抑郁癥的一線用藥，在許多國家，也成為治療焦慮癥的常規(guī)用藥。西酞普蘭（citalopram）是近年來上市的SSRIs，最常應(yīng)用于抑郁癥的治療，對其他多種精神障礙的癥狀同樣有效。

西酞普蘭的藥理作用

西酞普蘭是一種新型的SSRIs，其相對選擇性在同類藥物中最高。體外研究顯示，西酞普蘭能有效抑制5－HT的再攝取，對多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取作用很小，對乙酰膽堿、組織胺、γ－氨基丁酸（GABA）、毒菌堿、阿片類和苯二氮(艸卓)類受體的影響很小甚至無影響。西酞普蘭對內(nèi)源性和非內(nèi)源性抑郁患者同樣有效，且不影響患者的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和血壓，不損害認知功能及精神運動，也不增強乙醇導(dǎo)致的抑郁作用，對血液、肝及腎等也不產(chǎn)生影響，特別適用于長期治療。

西酞普蘭和它的去甲基代謝產(chǎn)物以消旋酸化合物的形式存在。藥理學(xué)研究證實，西酞普蘭的S－對映體（Escitalopram）是消旋酸西酞普蘭產(chǎn)生5－HT再攝取抑制作用的原因。Escitalopram及其主要代謝產(chǎn)物S－去甲基西酞普蘭在體內(nèi)對5－HT再攝取的抑制作用分別是其反相物的167倍和6.6倍。

西酞普蘭的藥代動力學(xué)

西酞普蘭口服吸收迅速，食物不影響吸收，血藥濃度達峰時間為2～4小時，口服生物利用度80％，重復(fù)給藥后約1周達穩(wěn)態(tài)濃度，蛋白結(jié)合率低于80％。西酞普蘭通過肝臟的P450酶系代謝，主要代謝產(chǎn)物為去甲西酞普蘭，主要代謝酶為CYP3A4和2C19，極少量由2D6酶代謝。西酞普蘭及其代謝產(chǎn)物可通過胎盤屏障，哺乳期婦女服用會有少量藥物及其代謝物通過母乳進入嬰兒體內(nèi)。在血藥濃度保持在穩(wěn)態(tài)時，西酞普蘭的代謝產(chǎn)物的濃度非常低，而且不易通過血腦屏障，因此，代謝產(chǎn)物對西酞普蘭的藥理學(xué)作用無明顯影響。給藥劑量的20％可隨尿液排出，清除半衰期在健康成人中為30～35小時，但在特殊人群如老年人群和肝損害患者中，半衰期差別很大。

臨床應(yīng)用研究

西酞普蘭主要用于抑郁性精神障礙（內(nèi)源性及非內(nèi)源性抑郁）、抑郁癥及焦慮癥的常規(guī)治療。涵蓋了5000多例患者的隨機雙盲安慰劑對照研究已經(jīng)證實，西酞普蘭可以有效地緩解抑郁癥狀。病例數(shù)為977例的三項短期（4～6周）安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭治療組的癥狀較安慰劑組改善明顯（P＜0.05），此研究對象為嚴重抑郁癥的成年患者及伴有或不伴有癡呆癥狀的老年抑郁癥患者。因此，西酞普蘭對不同年齡、不同病情嚴重程度的患者均有效。在與三環(huán)類或四環(huán)類抗抑郁劑的對照研究中，西酞普蘭顯示出同等的療效，而抗膽堿副作用罕見。與其他SSRIs類抗抑郁劑比較，西酞普蘭也顯示了相似的抗抑郁效果，且西酞普蘭起效較快。

許多抗抑郁治療有效的患者，在停止治療后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或反復(fù)。為了預(yù)防復(fù)發(fā)，患者在急性期癥狀控制后應(yīng)繼續(xù)治療4～6個月。多次反復(fù)發(fā)作的患者，需長期治療。兩項安慰劑對照研究對西酞普蘭預(yù)防復(fù)發(fā)的效果進行了評價。研究結(jié)果表明，西酞普蘭治療組的復(fù)發(fā)率明顯低于安慰劑組（P＜0.05）。另有研究證明，西酞普蘭對其他有5－HT功能障礙的患者同樣有益，包括焦慮障礙、驚恐障礙、強迫癥、經(jīng)前期心境惡劣、酒精依賴和癡呆的行為問題及中風(fēng)后抑郁和病理性哭泣等。

用藥安全性及藥物間相互作用

西酞普蘭的耐受性很好，常見不良反應(yīng)有惡心、口干、嗜睡、出汗增多、頭痛和睡眠時間偏短，通常在治療開始的第1~2周時比較明顯，隨著抑郁癥狀的改善，不良反應(yīng)會逐漸消失。亦有報道出現(xiàn)癲癇發(fā)作、激素分泌紊亂、躁狂及引起性功能障礙等副作用。在對健康志愿者和患者的前瞻性研究以及40多項研究的回顧性資料中，對有關(guān)西酞普蘭對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響進行了廣泛的研究，結(jié)果顯示西酞普蘭產(chǎn)生的惟一影響是心率減慢（4～8次/分鐘），而這種影響在SSRIs類藥物中非常普遍，表明西酞普蘭在長、短期的治療中對心臟傳導(dǎo)和去極化無明顯不良影響。體重增加在抗抑郁劑治療中也非常普遍，而最近的研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭治療組體重增加的比率（3.9％）比帕羅西汀治療組（≥7％）低。另有兩項長期治療研究表明，西酞普蘭不引起明顯的體重增加。

一次服用西酞普蘭超過600毫克會產(chǎn)生更為嚴重的副反應(yīng)，如意識喪失。過量藥物與酒精或鎮(zhèn)靜劑等合用，極有可能致死。因此，對高度懷疑有自殺企圖的患者，在用藥過程中應(yīng)嚴密監(jiān)控。孕婦及哺乳期婦女和對本品過敏者禁用。伴有肝功能不全的患者應(yīng)以低劑量開始治療，并嚴密監(jiān)測。由于老年人對藥物某些副作用特別敏感，且易并發(fā)心臟疾患，因此，老年患者用藥劑量宜小，增量宜慢；老年患者治療的起始劑量與健康人群的起始劑量相同，均為20毫克/天，但最大劑量不應(yīng)超過40毫克/天。從事需精神高度集中工作的患者服用本品時也應(yīng)慎重。

西酞普蘭與單胺氧化酶抑制劑合用會產(chǎn)生危險的相互作用，出現(xiàn)致命性的5－HT綜合征，因此，嚴格禁止二者聯(lián)合應(yīng)用。而且，在應(yīng)用西酞普蘭治療之前，應(yīng)停止服用單胺氧化酶抑制劑至少兩周。西酞普蘭可增加經(jīng)2D6酶代謝的美托洛爾和丙米嗪活性代謝物的血清濃度，抑制CYP3A4的藥物如紅霉素和酮康唑以及抑制CYP2C19的藥物如奧美拉唑可增加西酞普蘭的血清濃度，合用時應(yīng)調(diào)整用藥劑量。西酞普蘭通過其他機制如干擾蛋白結(jié)合和腎臟排泄產(chǎn)生藥物間相互作用的危險性相對較低。

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