醫(yī)治丙肝——藥物疫苗檢測技術(shù)研究多頭并進(jìn)

相對于乙型肝炎，丙型肝炎更為隱蔽，人們直到上世紀(jì)90年代末期才鑒定出丙肝病毒（HCV）。目前，丙型肝炎全球性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為3％，估計(jì)約1.7億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。我國是該病高發(fā)區(qū)，平均感染率為3.2%，目前約有3800萬例患者。而且，我國的丙型肝炎病例報(bào)告正逐年增高，去年報(bào)告的發(fā)病人數(shù)超過10萬例，比2006年上升了30.1%；在經(jīng)血源及性傳播的傳染病中占第二位，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對于丙肝的研究一直沒有停止，并且在治療藥物以及疫苗、檢測技術(shù)等領(lǐng)域取得了系列新進(jìn)展。

基因研究開啟治療新思路

丙型肝炎病毒(HCV)能夠?qū)е赂闻K炎癥和疤痕，盡管大約一半的患者能夠被治愈，但這種病毒能夠?qū)е旅黠@的肝臟損傷、肝癌和其他致死性并發(fā)癥。

HCV屬于黃病毒科，其基因組為單股正鏈RNA，易變異，目前可分為6個(gè)基因型及不同亞型，按照國際通行的方法，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)?；?型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。HCV感染宿主后，經(jīng)一定時(shí)期，在感染者體內(nèi)形成以一個(gè)優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種。

HCV基因組含有一個(gè)開放讀框(ORF)，編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白，NS3蛋白是一種多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶，均為HCV復(fù)制所必需，是抗病毒治療的重要靶位。

盡管都是感染肝臟，甲肝和丙肝病毒卻極少有共同點(diǎn)。這兩種病毒在遺傳上間隔很遠(yuǎn)，傳播途徑不同。甲肝通過攝入被感染患者的排泄顆粒（存在于受污染的食物、水等等）來傳染，而丙肝則是主要通過直接接觸被感染血液來傳播。

2007年上半年，得克薩斯州大學(xué)Galveston醫(yī)學(xué)分校的研究人員則認(rèn)為這兩種無關(guān)的肝臟病毒具有一個(gè)重要的相同點(diǎn)，就是避開免疫系統(tǒng)破壞的伎倆相同。兩種病毒都通過攻擊同一個(gè)蛋白來躲過免疫攻擊，而這個(gè)蛋白是引發(fā)抗病毒應(yīng)答一個(gè)分子信號鏈中的關(guān)鍵連接點(diǎn)。

另外，在2007年2月的《美國病理學(xué)》雜志刊登了一種新的HCV培養(yǎng)方法。美國華盛頓醫(yī)學(xué)院的研究人員通過設(shè)計(jì)出一種新穎的病毒培養(yǎng)系統(tǒng)，這種培養(yǎng)系統(tǒng)能夠在非轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞中復(fù)制從患者分離獲得的病毒，為丙肝病毒研究開啟了新路子。

藥物研究抗病毒治療為主

去年，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通常用于降低膽固醇的藥物statins還能抑制丙肝病毒的復(fù)制。它們可能替代病毒唑(抗病毒藥)與干擾素聯(lián)合使用來治療丙肝。研究人員將這些發(fā)現(xiàn)公布在2007年7月的Hepatology雜志上。該雜志是美國肝病學(xué)會的官方雜志。利用OR6細(xì)胞胚胎分析系統(tǒng)，研究人員評估了五種他汀類藥物的抗丙肝病毒活性，這些藥物分別為阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。當(dāng)單獨(dú)檢測他汀類藥物時(shí)，除了普伐他汀的所有藥物都能抑制丙肝病毒的復(fù)制，其中氟伐他汀的效果最強(qiáng)。阿托伐他汀和辛伐他汀的效果中等，而洛伐他汀的效果則比較弱。雖然普伐他汀沒有表現(xiàn)出抗丙肝病毒活性，但是它卻能充當(dāng)HMG-CoA還原酶的抑制劑——這意味著其他statins藥物的抗丙肝病毒活性不是由于直接抑制HMG-CoA而來。

對丙型肝炎患者來說，血小板水平低往往是晚期疾病的常見并發(fā)癥。而且這個(gè)問題因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)抗丙肝病毒藥物會進(jìn)一步減少血小板數(shù)量到危險(xiǎn)水平而變得更為棘手。公布在近期的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)了一種叫做Eltrombopag的新藥能明顯增加血小板的數(shù)量，為有效治療這種病開啟了一扇門。

在這項(xiàng)研究中，Eltrombopag能夠以一種劑量依賴性方式增加血小板數(shù)量，從而使更多的患者能夠完成前12周的抗病毒治療，而這個(gè)連續(xù)治療階段非常重要。這項(xiàng)研究由Weil Cornell醫(yī)學(xué)院的Samuel Sigal博士領(lǐng)導(dǎo)。這項(xiàng)研究還確定出了治療的副作用，包括頭疼、口干、腹痛和惡心。

新型中藥可強(qiáng)化免疫功能

2007年10月份，由我國自主研發(fā)成功組方包括地骨皮、丹參、穿破石等治療丙型肝炎的中藥產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)證明，該藥能抑制HCV病毒復(fù)制，改善肝功能，并能有效改善慢性丙肝患者的癥狀。

2008年3月，我國臺灣工業(yè)技術(shù)研究院從300多種中草藥篩選出6種藥材，研發(fā)完成據(jù)稱全球第一個(gè)利用中草藥純化的“C型肝炎(丙型肝炎)新藥”，不但可增加動(dòng)物體內(nèi)天然干擾素，也可有效抑制C型肝炎病毒，搭配干擾素使用，可發(fā)揮3倍的治療效果。據(jù)研究者表示，新藥主要成分是黃酮素、木質(zhì)素等，可有效抑制C型肝炎病毒，還可強(qiáng)化免疫細(xì)胞功能，并提升動(dòng)物體內(nèi)的天然干擾素含量，降低病患使用化學(xué)合成干擾素劑量。該藥的人體臨床試驗(yàn)預(yù)定今年底展開。

疫苗研究需要新理論支持HCV不僅在體外無法培養(yǎng)，而且具有遺傳異質(zhì)性，目前所克隆的分離株至少可分為6型，各型又分許多亞型，不同地區(qū)的不同個(gè)體、同一個(gè)體的不同時(shí)相、同一樣品的不同克隆之間，其基因序列都存在差異性。由于HCV的RNA聚合酶缺乏校正機(jī)制，因此RNA的復(fù)制容易產(chǎn)生錯(cuò)誤，這樣就能使病毒迅速突變以適應(yīng)環(huán)境，逃逸宿主的免疫系統(tǒng)。這樣就給疫苗的研究帶來許多的V疫苗研究一直難以取得突破的另一重要原因，在于無合適的HCV小動(dòng)物模型。目前只有黑猩猩是公認(rèn)的HCV易感動(dòng)物，但黑猩猩是受保護(hù)動(dòng)物，數(shù)量有限，價(jià)格昂貴，不易獲得，難以操作。

2008年2月復(fù)旦大學(xué)公布的一項(xiàng)成果給疫苗研究帶來了希望。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院遺傳所的陳麗珊博士等，在HCV基因產(chǎn)物中優(yōu)選了5個(gè)具有良好免疫原性的高度保守B/T細(xì)胞表位，經(jīng)過串聯(lián)重復(fù)之后，組合成一個(gè)多表位抗原，該抗原不僅能被國內(nèi)不同區(qū)域收集的HCV患者抗體陽性血清識別，而且可以在小鼠體內(nèi)誘發(fā)很強(qiáng)的抗體免疫反應(yīng)和細(xì)胞殺傷效應(yīng)。其高滴度的抗體可以在體外中和病毒粒子（基因型2a）。

研究表明這一抗原產(chǎn)生的抗體成功抑制了基因型1a的HCV感染，可望獲得一種對多種基因型的HCV都能提供保護(hù)作用的有效HCV疫苗，為HCV疫苗的研制提供了新的理論及技術(shù)路線。該研究還初步分析多表位抗原中各表位的有效性，為其他多表位疫苗的設(shè)計(jì)提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

檢測技術(shù)抗體蛋白芯片成研究熱點(diǎn)

美國食品藥品管理局（FDA）去年審核通過了一種由西門子公司開發(fā)出的丙肝病毒量分析技術(shù)。這種分析將幫助醫(yī)生監(jiān)控這種疾病。西門子表示，名叫Versant440病毒量測量系統(tǒng)整合了條形碼數(shù)據(jù)端口、自動(dòng)化試劑處理、信號放大檢測和實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)界面。該系統(tǒng)已經(jīng)登陸歐洲、非洲和部分亞洲國家。

近年來，國內(nèi)外對HCV的檢測技術(shù)越來越先進(jìn)，如PCR技術(shù)和基因芯片的應(yīng)用等。目前，美國已采用了RIBA3.0試劑檢測技術(shù)來檢測丙肝病毒，而開發(fā)HCV抗體蛋白芯片檢測技術(shù)，已成為科研人員關(guān)注的熱點(diǎn)。在一項(xiàng)陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目基金課題研究中，西安交通大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科何謙博士等，成功研發(fā)出丙型肝炎病毒（HCV）不同片段抗體蛋白芯片檢測新技術(shù)。該技術(shù)的問世，為丙型肝炎患者的確診、獻(xiàn)血人員的篩選及治療藥物的研發(fā)等，提供了先進(jìn)的檢測手段。

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