多發(fā)性骨髓瘤藥物治療新進展

近年來隨著對多發(fā)性骨髓瘤（MM）研究的深入，國內(nèi)外開發(fā)了許多新藥，同時新的化療聯(lián)合方案也不斷出現(xiàn)，通過多方面的綜合治療，使多發(fā)性骨髓瘤病人的預后有了明顯改善。

標準療法仍是主角

對于初治的多發(fā)性骨髓瘤Ⅰ、Ⅱ期病人，“美法侖+潑尼松”、“長春新堿+卡莫司汀（BCNU）+美法侖+環(huán)磷酰胺（CPM）+潑尼松”方案仍然是首選，對于難治性、復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤病例多采用VAD方案及其各種改良方案，其完全緩解率都不超過10%，總有效率不超過50%，5年生存率不超過25%。Eucker等2003年報道應用脂質(zhì)體柔紅霉素代替?zhèn)鹘y(tǒng)的VAD方案中的蒽環(huán)類抗生素，可以降低毒性并提高治療效果，使老年病人易于耐受，復發(fā)性、難治性多發(fā)性骨髓瘤的總有效率達64%。Rifkin等2006年報道，對192例初治多發(fā)性骨髓瘤病人比較了“脂質(zhì)體多柔比星+長春新堿+地塞米松”方案和VAD方案，結(jié)果前者的緩解率為44%，后者為41%，療效相當，但前者的不良反應顯著下降。

沙利度胺重獲新生

在治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中，沙利度胺及其衍生物近年應用較多。沙利度胺化學名稱是酞胺哌啶酮，商品名為反應停，1953年首先在德國合成，最初作為鎮(zhèn)靜劑使用，因其具有止吐作用治療妊娠嘔吐，但隨后發(fā)現(xiàn)此藥有強烈致畸作用而被禁用。1999年Singhal等首先報道沙利度胺治療84例難治性多發(fā)性骨髓瘤病人有顯著療效，完全緩解率（CR）10%，總有效率（RR）32%，方開始用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。因此，沙利度胺用于治療多發(fā)性骨髓瘤屬于老藥新用。

近年來國內(nèi)外正式沙利度胺單藥或聯(lián)合治療復發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤療效提高。Glasmacher等2006年報道1674例復發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤單用沙利度胺完全緩解率+部分緩解率為29.4%，輕微緩解率為13.8%，穩(wěn)定率為11.0%，常見的不良反應是嗜睡、便秘，靜脈血栓發(fā)生率為3%。Hideshima等研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可誘導對美法侖、多柔比星和地塞米松耐藥的MM細胞系及MM細胞凋亡或停滯于G1期，通過抑制IL-6，可以增強地塞米松的抗瘤作用。

沙利度胺類似物依據(jù)其作用分為2類，一類是免疫調(diào)節(jié)藥（IMiDs），另一類是選擇性細胞因子抑制藥（SelCIDs）。2003年，IMiDs中的來那度胺（商品名：Revlimid，CC-5013）被美國食品藥品管理局（FDA）定為罕用藥，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征（MDS）。2005年12月7日，F(xiàn)DA批準來那度胺用于治療骨髓增生異常綜合征所致的貧血。IMiDs藥物CC-4047（Actimid）治療多發(fā)性骨髓瘤Ⅱ期臨床試驗正在進行中。SelCIDs藥物正在進行臨床前研究，其中CC-1088、CC-8490、CC-1069抗腫瘤活性較好。

來那度胺和CC-4047在結(jié)構(gòu)和功能上與沙利度胺類似，免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用增強，毒性減小。Richardson等報道來那度胺與地塞米松聯(lián)用，無論作為二線治療難治性多發(fā)性骨髓瘤，還是一線初治多發(fā)性骨髓瘤，均有很好療效，且起效快，不良反應輕，耐受性好。Dimopoulos等2001年報道來那度胺聯(lián)合地塞米松和單用地塞米松分別治療34例難治性多發(fā)性骨髓瘤總反應率分別是58%和22%。

多種藥物具發(fā)展?jié)摿?/p>

三氧化二砷（俗稱砒霜）是我國學者于20世紀70年代首先提純的，并將其用于臨床，上世紀90年代治療急性早幼粒細胞白血病獲得成功，完全緩解率為52%~92%。Borad等2005年報道了美法侖、三氧化二砷和維生素C聯(lián)合治療10例復發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤病人，結(jié)果全部病例單克隆免疫球蛋白（M蛋白）都有下降，下降幅度為29%~90%，5例氮質(zhì)血癥的病人腎功能都有明顯改善，沒有出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。米是人工合成的二肽硼酸鹽類似物，1997年研發(fā)成功，最初被稱為PS-341，1999年首先報道硼替佐米的抗腫瘤作用，2003年5月被FDA批準用于復發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療，2004年其上述適應證又獲歐盟批準。它屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，可以選擇性地與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白酶體20S亞單位的糜蛋白酶和（或）胰蛋白酶活性。在骨髓瘤細胞中，蛋白酶體受到抑制后，其核因子kB（NF-kB）的抑制因子I-kB不再通過蛋白酶體被大量降解，I-kB與NF-kB結(jié)合使其活性得到有效抑制，細胞增殖相關(guān)基因表達受到抑制，白細胞介素6（IL-6）等骨髓瘤細胞生長因子以及黏附分子表達減少，最終使骨髓瘤細胞凋亡。

Richardson等2003年報道了硼替佐米治療202例難治、復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤病人，193例可評價療效，完全緩解率為4%，接近完全緩解率（nCR）為6%，部分緩解率為18%，輕微緩解率為7%，穩(wěn)定率為24%。Richardson等2005年又報道了國際APEX試驗小組比較硼替佐米與大劑量地塞米松治療669例復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤病人的隨機性研究，其總有效率分別是43%和18%。

二膦酸鹽是內(nèi)源性的焦磷酸鹽類似物，與骨有高度親和力，能夠抑制破骨細胞成熟和移動至骨表面，減少破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞。因此，能阻止腫瘤引起的溶骨性病變，減少骨吸收，減輕疼痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其并發(fā)癥。腫瘤細胞導致骨質(zhì)破壞，而被破壞的骨質(zhì)釋放的細胞因子或生長因子又能刺激腫瘤細胞的活性和生長，二膦酸鹽類藥物均能夠通過誘導破骨細胞和腫瘤細胞凋亡來阻斷這種作用，減慢骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展。同時，二膦酸鹽還不僅干擾骨髓微環(huán)境抑制間質(zhì)細胞的生存，而且阻止?jié){細胞和間質(zhì)細胞的聯(lián)系。Ochiai等2005年報道應用二膦酸鹽、沙利度胺、地塞米松聯(lián)合方案治療12例復發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤病人，結(jié)果緩解率為78%，溶骨性疼痛癥狀于治療一周期后迅速改善。此方案是可行且有希望的治療方案。

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