奧曲肽治療消化系內分泌腫瘤進展

作者：李桂平

關鍵詞]：奧曲肽 消化系

奧曲肽(Octreotide)是一種長效生長抑素(Somatostatin.SS)的類似物，商品名善得定(Sandostatin)。其分子結構為一環(huán)形肽，具有活性的四個氨基酸排列順序與SS相同，故可與廣泛存在于中樞神經系統、垂體和胰腺β細胞等處的SS受體結合產生生物學效應。奧曲肽的生物學活性明顯強于SS，其抑制生長激素(GH)、胰島素、胰高糖素、胃泌素及胃酸分泌等作用均強于SS，特異性也較高，同時由于結構較穩(wěn)定不易為酶降解，其半減期延長至80～160min。目前奧曲肽主要應用于消化道疾病和多種內分泌腫瘤的治療。臨床試用發(fā)現奧曲肽對胃泌素瘤、血管活性腸肽(VIP)瘤、類癌綜合征、胰島素瘤、生長激素釋放激素瘤、胰高糖素瘤、胰源性異位Cushing’s綜合征等多種消化道內分泌腫瘤均可控制癥狀，部分病人腫瘤生長亦可受控制。筆者就其在治療消化系內分泌腫瘤的應用進展作一綜述。

1　胃泌素瘤

胃泌素瘤分泌大量胃泌素促使胃酸分泌、頑固性復發(fā)性潰瘍生成，臨床稱為卓—艾綜合征(Zollinger-Ellison綜合征)。除了手術切除和應用抑制胃酸分泌藥物外，臨床應用奧曲肽治療此病發(fā)現其對控制癥狀、降低血中胃泌素水平、減少胃酸分泌效果亦較好。Ruszniewski［1］報告5例卓—艾綜合征病人應用奧曲肽治療9～12個月，4例病人基礎胃酸分泌和胃泌素水平減低。Vinik［2］報告6例病人經奧曲肽治療2～24個月，其中3例病人癥狀得到控制，5例病人胃泌素分泌減少，6例病人胃酸分泌均減少，部分病人腫瘤生長得到控制。Mozell等［3］用奧曲肽皮下注射(100μg每日3次)治療9例病人，隨訪1～48個月，結果1個月后62%病人胃泌素水平在正常參考值范圍內，平均胃泌素抑制率達76%，1年后平均胃泌素抑制率>80%，第2年有78%病人癥狀被控制。表明奧曲肽能長期抑制胃泌素水平升高，并能較好減輕卓—艾綜合征病人的癥狀。

2　血管活性腸肽瘤

奧曲肽可以抑制VIP的分泌從而控制多數病人(85%)的腹瀉癥狀。所有VIP瘤病人起初均對奧曲肽反應良好，腹瀉等癥狀迅即減輕，60%的病人血漿VIP水平降低，但約15%病人幾天內即出現耐藥，而此時加大奧曲肽的應用劑量或同時合用類固醇亦有較好的療效。Fluckiger［4］報告奧曲肽治療1例惡性VIP瘤4年病人在治療期間血中VIP等數種激素濃度降低，腹瀉緩解，但是由于腫瘤無癥狀增大，在后2年又進行了化療。因此，對不能手術治療者可試用奧曲肽治療。

3　類癌綜合征

類癌腫瘤(Carcinoid tumor)是常見的神經內分泌腫瘤，易發(fā)生肝轉移。奧曲肽治療類癌綜合征效果較好，臨床資料表明［5］奧曲肽治療類癌綜合征的效果為：90%以上病人癥狀(如潮紅與喘鳴)改善，67%病人尿5-羥吲哚乙酸、5-羥色胺酸降低，癥狀復發(fā)者增加劑量仍有效、對類癌危象用奧曲肽(50～1000μg/h)持續(xù)靜脈滴注有良效。Kvols等［6］應用奧曲肽治療25例惡性類癌綜合征，22例病人治療后面紅、腹瀉癥狀減輕，18例病人治療后5-羥基吲哚乙酸濃度下降過50%以上。在另一組28例病人中加大奧曲肽的劑量(500μg，每天3次，皮下注射)，大部分病人治療后癥狀改善，所有病人5-羥基吲哚乙酸水平均降低，其中，18例病人下降超50%，同時發(fā)現4例病人腫瘤明顯縮小(>50%)。與聯合化療相比奧曲肽的治療效果較好，病人生存期明顯延長［7］。對轉移性類癌奧曲肽不但能顯著改善癥狀，且與α-干擾素有協同作用［8,9］。

4　胰島素瘤

85%以上的胰島素瘤可手術治愈，術前使用奧曲肽(50μg/12h)可減輕癥狀，對少數腫瘤不能切除者可長期使用奧曲肽。Glaser等［10］報告奧曲肽治療良性胰島素瘤連續(xù)皮下注射150～300μg/d控制了低血糖的發(fā)作，胰島素的分泌亦受到控制。Verschoor等［11］對3例病人一次應用奧曲肽50μg，2例病人血胰島素下降50%以上，同時血糖濃度升高。

5　生長激素釋放激素(GHRH)瘤

奧曲肽使GHRH瘤病人癥狀減輕，瘤體生長受抑、垂體縮小、血漿GHRH和GH降低。奧曲肽能直接作用于垂體減少GH分泌，故血漿中GH下降比GHRH下降更明顯。Vance［12］報告18例病人用奧曲肽治療的結果，88%的患者臨床癥狀明顯改善，45%～46%的患者GHRH明顯下降，GH濃度降至正常范圍內。此外，奧曲肽長期應用還能使33%的病人瘤體縮小，體大的腫瘤縮小更明顯［13］。由于大多數的GHRH瘤病人確診時已有轉移，化療效果差，因此，奧曲肽治療對控制這些病人的癥狀和延長生存可能有幫助。

6　胰高糖素瘤

奧曲肽對所有胰高糖素瘤病人始終有效，但有些病人需適時增加劑量(從50μgq12h增至500μgq8h)，用藥后幾天內皮疹消退、體重減輕、腹痛和腹瀉緩解，但不能有效地控制糖尿病，亦不能將胰高糖素水平降至正常范圍［5］。

7　胰源性異位Cushing’s綜合征

胰島細胞瘤能產生ACTH及異位Cushing’s綜合征，它可單獨但也常伴隨Zollin

ger-Ellison綜合征而存在，當確診時所有病人均已有肝轉移，其腫瘤為高度侵襲性，預后極差。Maton等［14］報告5例病人經奧曲肽治療(50μg2次/d～200μg3次/d)，皮膚表現、血壓、糖尿病、低鉀血癥等癥狀均有改善，其中4例病人癥狀完全消失，血漿ACTH、皮質醇濃度和腎自由水清除率降至正常范圍，1例病人2個月后死于肝衰竭，4例病人用奧曲肽6～9個月持續(xù)有效。但亦有報告奧曲肽對該征無效。Lorcy等［15］報告4例病人中2例奧曲肽治療有效，其中1例ACTH濃度在開始治療48h后就恢復了正常，在另1例病人中劑量增加ACTH濃度降低。

8　副作用

奧曲肽是一種比較安全的藥物，應用于臨床以來未發(fā)現其有任何嚴重的副作用。短期應用病人可有惡心、腹痛、大便次數增加、脂肪便等現象。長期治療則要注意膽結石、胃炎的發(fā)生。Zhu等［16］報告奧曲肽300～500μg/d治療17例活動性肢端肥大癥患者3～36個月后出現膽囊沉積物，膽囊結石并發(fā)急慢性膽囊炎，隨訪發(fā)現膽結石可在停用奧曲肽后消失。奧曲肽引起膽結石可能與其持續(xù)抑制膽囊收縮有關，這一作用即使在只用5μg劑量時仍存在。此外，由于劑型關系局部注射奧曲肽時會產生疼痛。冰敷注射部位及讓藥物恢復至室溫可減輕注射疼痛。

9　小結

由于奧曲肽治療上述消化系統內分泌腫瘤的資料尚不多，尤其是缺乏與現有療法的比較、遠期效果等資料，故目前尚不能對奧曲肽在這些內分泌瘤治療中的地位作出結論性評價。但可以認為，奧曲肽治療某些不能手術和化療，或化療效果差，目前無良好療法的消化系統內分泌瘤是合適的。對手術前后控制癥狀無疑是有益的。

參考文獻

1　Ruszniewski P,Laucournet H,Mignon M,et al.Long-acting somatostatin(SMS201-955)in the management of Zollinger-Ellison syndrome:evidence for Sustained efficacy.Pancreas，1988；3(2)：145

2　Vinik AL,Lloyd R,Cho K.The use of somatostatin analog in gastro enteropancreatic tumors other than carcinoid.Metabolism，1990；39(9suppl)：156

3　Mozell EJ,Katz MD,Baxter JN,et al.Long-term efficacy of octreotide in the treatment of Zollinger-Ellison Syndrome.Arch Surg，1992；127：1019

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5　Maton PN,Hanks JB,Jekins SA,et al.Use of gut peptide receptor agonists and antagonists in gastrointestinal disease.Gastroentreol Clin North Am，1992；21：551

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11　Verschoor L,Uitterlinden P,Lamberts SW,et al.On the use of anew somatostatin analogue in the treatment of hypoglycaemia in patients with insulinoma.Chin Endocrinool，1986；25(5)：555

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14　Maton PN,Kussin P.The use of the long-acting somatostatin analogue,octreotide acetate.in patients with islet cell tumors.Gastroenterol Clin North Am，1989；18：897

15　Lorcy Y,Derennes V,Delanbre C,et al.Remission of recurrent Cushing’s disease with an analog of somatostatin(letter).Presse Med，1988；17：1217

16　Zhu X F,Melmed S,Torres AJ,et al.Effect of small doses of somatostatin analog.octreotide,on gallbladder contractility in normal chinese adults.Dig Dis Sci，1992；37(1)：105

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