腫瘤化療輔助用藥研究進(jìn)展(腫瘤化療的藥物都有哪些種類(lèi))

腫瘤化療輔助用藥研究進(jìn)展

作者：董 梅

隨著化療在腫瘤治療中地位的提高及越來(lái)越多新化療藥物的應(yīng)用，人們對(duì)化療不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也更加深刻?；煹牟涣挤磻?yīng)可以長(zhǎng)期或暫時(shí)影響患者的生活質(zhì)量，可能限制治療的劑量及療程，嚴(yán)重者有時(shí)還會(huì)危及生命。近年來(lái)，化療輔助藥物的發(fā)展對(duì)化療療效的提高及不良反應(yīng)的減少作出了巨大的貢獻(xiàn)。

一.5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑

化療引起的惡心、嘔吐是癌癥患者最為恐懼的不良反應(yīng)，對(duì)惡心、嘔吐控制不足會(huì)產(chǎn)生一系列相關(guān)的并發(fā)癥?；熞鸬膼盒?、嘔吐可分為急性反應(yīng)、延遲性反應(yīng)和預(yù)期性反應(yīng)三類(lèi)。已有多種藥物用于化療引起的惡心、嘔吐的控制，如吩噻嗪類(lèi)、多巴胺拮抗劑、抗組胺藥等。自1987年開(kāi)發(fā)出第一代高選擇性5-HT3受體拮抗劑恩丹西酮（Ondansetron，樞復(fù)寧）以來(lái)，一批5-HT3拮抗劑的衍生物相繼問(wèn)世，如格拉司瓊（Gramisetron，康泉，凱特瑞）、托烷司瓊（Tropisetron，嘔必停）、拉莫司瓊（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司瓊（Azasetron，蘇羅同）和尚未在中國(guó)上市的Dolasetrone等。

1.藥理學(xué)及作用機(jī)制

細(xì)胞毒性化療藥物引起的惡心、嘔吐主要由這些藥物導(dǎo)致消化道黏膜損傷開(kāi)始，尤其是回腸黏膜的損傷。黏膜損傷導(dǎo)致腸上皮嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，刺激傳入迷走神經(jīng)的5-HT3受體，從而興奮嘔吐中樞引起嘔吐反應(yīng)，或通過(guò)興奮化學(xué)感受器傳遞至嘔吐中樞引起嘔吐。5-HT3受體拮抗劑主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷消化道黏膜釋放出的5-HT與5-HT3受體結(jié)合，從而具有抗嘔吐的作用。

利用放射性配體的研究證實(shí)，所有5-HT3受體拮抗劑均可選擇性地與5-HT3受體相結(jié)合，恩丹西酮、格拉司瓊、托烷司瓊可直接與5-HT3受體相結(jié)合，而且與5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受體、毒蕈堿受體及組胺H1受體均無(wú)結(jié)合。有研究表明，托烷司瓊與5-HT4受體有較弱的結(jié)合力。比較恩丹西酮和格拉司瓊與5-HT3受體的結(jié)合力發(fā)現(xiàn)，后者對(duì)5-HT3受體有更強(qiáng)的結(jié)合。下表簡(jiǎn)略列出了幾種5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。幾種藥物口服的生物利用度均高于50%，因此口服應(yīng)用也是一種較好的途徑。這類(lèi)藥物多經(jīng)肝臟代謝，因此肝功能不良的患者對(duì)藥物的清除能力有影響。

2臨床應(yīng)用

多數(shù)研究證明，5-HT3受體拮抗劑在防治化療所致急性嘔吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多數(shù)醫(yī)生作為治療急性嘔吐的常用藥物。但是在臨床應(yīng)用中，多種因素可以影響止吐藥物的療效，如化療藥物致吐性的強(qiáng)弱、藥物的劑量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受過(guò)化療、年齡、性別、酗酒史等?；熕幬镏校樸K（DDP）是最強(qiáng)的致吐藥物，DDP單次劑量超過(guò)50mg/m2時(shí)，不用止吐藥的患者中90%會(huì)出現(xiàn)急性嘔吐。

（1）中度致吐性藥物所致惡心嘔吐的治療

5-HT3受體拮抗劑對(duì)中度致吐性藥物所引起的惡心嘔吐均明確有效。單藥應(yīng)用時(shí)，Dolasetrone的完全控制率為44-83%，恩丹西酮的完全控制率為50-89%，格拉司瓊為50-76%，托烷司瓊為75%左右。但由于判定有效的標(biāo)準(zhǔn)不同，很難將不同研究的結(jié)果進(jìn)行直接比較。

周際昌等在193例患者中進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心的研究探討了恩丹西酮預(yù)防非順鉑所致嘔吐的療效。所有患者化療前20分鐘靜脈注射恩丹西酮8mg，化療后口服恩丹西酮片劑4mg，每日二次，共一日。結(jié)果單用恩丹西酮對(duì)化療所致的急性嘔吐的有效率為93.3%（其中完全緩解率為86.0%），第1-5天止吐的有效率分別為93.3%、94.8%、96.9%、99.5%%和99.5%，提示單用恩丹西酮對(duì)預(yù)防非順鉑引起的嘔吐療效較高，而且對(duì)延遲性嘔吐也有很好的療效。

Perez 等進(jìn)行了一項(xiàng)大宗、隨機(jī)、雙盲的對(duì)照研究探討了靜脈應(yīng)用格拉司瓊（10μg/kg）及恩丹西酮（32mg）預(yù)防環(huán)磷酰胺、阿霉素治療初治乳腺癌患者的療效。二藥的完全控制率分別為58%和62%，但恩丹西酮在24小時(shí)內(nèi)控制惡心嘔吐方面略好于格拉司瓊（48%和39%），48小時(shí)再評(píng)價(jià)二藥的療效結(jié)果無(wú)差異（23%和28%）。

另一項(xiàng)研究對(duì)比了口服恩丹西酮（8mg/d）或格拉司瓊（1mg/d）治療中度致吐性化療所致的惡心嘔吐。止吐藥均在化療前1小時(shí)應(yīng)用。在預(yù)防急性嘔吐方面，格拉司瓊的有效率稍高一些，完全控制率及減少惡心的發(fā)生率方面均優(yōu)于恩丹西酮（P

有作者研究了口服格拉司瓊與靜脈應(yīng)用恩丹西酮治療初治癌癥患者中度惡心嘔吐的療效。結(jié)果24小時(shí)和48小時(shí)后，二組的完全控制率相似，分別為73%、71%和59%、59%。提示口服用藥與靜脈應(yīng)用在防治中度致吐性化療所引起的惡心嘔吐方面療效相當(dāng)。

（2）重度致吐性藥物所引起惡心嘔吐的治療

5-HT3受體拮抗劑對(duì)重度致吐性藥物所引起的急性惡心、嘔吐明確有效。單藥應(yīng)用時(shí)，

Dolasetrone的完全控制率為48-57%，恩丹西酮為46-58%，格拉司瓊為46-70%，托烷司瓊為47-73%。多組隨機(jī)、雙盲的研究對(duì)比了幾種不同5-HT3受體拮抗劑防治強(qiáng)致吐性藥物所引起的惡心嘔吐，結(jié)果幾種藥物的有效率基本相似。

張頻等進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心、中心內(nèi)均衡隨機(jī)、自身交叉的研究對(duì)比了拉莫司瓊與格拉司瓊預(yù)防化療引起的胃腸反應(yīng)的臨床研究。在接受順鉑（≥50mg/m2）化療的患者中，二藥對(duì)急性嘔吐控制的有效率分別為72.1%和59%，對(duì)急性惡心的控制和食欲的影響方面，二組的有效率分別為59%和42.6%以及54.1%和42.6%（P>0.05）。提示二藥對(duì)急性胃腸反應(yīng)的療效相似，并且對(duì)第2、3天胃腸反應(yīng)的控制率也相當(dāng)。

Navari等進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、平行對(duì)照的研究對(duì)比了格拉司瓊和恩丹西酮在初治患者中的療效。格拉司瓊10ug/kg或40ug/kg，單次靜脈注射；恩丹西酮0.15mg/kg，化療前30分鐘、療后4小時(shí)、8小時(shí)各靜脈注射一次。二組的有效率分別為47%（格拉司瓊10ug/kg）、48%（格拉司瓊40ug/kg）和51%（恩丹西酮）。

另一項(xiàng)研究對(duì)比了口服格拉司瓊和靜脈應(yīng)用恩丹西酮在1054例接受DDP ≥60mg/m2化療患者中的療效。結(jié)果表明，單次口服格拉司瓊2mg與單次靜脈應(yīng)用恩丹西酮32mg的總有效率相似（55%和58%）。本研究證實(shí)，對(duì)強(qiáng)致吐性藥物所引起的急性嘔吐反應(yīng)，口服應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑與靜脈用藥同樣有效。

（3）延遲性反應(yīng)的治療

5-HT3受體拮抗劑對(duì)多數(shù)化療藥物引起的急性嘔吐反應(yīng)療效較好，大約可使80-90%的急性嘔吐得到緩解，但對(duì)延遲性嘔吐控制的有效率僅在50%以下。意大利止吐研究組對(duì)比了恩丹西酮單用或合用地塞米松對(duì)延遲性嘔吐的作用。結(jié)果表明，在化療的第2-5天，單用地塞米松對(duì)中度致吐性藥物引起的延遲性惡心嘔吐也能取得與恩丹西酮同樣的作用。并且通過(guò)對(duì)患者反應(yīng)的分析表明，控制延遲性惡心嘔吐最好的辦法是控制好急性惡心嘔吐。

Lofter等進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)研究對(duì)比了Dolasetrone與恩丹西酮對(duì)中度致吐藥物引起延遲性嘔吐的控制。結(jié)果表明，化療24小時(shí)后，二組的完全控制率分別為57%和67%（P=0.013），但第7天時(shí)，再評(píng)價(jià)二組的有效率基本相似。

（4）與地塞米松合用

單用5-HT3受體拮抗劑雖然能夠取得較好的療效，但尚不能完全滿意地控制化療引 起的消化道反應(yīng)。與地塞米松合用通?？商岣哌@類(lèi)藥物的有效率。地塞米松是一種腎上腺皮質(zhì)激素，其止吐作用的機(jī)制不明，認(rèn)為可能通過(guò)干擾膠質(zhì)細(xì)胞中前列腺素中介過(guò)程而起作用。

徐兵河等進(jìn)行了一項(xiàng)多中心的研究，在773例患者中對(duì)比了恩丹西酮單用或恩丹西酮與地塞米松合用預(yù)防順鉑所致嘔吐的療效。單用恩丹西酮組的330例患者中，急性嘔吐控制的有效率為86.7%，而聯(lián)合用藥組的443例患者中，有效率為94.8%（P

3.不良反應(yīng)

總的來(lái)看，5-HT3受體拮抗劑的耐受性良好，而且最重要的一點(diǎn)是這類(lèi)藥物沒(méi)有椎體外系反應(yīng)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、便秘、腹瀉、鎮(zhèn)靜、輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高等。過(guò)量可能出現(xiàn)幻視和血壓升高。也有引起一過(guò)性心電圖改變的報(bào)道。

二.造血細(xì)胞集落刺激因子（CSFs）

1985年Welte.K成功地從人膀胱癌細(xì)胞株5637的培養(yǎng)上清液中純化并精制出G-CSF（hG-CSF），然后Welte.K與美國(guó)的AMGEN公司的Souza.L.M又進(jìn)一步確定這種hG-CSF的N段氨基酸排列順序，將來(lái)源于5637細(xì)胞株的hG-CSF基因克隆化，采用基因工程技術(shù)將該基因插入大腸桿菌成功地澩锍鰄G-CSF（rhG-CSF）而開(kāi)發(fā)出rhG-CSF（Filgrastin，惠爾血）。該藥1991年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，1993年在我國(guó)上市。hG-CSF由中華倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO細(xì)胞）產(chǎn)生的rhG-CSF來(lái)源于人口腔底細(xì)胞的基因（Granocyte，格拉諾塞特）是一種含有174個(gè)氨基酸的糖蛋白，其氨基酸序列和糖鏈組分與人體G-CSF相同，1991年日本批準(zhǔn)上市，1994年在我國(guó)上市。

1.CSFs的生物學(xué)功能及藥理作用

機(jī)體各種血細(xì)胞都是從全能（或多能）干細(xì)胞分化而來(lái)，它們的增殖、分化、分布和 功能受到多種細(xì)胞因子的調(diào)控，這樣機(jī)體在正常情況下才能保持各類(lèi)血細(xì)胞水平的相對(duì)穩(wěn)定。CSFs是造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子，對(duì)髓系細(xì)胞的發(fā)育和分化非常重要。CSFs是作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，它與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)分化及一些終末細(xì)胞功能活化。腫瘤化療中應(yīng)用的CSFs主要是粒細(xì)胞和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF），已廣泛地應(yīng)用于腫瘤的常規(guī)治療中。主要產(chǎn)生G-CSF的細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生GM-CSF的細(xì)胞是T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞。這些細(xì)胞受到抗原刺激如細(xì)菌感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生G-CSF和GM-CSF。G-CSF能特異地作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞（CFU-GM），促進(jìn)其增殖分化，不僅能增加中性粒細(xì)胞的數(shù)目，還作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放，增強(qiáng)其游走、吞噬及殺菌能力。GM-CSF除對(duì)中性粒細(xì)胞的作用與G-CSF大致相同外，還能增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬能力。

2.臨床應(yīng)用

（1）預(yù)防常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少

對(duì)于初次接受細(xì)胞毒性藥物化療的患者，如果預(yù)期化療后患者可能出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減 少，則應(yīng)用CSFs可使這種并發(fā)癥發(fā)生率下降50%。但對(duì)骨髓抑制較輕，不會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者，預(yù)防性應(yīng)用CSFs則沒(méi)有多大價(jià)值。這種應(yīng)用方法稱為一級(jí)預(yù)防。對(duì)初治的腫瘤患者，一級(jí)預(yù)防不應(yīng)作為常規(guī)用藥。

對(duì)于經(jīng)歷過(guò)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者，預(yù)防性應(yīng)用CSFs稱為二級(jí)預(yù)防，它能顯著降低再次出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，同時(shí)，也不會(huì)因骨髓抑制減少藥物劑量或使化療延期。

Crawford等對(duì)接受CAE方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素和足葉乙甙）化療的小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行篩選，給第一周期化療后出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者在下一周期化療后預(yù)防性應(yīng)用G-CSF，結(jié)果第二周期的中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間明顯縮短（第一周期為6天，第二周期為2.5天），而且由于中性粒細(xì)胞減少引起發(fā)熱的比例也從100%下降到23%。

馮奉儀等采用多中心、隨機(jī)分組、自身交叉對(duì)照的方法在57例腫瘤患者中進(jìn)行了GM-CSF預(yù)防化療引起白細(xì)胞減少的研究。結(jié)果顯示，GM-CSF治療組與對(duì)照組相比，白細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間明顯縮短（6天和13天，P

（2）治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少

對(duì)于化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少但無(wú)發(fā)熱的患者，一出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少就應(yīng)用CSFs 對(duì)患者并無(wú)多大好處；對(duì)于合并發(fā)熱的患者，由于常會(huì)合并嚴(yán)重的感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭，因此應(yīng)用CSFs及抗菌素可防止這些嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

關(guān)于G-CSF治療化療引起的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的較大規(guī)模的研究是在澳大利亞進(jìn)行的。所有化療后出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者隨機(jī)接受G-CSF12μg/kg/d，同時(shí)應(yīng)用抗菌素，或單用抗菌素治療。結(jié)果顯示，G-CSF治療組的中性粒細(xì)胞恢復(fù)到正常值的時(shí)間僅比對(duì)照組快1天，但患者發(fā)熱的持續(xù)時(shí)間、應(yīng)用抗菌素的時(shí)間均明顯縮短，治療組的住院時(shí)間較對(duì)照組縮短11天。其它一些相關(guān)研究也獲得了類(lèi)似的結(jié)果。

（3）通過(guò)增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時(shí)間來(lái)增加化療的劑量強(qiáng)度

化療的劑量強(qiáng)度對(duì)取得療效至關(guān)重要，提高劑量強(qiáng)度在某些腫瘤中可明顯提高緩解 率，如乳腺癌、惡性淋巴瘤等。但同時(shí)骨髓抑制也更加嚴(yán)重。CSFs可使化療的劑量強(qiáng)度提高8%-20%，有利于取得更好的療效。

國(guó)外多數(shù)臨床研究表明，應(yīng)用CSFs可明顯減輕由于提高化療劑量強(qiáng)度所引起的白細(xì)胞減少的程度。提高劑量的同時(shí)，避免化療周期的延長(zhǎng)或由于化療毒性導(dǎo)致藥物減量。如果預(yù)期接受某一劑量強(qiáng)度化療的患者中40%可能出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，則應(yīng)考慮應(yīng)用CSFs支持。

（4）用于骨髓（外周血干細(xì)胞）移植

高劑量化療合并自體骨髓（外周血干細(xì)胞）移植的患者，CSFs可明顯縮短中性粒細(xì) 胞減少持續(xù)的時(shí)間，降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生率。因此常用于骨髓（外周血干細(xì)胞）移植 后造血功能的恢復(fù)。同時(shí)，在移植前的動(dòng)員中，CSFs合并化療藥物也是目前公認(rèn)的一種有效方式。

（5）用于髓性惡性腫瘤的輔助治療

可用于急性髓性白血病誘導(dǎo)化療后，中性粒細(xì)胞減少癥的治療。骨髓異常增生綜合征（MDS）患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少及反復(fù)發(fā)生的感染時(shí)可間斷應(yīng)用CSFs，但不主張長(zhǎng)期持續(xù)用藥。

3.不良反應(yīng)

G-CSF的主要副作用是骨痛，15%-39%的患者接受5μg/kg/d的G-CSF治療后出現(xiàn)骨痛，當(dāng)劑量提高后，這種反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)更高。另外常見(jiàn)的反應(yīng)還有發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛、皮疹，大多能耐受。其它罕見(jiàn)的副作用有低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過(guò)敏、毛細(xì)血管滲漏綜合征、呼吸困難等。GM-CSF的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心、疲乏、頭痛、骨痛、寒戰(zhàn)、食欲減退及注射部位的疼痛等。

4.用法用量

G-CSF的推薦劑量為5μg/kg/d，GM-CSF的推薦劑量為250μg/m2/d?？善は陆o藥，也可靜脈給藥。一般在化療結(jié)束后24~72小時(shí)內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用到中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)過(guò)后計(jì)數(shù)>10X109/L為止，亦可根據(jù)具體情況適當(dāng)縮短給藥時(shí)間。必須指出的是，CSFs不能與化療或放療同時(shí)應(yīng)用。

CSFs在腫瘤中的應(yīng)用應(yīng)以判斷腫瘤治療最重要的指標(biāo)-臨床效益進(jìn)行全面綜合評(píng)估，包括無(wú)病生存期、總生存期、生活質(zhì)量、毒性、醫(yī)療費(fèi)用及療效等。國(guó)外正在進(jìn)行CSFs在惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤的相關(guān)研究。國(guó)外的研究還初步顯示rhGM-CSF除可治療白細(xì)胞減少外，還有調(diào)節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤及炎癥和促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的作用，但尚需臨床進(jìn)一步證實(shí)。

三.氨磷汀

氨磷?。ˋmifostine，Ethyol）是一種有機(jī)硫代磷酸鹽，50年代由美國(guó)軍人從4400個(gè)化合物中篩選出來(lái)，代號(hào)為UR2721，用作核輻射的保護(hù)劑。其前體為WR-2721，它產(chǎn)生的巰基可清除對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生損傷的氧自由基。但它與其它藥物的不同之處在于，它是廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑。臨床前研究顯示，氨磷汀幾乎可以選擇性地保護(hù)所有正常組織（除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外），而對(duì)腫瘤組織無(wú)保護(hù)作用。

1.作用機(jī)制

氨磷汀在體內(nèi)經(jīng)堿性磷酸酶（AKP）活化后脫去磷酸化基團(tuán)，變?yōu)楹坞x巰基的活性代謝產(chǎn)物WR1605，它可清除氧自由基從而修復(fù)損傷的分子。氨磷汀對(duì)正常組織的選擇性保護(hù)作用主要因?yàn)檎＝M織可攝取更高濃度的自由巰基。

腫瘤組織通常由于生長(zhǎng)旺盛而導(dǎo)致血供不足，細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，PH值較正常組織低，血供不足以及較低的PH值使AKP不但在腫瘤細(xì)胞中含量少，而且其活性大大降低。AKP是一種PH依賴的與細(xì)胞膜結(jié)合的酶，腫瘤組織中AKP濃度比正常組織細(xì)胞中的濃度明顯低，氨磷汀在正常組織中可以快速脫磷酸，游離巰基的濃度較高，而腫瘤組織的濃度較低。游離巰基一方面通過(guò)清除化療藥物產(chǎn)生的氧自由基、過(guò)氧化物（氧自由基、過(guò)氧化物能損害細(xì)胞膜、DNA及細(xì)胞內(nèi)的其它成分），另一方面可與鉑類(lèi)、烷化劑的活性部分結(jié)合或中和而保護(hù)正常組織。自由巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺和心臟中的濃度可達(dá)到腫瘤組織中濃度的100倍。

2.臨床應(yīng)用

（1）用于減輕化療導(dǎo)致的腎毒性

腎毒性在化療的合并癥中并不常見(jiàn)，但是一旦出現(xiàn)即很?chē)?yán)重。劑量相關(guān)的腎毒性是順 鉑（DDP）的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?。在氨磷汀的III期臨床研究中，2424例晚期卵巢癌患者隨機(jī)接受相同劑量的環(huán)磷酰胺和DDP合用或不合用氨磷?。?10mg/m2），氨磷汀治療組有10%的患者出現(xiàn)肌酐清除率下降，而對(duì)照組為40%。二組的腫瘤緩解率和中位生存期相近。因此，美國(guó)FDA將減輕化療所致的腎毒性作為氨磷汀的首要適應(yīng)癥。

（2）減輕血液學(xué)毒性

化療所致的血液學(xué)毒性因所用藥物的不同而存在差異，但總的來(lái)說(shuō)，粒細(xì)胞減少是很 多化療藥物的劑量限制性毒性。研究表明，氨磷汀可明顯減輕化療所致的粒細(xì)胞減少癥。在上述的III期臨床研究中，氨磷汀治療組出現(xiàn)4度粒細(xì)胞減少的患者為10%，而對(duì)照組為21%（P=0.019），氨磷汀組患者的住院日也顯著減少（分別為111天和284天，P=0.031）。

另一組接受卡鉑治療的患者隨機(jī)分為合用氨磷汀及對(duì)照組，二組血小板最低值分別為127X109/L及88X109/L（P=0.023）。但有些研究并未得到相同的結(jié)果。

（3）神經(jīng)毒性和耳毒性 長(zhǎng)期應(yīng)用DDP，尤其是與紫杉類(lèi)藥物合用時(shí)，外周神經(jīng)毒性會(huì)成為主要的不良反應(yīng)。通常當(dāng)DDP的劑量>300-600mg/m2時(shí)，會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)毒性，有時(shí)是不可逆的。DDP引起的耳毒性主要表現(xiàn)為高頻聽(tīng)力喪失，約30%的患者會(huì)出現(xiàn)這種毒性反應(yīng)。但目前的研究尚不足以證明氨磷汀能夠減輕這二種毒性反應(yīng)。因此并不支持氨磷汀用以預(yù)防DDP和紫杉類(lèi)藥物引起的神經(jīng)毒性和耳毒性。

3.不良反應(yīng)

總的來(lái)說(shuō)耐受性良好。主要的不良反應(yīng)為低血壓。發(fā)生低血壓的機(jī)制尚不清楚，僅有5%以下的患者由于低血壓需要降低藥物劑量。其它不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口中有金屬味，偶有過(guò)敏反應(yīng)。也有一過(guò)性低鈣血癥的報(bào)道，可能是由于氨磷汀對(duì)甲狀旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用導(dǎo)致的。

4．用法用量

氨磷汀的推薦劑量為910mg/m2，溶于0.9%的氯化鈉溶液。這種配制好的溶液在室溫中可穩(wěn)定6小時(shí)，在冷藏條件下穩(wěn)定24小時(shí)。于化療前30分鐘，靜脈滴注15分。由于可能會(huì)出現(xiàn)低血壓，因此患者應(yīng)在輸注過(guò)程中保持臥床，并每隔3-5分鐘測(cè)血壓一次。如果患者的血壓明顯下降或出現(xiàn)相關(guān)癥狀，應(yīng)立即停止輸注。低血壓一般發(fā)生在輸注將近結(jié)束時(shí)，停藥同時(shí)維持補(bǔ)液，患者的血壓大多會(huì)自行恢復(fù)。由于氨磷汀有胃腸道反應(yīng)，療前可應(yīng)用止吐藥物。

四.雙膦酸鹽

骨轉(zhuǎn)移在晚期惡性腫瘤中頗為常見(jiàn)，常導(dǎo)致病人出現(xiàn)頑固性疼痛、功能障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等一系列問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者的治療，目前臨床上除了常規(guī)的抗腫瘤治療（化療、放療、同位素治療）外，雙膦酸鹽類(lèi)藥物也是常用的藥物之一。

腫瘤骨轉(zhuǎn)移主要是破骨細(xì)胞的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨性病變，即使是成骨性骨轉(zhuǎn)移也是首先由破骨細(xì)胞通過(guò)破壞骨表面準(zhǔn)備位點(diǎn)，為成骨細(xì)胞提供構(gòu)建腫瘤的基礎(chǔ)。骨轉(zhuǎn)移劇烈疼痛是由于腫瘤相關(guān)因子釋放使破骨細(xì)胞活性增高，形成溶骨性骨質(zhì)破壞，腫瘤分泌前列腺素、乳酸、白介素II及腫瘤壞死因子等一些疼痛介質(zhì)及腫瘤侵犯骨膜、周?chē)窠?jīng)、軟組織所致，其中破骨細(xì)胞的激活起了關(guān)鍵的作用。

1.藥理作用

雙磷酸鹽是內(nèi)源性的焦磷酸鹽類(lèi)似物，以一個(gè)碳原子取代了中間的氧原子。這種碳原子的取代使該化學(xué)物能夠抵抗水解，并允許另外兩條不同結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈的連接。其中一條側(cè)鏈通常包括部分羥基，可使鈣離子晶體與骨質(zhì)無(wú)機(jī)物高度親和，另一條側(cè)鏈的差別使不同的雙磷酸鹽抗骨吸收的能力不同。新一代雙磷酸鹽類(lèi)藥物，如Ibandronate和Zoledronate比起老的同類(lèi)藥物，如Etidronate其作用強(qiáng)10000至100000倍。

雙磷酸鹽與骨有高度親和力，并能優(yōu)先被轉(zhuǎn)運(yùn)到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉積到骨表面，就會(huì)被具有破骨作用的破骨細(xì)胞攝取。它能抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞，因此，能阻止腫瘤引起的溶骨性病變、減少骨吸收、減輕疼痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其它并發(fā)癥。目前還認(rèn)為腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，而破壞的骨質(zhì)釋放的細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子又能刺激腫瘤細(xì)胞的活性和生長(zhǎng)。雙膦酸鹽類(lèi)藥物能阻斷這種作用，減慢骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展，并可導(dǎo)致某些腫瘤細(xì)胞的死亡。雙磷酸鹽對(duì)骨質(zhì)疏松癥也有一定療效。

2.臨床應(yīng)用

世界各地有7種雙磷酸鹽類(lèi)藥物在不同情況下應(yīng)用（見(jiàn)表2）。

表2不同類(lèi)型的雙磷酸鹽

通用名 專用名 相對(duì)強(qiáng)度* 目前狀況

Etidronate Didronel（公司名）1FDA-O（PO）

Clodronate Bonefos10FDA-HC

（氯磷酸鈉）（骨磷） 正在進(jìn)行已完成III期研究

Tiludronate Skelid10FDA-O

Pamidronate Aredia100FDA-B&MM（IV）

（帕米磷酸鈉）（阿可達(dá)） FDA-HC（IV）

Aledronate Fosamax1000FDA-O（PO）

（阿倫磷酸鈉）（固邦）

Ibandronate Bondronat10000已完成III期研究

（幫助力）

Zoledronate100000正進(jìn)行III期研究

縮寫(xiě)：FDA-，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于；O，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；PO，口服；HC，高鈣血癥；B&MM，有溶骨性

病變的乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤

*與Etidronate的相對(duì)強(qiáng)度

第一代雙膦酸鹽類(lèi)藥物羥乙膦酸鈉（Etidronate）、氯屈膦酸鈉（Clodronate骨膦），第二代雙膦酸鹽類(lèi)藥物帕米膦酸鈉（Pamidronate 阿可達(dá)、博寧），大量的臨床研究表明這類(lèi)藥物在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥和提高生存質(zhì)量方面起了較好的作用。第一代雙膦酸鹽類(lèi)藥物不宜長(zhǎng)期使用，現(xiàn)已逐漸被療效更強(qiáng)、在骨礦化上無(wú)副作用的第二代雙膦酸鹽類(lèi)藥物所替代。第三代雙膦酸鹽類(lèi)藥物Bondronat（Ibandronate 幫助力）在國(guó)外已上市，它能顯著降低惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的高鈣血癥，降低尿鈣的吸收，并可增加骨礦密度，減少骨代謝紊亂。目前還可用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松。更新一代的雙膦酸鹽類(lèi)藥物英卡膦酸二鈉（Incardronate）國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行臨床研究。

在雙磷酸鹽類(lèi)藥物的應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)注意以下幾個(gè)問(wèn)題：

（1）雙磷酸鹽類(lèi)藥物對(duì)腫瘤患者的總生存率沒(méi)有影響，對(duì)證實(shí)有明確骨破壞的患者應(yīng)用雙 磷酸鹽類(lèi)藥物對(duì)減少由于骨轉(zhuǎn)移引起并發(fā)癥有一定好處。

對(duì)影像學(xué)證實(shí)有溶骨性骨轉(zhuǎn)移的患者推薦使用雙磷酸鹽是基于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。所有研究均未能發(fā)現(xiàn)改善生存。主要是減少骨骼并發(fā)癥如病理性骨折、骨折或脊髓壓迫癥，高鈣血癥。

在接受化療的女性乳癌患者中，Hortobagyj等選擇了至少有一處有溶骨病變的382例患者，隨機(jī)接受帕米磷酸鈉90mg，或靜脈給予安慰劑，持續(xù)2小時(shí)，每月1次，共12個(gè)月。在出現(xiàn)第一次骨骼并發(fā)癥的時(shí)間方面，帕米磷酸鈉組優(yōu)于安慰劑（中位時(shí)間分別為13.1月和7.0月，P=0.005），發(fā)生任何骨骼并發(fā)癥患者的比例（分別為43%和56%P=0.008）、疼痛程度改變（P=0.046）和體力狀態(tài)評(píng)分（P=0.027）等方面，帕米磷酸鈉組療效均優(yōu)于安慰劑組。48%的患者完成1年的研究性治療后，繼續(xù)隨機(jī)接受治療最多達(dá)2年。在總的骨骼并發(fā)癥方面，帕米磷酸鈉治療組在15、18、21、24月時(shí)一直維持療效優(yōu)勢(shì)。首次出現(xiàn)骨骼并發(fā)癥的時(shí)間也顯示了帕米磷酸鈉組的優(yōu)勢(shì)（中位時(shí)間分別為7.0和13.9月，P

兩項(xiàng)隨機(jī)分組研究證實(shí)了口服雙磷酸鹽治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的價(jià)值。Patterson等進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，觀察口服氯磷酸鈉1600mg/d與安慰劑對(duì)照治療可評(píng)價(jià)的骨轉(zhuǎn)移。不同時(shí)進(jìn)行全身治療。結(jié)果顯示氯磷酸鈉組療效顯著優(yōu)于安慰劑組，在總的高鈣血癥發(fā)生事件（28/52P

Van Holten-Verzantvoort等進(jìn)行了開(kāi)放的隨機(jī)分組研究，161名骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)口服帕米磷酸鈉或?qū)φ账幬?。帕米磷酸鈉的初始劑量為600mg/d，但是由于發(fā)現(xiàn)入組的81名口服帕米磷酸鈉的患者中，29名出現(xiàn)消化道毒性反應(yīng)，將其減量為300mg/d。帕米磷酸鈉治療組高鈣血癥減少65%，嚴(yán)重骨痛減少30%，需要其它治療（包括全身化療和放療）者減少35%。兩組中位生存期在24個(gè)月時(shí)基本相似。

因此，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)帕米磷酸鈉用于臨床。

（2）基于以上研究結(jié)果，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)建議對(duì)經(jīng)影象學(xué)檢查證實(shí)有明確骨破壞的患者

應(yīng)用雙磷酸鹽類(lèi)藥物；對(duì)僅有骨掃描異常，而無(wú)影象學(xué)確診的骨破壞，或無(wú)局部疼痛的患者沒(méi)有充分理由建議應(yīng)用這類(lèi)藥物；對(duì)沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移的患者，即使出現(xiàn)骨外其它器官的轉(zhuǎn)移，也不應(yīng)使用雙磷酸鹽類(lèi)藥物。

對(duì)僅有骨掃描異常而無(wú)X線片、斷層X(jué)線片、CT或MRI證實(shí)有骨質(zhì)破壞且無(wú)局部疼痛的患者，此類(lèi)臨床情況尚未經(jīng)研究，并將是臨床研究的新熱點(diǎn)，目前不贊成使用雙磷酸鹽。

Kanis等在133例復(fù)發(fā)乳腺癌但無(wú)骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者中進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，計(jì)劃療程為3年。氯磷酸鈉組與安慰劑組相比，盡管前者骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)少于對(duì)照組（15/19），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

Van Holten—Verzantvoort等也對(duì)124例有高危因素（局部晚期或骨外轉(zhuǎn)移）而無(wú)骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進(jìn)行了口服帕米磷酸鈉300mg/d與安慰劑對(duì)照的小樣本研究，結(jié)果顯示，出現(xiàn)第一次影像學(xué)證實(shí)骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間和轉(zhuǎn)移數(shù)目方面，二組無(wú)明顯差異。

（3）雙磷酸鹽在輔助治療方面作用的研究結(jié)果尚不一致。對(duì)于任何期別的非骨性病變，無(wú)

論其將來(lái)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性有多高，目前均不推薦應(yīng)用雙磷酸鹽。

雙磷酸鹽在輔助治療預(yù)防骨轉(zhuǎn)移方面的研究很多，但結(jié)果卻很不一致。部分研究證實(shí)雙磷酸鹽類(lèi)藥物對(duì)骨轉(zhuǎn)移有預(yù)防作用，但有些研究卻得出了相反的結(jié)果，因此雙磷酸鹽輔助性治療的好處尚不能確定，同時(shí)療程也不清楚。

（4）可用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。口服雙磷酸鹽可作為骨質(zhì)疏松癥的治療。

（5）雙磷酸鹽的應(yīng)用還不能代替目前癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療-止痛藥物和局部放療。由于在對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽對(duì)疼痛有輕度控制作用，因此對(duì)于全身治療或放療后仍有疼痛的患者應(yīng)用雙磷酸鹽類(lèi)藥物。

3.不良反應(yīng)

雙膦酸鹽類(lèi)藥物有較好的耐受性，主要的副作用為體溫增高、流感樣癥狀、一過(guò)性疼痛、胃腸道反應(yīng)、一過(guò)性肌病、關(guān)節(jié)病等，偶有注射部位的輕度反應(yīng)。很少有患者因不良反應(yīng)而中斷治療。未見(jiàn)到有長(zhǎng)期的不良反應(yīng)。

對(duì)于多數(shù)有明確骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者，雙磷酸鹽類(lèi)藥物可提供有意義的支持治療。進(jìn)一步的研究應(yīng)明確何時(shí)開(kāi)始和停止治療的臨床指征，用藥的療程，明確其作為輔助治療在預(yù)防骨轉(zhuǎn)移中的作用以及與其它方法綜合治療骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用。

五.美斯那（Mesna）

烷化劑異環(huán)磷酰胺（IFO）和環(huán)磷酰胺（CTX）在治療多種惡性腫瘤中有重要作用，但是IFO和大劑量的CTX會(huì)導(dǎo)致出血性膀胱炎的發(fā)生，因此這也成為這二種藥物的劑量限制性毒性。IFO和CTX出血性膀胱炎的發(fā)生率報(bào)道不一，隨著藥物劑量的增加發(fā)生率也也相應(yīng)增高。Mesna是特異性的尿路保護(hù)劑，它的應(yīng)用顯著減少了出血性膀胱炎的發(fā)生率。

1.藥理學(xué)

Mesna（2-巰乙基磺酸鈉）是一種硫醇成分，它的功能是磷酸異惡唑代謝物的局部解 毒劑?？诜蜢o脈應(yīng)用Mesna后在血漿中迅速氧化為Dimesna，僅有一小部分以生理活性形式保留在循環(huán)中。無(wú)論是Mesna還是Dimesna均有極強(qiáng)的親水性，因此它們能保留在血管中并很快被腎臟清除。Mesna游離的磺酸基團(tuán)可以直接與丙烯醛以及其它4-羥基-Oxazaphophorine代謝物等具有腎毒性的藥物形成雙重結(jié)合，生成穩(wěn)定的無(wú)毒成分。由于尿路中Mesna的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿濃度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。Mesna這種僅局限于尿路中的作用意味著它既不保護(hù)Oxazaphophorine腎毒性以外的其它毒性，對(duì)其細(xì)胞毒性也沒(méi)有干擾。I、II期臨床研究中，Mesna 在70-100mg/kg靜脈滴注時(shí)無(wú)骨髓、肝、腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，但當(dāng)劑量增大時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)惡心和嘔吐。

口服應(yīng)用后，Mesna 的生物利用度為50-75%，Mesna在尿路中的濃度接近靜脈應(yīng)用同樣劑量濃度的一半。Mesna的終末相半衰期為0.4小時(shí)，Dimesna的半衰期為1.2小時(shí)。靜脈應(yīng)用Mesna后，在2-4小時(shí)內(nèi)大部分從尿中排出，但口服后8小時(shí)才能達(dá)到排泄高峰。

2.臨床應(yīng)用

（1）與IFO合用

Mesna可降低IFO導(dǎo)致的泌尿系毒性的發(fā)生率。有作者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)分組、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，91例患者隨機(jī)分為2組：45例接受Mesna（分別在第0、4、8小時(shí)靜脈推注相當(dāng)于IFO劑量20%的Mesna），46例單用IFO，二組的輸液量均為2升。中-重度血尿的發(fā)生率在Mesna組為6.7%，而對(duì)照組為32.6%（P=0.008）。減輕IFO泌尿系毒性耐?，Mesna并不影響IFO的療效。因此，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)推薦Mesna用于減輕IFO所致的泌尿系毒性。

用法用量：

a.與標(biāo)準(zhǔn)劑量的IFO（2.5g/m2以下）合用時(shí)，如果IFO采用短時(shí)靜脈注射的方法，則Mesna每天的總劑量應(yīng)達(dá)到IFO用量的60%，分別在IFO應(yīng)用前15分鐘、應(yīng)用后4小時(shí)和8小時(shí)分3次靜脈沖入；如果IFO采用持續(xù)靜脈滴注的方法，應(yīng)先靜脈沖入相當(dāng)于IFO總量20%的Mesna，余下的40%應(yīng)持續(xù)靜脈滴注到IFO結(jié)束后的12-24小時(shí)。

最常用的方法為：IFO1.2-2.0g/m2/d，連用5天，每次IFO持續(xù)靜脈滴注1小時(shí)。IFO應(yīng)用前，先靜脈沖入相當(dāng)于IFO總量20%的Mesna，然后在IFO用藥后的第4和第8小時(shí)分別沖入相同劑量的Mesna二次。

Mesna也可采用持續(xù)靜脈滴注的方法，此時(shí)其總量可達(dá)到IFO的60-160%。但有研究表明，當(dāng)Mesna的劑量高于IFO劑量的120%時(shí)，胃腸道的毒性會(huì)有所增加。因此大多數(shù)研究結(jié)果支持靜脈滴注Mesna的劑量也應(yīng)為IFO的60%。

b.與高劑量的IFO（2.5g/m2以上）合用時(shí)，Mesna確切的應(yīng)用方式及劑量尚不清楚。由于大劑量IFO進(jìn)入體內(nèi)后，它在體內(nèi)的代謝出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，半衰期延長(zhǎng)，排泄延緩，因此可能需要更大劑量的Mesna才足以抵御IFO對(duì)泌尿系統(tǒng)的毒性作用。

c.口服Mesna時(shí)，當(dāng)IFO的劑量

（2）與CTX合用

高劑量化療合并骨髓或干細(xì)胞移植的過(guò)程中，常常要用到大劑量的CTX，此時(shí)它的劑量可達(dá)到1.0-3.0g/m2/d，出血性膀胱炎的發(fā)生率可高達(dá)30%。Mesna的應(yīng)用有效地減少了出血性膀胱炎的發(fā)生，與水化、利尿、膀胱沖洗等方法合用效果更好。

Mesna的劑量通常為CTX總劑量的40%，分4次給藥，分別在CTX應(yīng)用前、CTX應(yīng)用后第3、6、9小時(shí)靜脈沖入。

（3）對(duì)既往應(yīng)用CTX時(shí)出現(xiàn)過(guò)出血性膀胱炎的患者或曾接受過(guò)盆腔放療的患者應(yīng)用Mesna也有一定的保護(hù)作用。

六.白介素-11（IL-11）

化療引起的骨髓抑制及與之相關(guān)的貧血、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥是很多化療藥物的劑量限制性毒性。盡管幾種生長(zhǎng)因子的應(yīng)用，如促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素、集落刺激因子的出現(xiàn)大大減輕了貧血及粒細(xì)胞減少癥對(duì)患者的危害。但血小板減少卻是一個(gè)一直都未解決的問(wèn)題。雖然輸注血小板可暫時(shí)緩解血小板減少，但這種作用僅是暫時(shí)的，同時(shí)還可能出現(xiàn)其它問(wèn)題：如感染、輸血反應(yīng)、抗體產(chǎn)生。因此臨床上對(duì)促進(jìn)血小板生長(zhǎng)因子的需要十分迫切。

在尋找血小板生長(zhǎng)因子的過(guò)程中，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了TPO（促血小板生長(zhǎng)素）、干細(xì)胞因子（c-kit片段）、白細(xì)胞介素1、3、6、11和GM-CSF，其中白細(xì)胞介素11（IL-11）顯示了較好的作用。重組人的IL-11（rhIL-11）由美國(guó)Genetics Institute（GI）公司研制成功，1997年11月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Neumega，它是目前治療化療導(dǎo)致的血小板減少癥的的唯一有效的藥物。

1.生物學(xué)特性和藥理作用

人體內(nèi)的IL-11是由原始骨髓基質(zhì)細(xì)胞系產(chǎn)生的，它能刺激原始造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)，并能促進(jìn)巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的分化和成熟。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IL-11能促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)的恢復(fù)，并能緩解骨髓抑制動(dòng)物的血小板減少癥。

Neumega是重組人的IL-11，是通過(guò)基因工程技術(shù)，在大腸桿菌中通過(guò)DNA重組方法生產(chǎn)。它由177個(gè)氨基酸組成的多肽，分子量為1900D，無(wú)糖基化。rhIL-11與天然的178個(gè)氨基酸的IL-11比較，末端僅少一個(gè)脯氨酸，但兩者在體內(nèi)和體外的活性沒(méi)有差別。臨床前研究表明在rhIL-11作用下，體內(nèi)發(fā)育成熟的巨核細(xì)胞在超微結(jié)構(gòu)上是正常的，形成的血小板在形態(tài)、功能和壽命方面也與正常的血小板相同。

rhIL-11無(wú)論是靜脈應(yīng)用還是皮下注射，其藥代動(dòng)力學(xué)均顯示線性特點(diǎn)。靜脈注射不同劑量的rhIL-11時(shí)，其血漿半衰期均為1.8-2.3小時(shí)，血漿清除率為2.2-2.7ml/min/kg。皮下注射不同劑量的rhIL-11時(shí)，血漿半衰期為6.9-8.1小時(shí)，生物利用度為69%。反復(fù)多次皮下注射其代謝特點(diǎn)無(wú)變化。

2.臨床研究

最早開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床研究明確了rhIL-11的作用。93例已接受過(guò)1周期化療的患者入組，這些患者在第1周期的化療中，均因?yàn)閲?yán)重的血小板減少接受過(guò)血小板輸注。入組患者隨機(jī)分為3組：第2周期化療后分別接受rhIL-1150μg/kg、25μg/kg和安慰劑治療共14-21天。結(jié)果接受50μg/kgrhIL-11治療的17例患者中8例沒(méi)有因?yàn)檠“鍦p少再一次接受血小板輸注，而安慰劑組的28例患者中僅有1例沒(méi)有接受血小板輸注，其余的27例患者均因?yàn)檠“逵?jì)數(shù)≤20000/mm3而接受血小板輸注（P

另一組77例乳腺癌患者中，所有患者均接受同樣的化療方案：CTX3200mg/m2+ADM75mg/m2，所有患者在治療中均使用G-CSF，按患者是否接受化療隨機(jī)分為注射rhIL-1150μg/kg或安慰劑組。結(jié)果需rhIL-11治療組的40例患者中僅有13例（32.5%）由于血小板減少接受血小板輸注，而對(duì)照組的37例患者中有22例（59%）接受血小板輸注（P=0.03）。既往未作過(guò)化療的患者，由于血小板減少接受血小板輸注在治療組和對(duì)照組分別為27%和41%；既往作過(guò)化療的患者則分別為36%和87.5%，表明rhIL-11在經(jīng)過(guò)多次化療后出現(xiàn)血小板減少癥的患者中仍能獲得更好的療效。同時(shí)，它還能縮短血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到50000/mm3以上的時(shí)間（9.3天和13.0天，P=0.01）。

基于以上研究，rhIL-11已于1997年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于化療所致嚴(yán)重血小板減少癥的治療。但在自體骨髓移植中，rhIL-11不能降低血小板輸注事件的發(fā)生率，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)水腫和較高的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

3.不良反應(yīng)

主要的不良反應(yīng)為水鈉潴留，患者可出現(xiàn)周?chē)运[、呼吸困難、疲乏，嚴(yán)重者出現(xiàn)胸水、腹水、心包積液。水鈉潴留可導(dǎo)致血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，有時(shí)患者還需輸注紅細(xì)胞。注射局部可出現(xiàn)疼痛、紅腫，還有少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、厭食、暫時(shí)性視力模糊（由視神經(jīng)乳頭水腫所致）、抗體形成、過(guò)敏等。部分患者出現(xiàn)心血管方面的不良反應(yīng)，如心率不齊、暈厥、心動(dòng)過(guò)速、房顫等。

4.用法用量

rhIL-11一般在化療完成后6~24小時(shí)開(kāi)始皮下注射，劑量為50μg/kg，每日一次，連用14天，或直到血小板最低點(diǎn)過(guò)后計(jì)數(shù)≥100，000/mm3方可停藥。往往注射5~9天左右血小板數(shù)量開(kāi)始上升，停止給藥后連續(xù)7天血小板仍繼續(xù)上升并于14天內(nèi)恢復(fù)至基數(shù)水平。

雖然，rhIL-11是目前唯一批準(zhǔn)用于血小板減少癥治療的藥物，但由于它對(duì)血小板生長(zhǎng)的刺激程度僅為中等，同時(shí)應(yīng)用中又有一系列不良反應(yīng)，因此人們還在不斷研究以期開(kāi)發(fā)出療效更好、毒性更低的藥物。目前正在進(jìn)行研究的藥物有融合蛋白PIXY321、C-mpl片段模擬肽、高度親和的白介素3受體片段IL3-synthokine等。也有學(xué)者試圖聯(lián)合應(yīng)用幾種有效藥物綜合治療血小板減少癥。

七.亞葉酸鈣（CF）

1.生理活性

CF（N5-甲酰亞葉酸）是葉酸的活性形式，也是人體一種必需的營(yíng)養(yǎng)因子。它是四氫 葉酸的甲酰衍生物，在體內(nèi)經(jīng)維生素B12的作用脫去甲基形成四氫葉酸。后者在絲氨酸轉(zhuǎn)羥甲基酶的作用下生成N-甲酰四氫葉酸。N-甲酰四氫葉酸能促使脫氧尿苷酸（dUMP）生成脫氧胸苷酸（dTMP），而dTMP是參與DNA合成的重要成分。因此，葉酸與嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代謝密切相關(guān)。

2.藥理作用及臨床應(yīng)用

（1）與5-氟尿嘧啶（5-FU）合用提高5-FU的療效

在DNA合成過(guò)程中dUMP需要在胸苷酸合成酶（TMPS）的作用下接受四氫葉酸的 甲基形成dTMP。而5-FU進(jìn)入體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账?，抑制胸苷酸合成酶的作用。在反?yīng)過(guò)程中，TMPS、四氫葉酸和dUMP三者形成一個(gè)過(guò)渡性的復(fù)合物，反應(yīng)結(jié)束后復(fù)合物分解，釋放出二氫葉酸、TMPS和dTMP。但給予5-FU后形成的三聯(lián)復(fù)合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP。氟尿嘧啶脫氧核苷酸與酶的結(jié)合力與四氫葉酸的濃度成正比，提高四氫葉酸的濃度可加強(qiáng)5-FU對(duì)TMPS的抑制作用。

臨床上，5-FU與CF的合用常見(jiàn)于各種消化道的惡性腫瘤，如胃癌、大腸癌等。有作者研究發(fā)現(xiàn)，在晚期大腸癌患者中，單用5-FU與5-FU、CF合用的有效率存在顯著性差異（11%和23%，P

（2）大劑量氨甲蝶呤（MTX）的解救治療

氨甲蝶呤與葉酸的結(jié)構(gòu)相似，并與二氫葉酸還原酶具有較高的親和力，它可在細(xì)胞內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地與二氫葉酸還原酶相結(jié)合，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，從而抑制DNA的合成。CF進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，從而有效的拮抗MTX的作用。因此外源性的給予CF可以越過(guò)MTX所作用的部位，使正常的生化反應(yīng)能夠繼續(xù)進(jìn)行起到解救作用。

所謂大劑量MTX是指每次的劑量比常規(guī)劑量大100倍以上（一般為2-5g/m2），一般靜脈輸注4-6小時(shí)，使一段時(shí)間內(nèi)血中藥物濃度達(dá)到較高水平，促使MTX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的濃度達(dá)到10-5M以上的有效濃度。另一方面，血藥濃度提高后，還可使MTX擴(kuò)散到血供較差的實(shí)體瘤中，并能通過(guò)血腦、血眼和血睪屏障。因此，大劑量MTX與常規(guī)劑量相比療效更好。

但是大劑量MTX治療也可以引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、嚴(yán)重的黏膜炎、腎功能衰竭、消化道反應(yīng)、肝功能損害等。因此，MTX治療后一段時(shí)間必須采取解救措施。

（3）藥代動(dòng)力學(xué)

CF口服后幾乎可被全部吸收，在肝臟及腸黏膜被代謝?？赏ㄟ^(guò)血腦屏障。靜脈或肌肉注射后半衰期為6小時(shí)。80-90%的藥物經(jīng)腎臟排泄，5-8%的藥物經(jīng)糞便排泄。

3.不良反應(yīng)

極少發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。大劑量應(yīng)用后可出現(xiàn)胃腸功能紊亂、失眠、抑郁或煩躁.

4.用法用量

（1）與5-FU合用時(shí)的最合適劑量目前尚不清楚，常規(guī)的方法是200-500mg/m2，在5-FU之前靜脈輸注2小時(shí)，隨后靜脈應(yīng)用5-FU，一般連用5天，21-28天重復(fù)治療。

（2）用于大劑量MTX的解救治療。

可采用肌肉注射、靜脈注射、靜脈輸注和口服等方法。因?yàn)镃F幾乎可以被完全吸收，因此不同的用藥途徑對(duì)CF的作用影響不大。CF解救一般在大劑量MTX治療后2-18小時(shí)（最晚不超過(guò)24小時(shí)）開(kāi)始，劑量為6-12mg/m2，隨后每隔3-6小時(shí)重復(fù)同樣劑量給藥，一般解救應(yīng)持續(xù)到72小時(shí)以上或血中MTX的濃度降到10-7M的安全值以下。如果MTX的毒性較大或血藥濃度較高時(shí)，CF的解救時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)至5-7天，劑量也應(yīng)加大。

CF解救治療的同時(shí)，還要水化、堿化尿液、并給予一定的支持治療。

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腫瘤化療的藥物都有哪些種類(lèi)

化療也分種類(lèi)，一些化療藥物相對(duì)來(lái)說(shuō)藥物毒性要小很多，常見(jiàn)分類(lèi)有以下幾種：
1、根治性化療：有些腫瘤經(jīng)積極的化療后可以治愈，如急性白血病(特別是小兒急淋)，絨癌及惡性葡萄胎，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，睪丸癌等，應(yīng)盡早開(kāi)始給予正規(guī)的強(qiáng)烈的足夠劑量的化療，并應(yīng)使用足夠的療程，不可因顧慮化療的不良反應(yīng)而隨意減低劑量，不可任意延長(zhǎng)化療后的間歇期，不可在取得臨床完全緩解后即中止治療。必須檢查完成根治性的全程方案。姑息或半途而廢會(huì)使患者失去治愈的機(jī)會(huì)。強(qiáng)烈化療常產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，患者不易耐受，應(yīng)鼓勵(lì)患者忍受暫時(shí)的痛苦，堅(jiān)持治療，爭(zhēng)取最后的勝利。這些疾病如不進(jìn)行有效治療，均以死亡告終，故長(zhǎng)期強(qiáng)烈化療中，為了爭(zhēng)取治愈，即使冒致死性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也是值得的。
2、輔助化療：指在采取有效的局部手術(shù)治療后， 針對(duì)可能存在的癌細(xì)胞的微轉(zhuǎn)移，防止復(fù)發(fā)而進(jìn)行的化療。不少腫瘤，臨床檢查似乎是局部的理論上有可能用外科手術(shù)根除，事實(shí)上 單用手術(shù)或放療并不能治愈， 對(duì)這種已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移灶的病例，手術(shù)后加以系統(tǒng)輔助化療均可取得改善療效的結(jié)果。
3、新輔助化療或稱起始化療：指臨床表現(xiàn)為局部腫瘤，可用局部治療手段(手術(shù)或放療)者，在手術(shù)或放療前，先使用化療，以使局部腫瘤縮小，減少切除范圍，縮小手術(shù)造成的傷殘;同時(shí)可清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，改善預(yù)后?，F(xiàn)已經(jīng)證明新輔助化療可能在肛管癌、膀胱癌、乳癌、喉癌、骨肉瘤及軟組織肉瘤減少手術(shù)范圍。
4、誘導(dǎo)化療、鞏固化療和補(bǔ)救治療：用于晚期或播散性癌癥病人的全身化療，此類(lèi)癌癥除化療外通常缺乏其他有效治療方案，一開(kāi)始就用化療，近期的目標(biāo)就是取得緩解，這種化療稱為誘導(dǎo)化療。有些腫瘤誘導(dǎo)緩解后進(jìn)一步鞏固化療時(shí)要求劑量比誘導(dǎo)化療大，也稱為強(qiáng)化鞏固治療。如果開(kāi)始采用的化療方案失敗，需更換其他方案時(shí)，常稱之為補(bǔ)救治療。
5、姑息性化療：有不少腫瘤，化療并不能達(dá)到治愈的目的， 可消極使用聯(lián)合化療，但不必過(guò)分追求治療的徹底性，同時(shí)考慮到患者不良反應(yīng)的大小及生活質(zhì)量的高低，以反應(yīng)小，痛苦小，能帶病延年為目的即可。
6、治療性化療：?jiǎn)渭円灾委煘槟康模?選用標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前療效好的腫瘤開(kāi)始治療時(shí)都要以單純治療為目的。標(biāo)準(zhǔn)治療方案是指已經(jīng)足夠病例的臨床研究，得到了普遍承認(rèn)，療效已經(jīng)充分證實(shí)，可以重復(fù)的方案。在許多經(jīng)典的教科書(shū)及化療手冊(cè)中都列有標(biāo)準(zhǔn)方案。必須指出，使用標(biāo)準(zhǔn)方案時(shí)不可生搬硬套，如合并放療時(shí)，劑量要相應(yīng)減少;如有心肝腎等臟器損傷或其他疾病時(shí)，也要調(diào)整劑量。使用標(biāo)準(zhǔn)方案時(shí)最好能查閱方案報(bào)告時(shí)的原文，以便確切了解方案的正確劑量、時(shí)間、療程及必須的支持療法和注意事項(xiàng)等。
7、研究性化療：腫瘤化療仍是一門(mén)發(fā)展中的學(xué)科，仍需不斷的臨床研究，以提高療效，特別是目前治療效果不滿意的腫瘤，要不斷地探索新的治療方案，總結(jié)新的治療經(jīng)驗(yàn)，如上述非小細(xì)胞肺癌，雖然目前沒(méi)有十分有效的治療方案，但不少癌癥研究中心為研究目的而設(shè)置強(qiáng)烈積極的聯(lián)合化療方案也在試驗(yàn)。當(dāng)然這種研究性治療使用應(yīng)符合公認(rèn)為醫(yī)療道德，取得受試者的同意并保證其安全。
在化療前后，病人飲食應(yīng)以高熱量、高蛋白為主，如多吃雞、鴨、魚(yú)、蝦、瘦肉、雞蛋等食物，在化療期間還應(yīng)加強(qiáng)免疫力提升。今幸rh2可較好的提高免疫力，增強(qiáng)患者自身抗病能力。免疫力得到穩(wěn)定后，機(jī)體有一個(gè)好的抵抗力，才能更好的去對(duì)抗放化療、對(duì)抗疾病。

化療法簡(jiǎn)介

目錄1拼音2英文參考3名稱4化療法的適應(yīng)證 4.11.全身化療4.22.其他途徑化療 5化療法的禁忌證6準(zhǔn)備7方法 7.11.化療前7.22.抗腫瘤藥物的給藥方法7.33.化療中措施7.44.化療藥物劑量的調(diào)整7.55.不良反應(yīng)及防治7.66.化療后措施 8注意事項(xiàng) 1拼音 huà liáo fǎ

2英文參考 chemotherapeutics

3名稱 化療法

4適應(yīng)證 化療法適用于：

4.11.全身化療

（1）造血組織惡性疾?。喊籽?、淋巴瘤的主要治療方法為化學(xué)治療（化療），如急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、霍奇金病、中高度惡性非霍奇金淋巴瘤等可能經(jīng)化療達(dá)到治愈和延長(zhǎng)生存期。

（2）實(shí)體瘤

①晚期實(shí)體瘤

A.根治性化療：化療可能治愈并延長(zhǎng)生存期的實(shí)體瘤，如絨毛膜上皮瘤、睪丸腫瘤、Wilm瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、胚胎性橫紋肌肉瘤和尤文（Ewing’s）瘤。

B.姑息性化療：化療不能治愈，但可能取得姑息療效的程度，還可大致分為兩類(lèi)：可能緩解、延長(zhǎng)或可能延長(zhǎng)生存期的實(shí)體瘤，如乳腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、大腸癌、鼻咽癌、子宮內(nèi)膜癌等；化療較不敏感的腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌、消化道癌、頭頸部癌、宮頸癌、惡性黑色素瘤等。

②用于實(shí)體瘤的多學(xué)科治療。根據(jù)腫瘤期別、類(lèi)型、患者狀況、器官功能等制定多學(xué)科治療方案，也可稱之為計(jì)劃性綜合治療，要求局部結(jié)合全身治療，目前化療仍為最主要的全身治療方法。

③新輔助化療，對(duì)象為局限性Ⅲ期腫瘤，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，化療用以縮小病變范圍，減少手術(shù)切除、放療的范圍，爭(zhēng)取全部切除和根治性放療，同時(shí)抑制、減少潛在于血道、淋巴道的微轉(zhuǎn)移。以求延長(zhǎng)生存期、推遲復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。如乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤，近年Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)前新輔助治療也漸達(dá)成共識(shí)的趨向。

④輔助化療，對(duì)象為手術(shù)、放療后，針對(duì)殺滅可能存在的微轉(zhuǎn)移，得到共識(shí)的有骨肉瘤、乳腺癌等，已證明可明顯改善生存率及無(wú)病生存期。

4.22.其他途徑化療

（1）動(dòng)脈內(nèi)介入化療：主要適用于腫瘤較為局限，并希望提高局部藥物濃度以提高療效時(shí)，如原發(fā)性肝細(xì)胞癌或肝轉(zhuǎn)移癌的肝動(dòng)脈介入化療和栓塞及某些肢體腫瘤的動(dòng)脈灌注化療。

（2）腔內(nèi)化療：癌性心包、胸腔積液的晚期患者腔內(nèi)治療。

（3）鞘內(nèi)化療：用于腦膜白血病或某些癌癥伴有中樞神經(jīng)侵犯時(shí)。

5禁忌證 1.全身衰竭或惡病質(zhì)? 如Karnofsky評(píng)分在40～50分以下（ECOG評(píng)分≤3分）時(shí)一般不宜采用全身化療。

2.肝、腎、心、肺功能衰退? 嚴(yán)重衰退者不宜化療，器官功能不全者須注意調(diào)整劑量并注意以下幾點(diǎn)：

（1）明顯黃疸或肝功能異常時(shí)不宜采用全身化療：化療后如多次出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)慎用全身化療，但要仔細(xì)除外因肝轉(zhuǎn)移所致的肝功能損害。

（2）腎功能不全者禁用順鉑和大劑量甲氨蝶呤：在老年患者即使腎功能僅輕度減退，順鉑劑量也宜酌減或不選用。

（3）心功能失代償時(shí)禁用化療：心臟病患者慎用蒽環(huán)類(lèi)化療藥物，特別是多柔比星（阿霉素）；較大劑量環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、三尖杉酯堿、喜樹(shù)堿及紫杉醇類(lèi)等也可引起心臟毒性。

（4）嚴(yán)重肺功能減退時(shí)禁用某些化療藥：如博來(lái)霉素、絲裂霉素、白消安和甲氨蝶呤。

3.造血功能低下

白細(xì)胞＜3×109/L或血小板＜80×109/L者，不宜化療。

4.病情不允許者? 有感染、發(fā)熱（體溫≥38.0℃）、大出血、失水、電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào)者、貧血、營(yíng)養(yǎng)障礙及血漿蛋白低下者及其他并發(fā)癥的患者，有腎上腺皮質(zhì)功能不全者，不宜化療。

5.已知對(duì)某類(lèi)化療藥物過(guò)敏者? 不宜用該類(lèi)藥物。

6.妊娠? 妊娠婦女禁用化療，育齡患者化療期間應(yīng)避孕。

6準(zhǔn)備 1.化療前首先要明確病理診斷? 原則上必須獲得細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證據(jù)，而且影像學(xué)及臨床資料應(yīng)與病理學(xué)相符。白血病、多發(fā)性骨髓瘤及惡性組織細(xì)胞病必須得到血液學(xué)診斷，某些病種如原發(fā)性肝癌可依賴甲胎蛋白測(cè)定和影像確診。化療藥物一般不用作診斷性治療，以免給患者造成不必要的傷害。

2.化療前還應(yīng)對(duì)腫瘤進(jìn)行分期? 分期標(biāo)準(zhǔn)參考診治規(guī)范（絕大多數(shù)腫瘤已有一套分期系統(tǒng)）。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（AJCC）與國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)（UICC）的TNM分期系統(tǒng)是目前國(guó)際使用最為廣泛的對(duì)實(shí)體瘤進(jìn)行分期的依據(jù)。

3.必須確定是否具有化療的適應(yīng)證? 認(rèn)真比較化療可能的獲益及其不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)，做出決策。

4.制定具體治療方案? 化療前應(yīng)據(jù)類(lèi)型、病期等先制定出具體的多學(xué)科治療方案，包括手術(shù)、化療、放療、生物治療和中藥等。

5.掌握必備藥學(xué)知識(shí)，以便正確實(shí)施化療? 實(shí)施化療的醫(yī)生必須掌握抗腫瘤藥物的藥理作用、劑量、用法和其毒性反應(yīng)（包括近期的和遠(yuǎn)期的），并嚴(yán)格掌握其禁忌證和適應(yīng)證。應(yīng)盡量選用國(guó)內(nèi)外認(rèn)識(shí)較一致的方案。注意化療藥物的配伍、劑量、途徑、方法、化療周期及間期。不可任意增加、減少劑量。治療中密切觀察藥物的效果和毒性，給予相應(yīng)的處理。

化療藥物的推薦用藥劑量和方案是指毒性反應(yīng)可耐受的情況下達(dá)到最佳治療效果的劑量。較多數(shù)化療藥物是按體表面積（m2）計(jì)算用藥劑量的。用藥前應(yīng)查閱藥物使用說(shuō)明書(shū)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道的藥物推薦劑量、禁忌證、注意事項(xiàng)及毒性反應(yīng)。

6.化療時(shí)間? 輔助化療一般宜在手術(shù)后4周左右進(jìn)行。

7.化療前對(duì)患者的體能狀況進(jìn)行評(píng)分? 評(píng)估患者一般狀況常用的方法有Karnofsky評(píng)分和ECOG評(píng)分。對(duì)心、肝、腎、肺、骨髓等重要臟器功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

8.知情同意原則? 對(duì)所擬定的化療方案可能取得的治療效果、不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)讓患者或其家屬（監(jiān)護(hù)人）充分了解，并取得其知情同意。

7方法

7.11.化療前

做好前述各項(xiàng)準(zhǔn)備。

7.22.抗腫瘤藥物的給藥方法

應(yīng)按制劑的不同藥物類(lèi)型，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)定用藥。

（1）口服給藥：嚴(yán)格執(zhí)行用藥規(guī)定。

（2）靜脈給藥：外周靜脈直接穿刺，先輸液，以保證靜脈通暢，將藥液稀釋后直接從輸液針頭的尾端注入，或可淺靜脈或深靜脈置管。應(yīng)注意各種藥物配制方法、藥物濃度、規(guī)定輸注時(shí)間及是否避光等。

（3）腔內(nèi)注射：主要用于癌性胸、腹水和心包積液。藥物須稀釋后給藥，注藥后協(xié)助患者更換 *** ，使藥液擴(kuò)散。

（4）動(dòng)脈內(nèi)給藥：應(yīng)由介入治療?？漆t(yī)師按病種及腫瘤部位插管注入選定的動(dòng)脈。

（5）肌內(nèi)注射：需準(zhǔn)備長(zhǎng)針頭做深部肌內(nèi)注射，以利于藥液的吸收。但許多化療藥物忌作肌內(nèi)注射，須予以重視。

7.33.化療中措施

（1）實(shí)施腫瘤化療時(shí)一定要同時(shí)給予支持治療和對(duì)癥治療：腫瘤化療過(guò)程中可根據(jù)化療藥物種類(lèi)選用相應(yīng)的輔助用藥以減輕化療毒性，如應(yīng)用烷化劑異環(huán)磷酰胺（IFO）和較高劑量環(huán)磷酰胺（CTX）會(huì)引起出血性膀胱炎，美司鈉（mesna）是特異性的尿路保護(hù)藥，可降低出血性膀胱炎的發(fā)生率。順鉑應(yīng)用前應(yīng)先予5羥色胺受體拮抗藥以降低惡心、嘔吐的發(fā)生率和程度。大劑量甲氨蝶呤（MTX）化療時(shí)選擇亞葉酸鈣（CF），以減少毒性反應(yīng)。

（2）定期檢查血常規(guī)：一般每周1～2次，一旦中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)低于“禁忌證”所列數(shù)值時(shí)，應(yīng)及時(shí)停止化療，給予相應(yīng)的處理并密切觀察病情變化。化療后如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L者，應(yīng)給予保護(hù)性隔離措施以避免感染；如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L，有條件者可進(jìn)入層流室監(jiān)護(hù)。

（3）嚴(yán)密觀察病情和不良反應(yīng)：仔細(xì)觀察，詳盡記錄化療過(guò)程中任何不良反應(yīng)（參照WHO分級(jí)），并做出相應(yīng)的處理。

（4）掌握停藥指征并給予適當(dāng)治療：化療中根據(jù)所用藥物及患者情況，可考慮以下幾個(gè)方面作為停藥的指征密切觀察，根據(jù)情況及發(fā)展趨勢(shì)給予適當(dāng)?shù)闹委熁驌尵龋▍⒄誛HO分級(jí)）。

①嘔吐頻繁影響患者進(jìn)食或出現(xiàn)水、電解質(zhì)失衡時(shí)。

②腹瀉超過(guò)每日5次或有血性腹瀉。

③血白細(xì)胞低于3×109/L，血小板低于（50～70）×109/L時(shí)；有時(shí)發(fā)現(xiàn)血象銳減，雖未達(dá)到這一水平也應(yīng)及時(shí)停藥觀察，以免發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制。

④患者感染發(fā)熱，體溫超過(guò)38℃以上者（非腫瘤本身引起的發(fā)熱）。

⑤出現(xiàn)重要臟器的毒性如心肌損害、中毒性肝炎、中毒性腎炎或膀胱炎、化學(xué)性肺炎或纖維變。

7.44.化療藥物劑量的調(diào)整

劑量調(diào)整主要根據(jù)化療的毒性反應(yīng)而定。毒性反應(yīng)的分級(jí)依據(jù)WHO 1998年的標(biāo)準(zhǔn)（表1）。

（1）血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)：化療后骨髓抑制為最常見(jiàn)、最引人注意的毒性，可由此合并感染，甚至敗血癥、出血，有致命的威脅，但也不可因此而無(wú)原則地減量，這樣既不能達(dá)到治療作用，且仍具有毒性。如急性淋巴細(xì)胞白血病要求化療后使全血細(xì)胞減少持續(xù)至少1周，否則不能緩解。這種情況下白細(xì)胞和血小板即使是4級(jí)毒性反應(yīng)仍可接受，但不適用于實(shí)體瘤。劑量調(diào)整方法參見(jiàn)表2。

（2）非血液毒性反應(yīng)：

①急性毒性反應(yīng)：化療藥物的急性毒性反應(yīng)指化療1～2d發(fā)生、尚無(wú)蓄積的毒性反應(yīng)。急性毒性反應(yīng)一般不作為調(diào)整用藥劑量的主要原因，除非出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)毒性反應(yīng)。但是毒性表現(xiàn)也有不同，如3～4級(jí)嚴(yán)重的感覺(jué)異?；蚋文I功能異常持續(xù)48h以上，則應(yīng)該減低劑量35%～50%，減量后再次出現(xiàn)3～4級(jí)毒性反應(yīng)，提示應(yīng)再減量或中斷用藥。與用藥劑量無(wú)關(guān)的毒性反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)該立即中斷用藥，程度不嚴(yán)重時(shí)可通過(guò)化療前后增加保護(hù)性藥物劑量（如地塞米松、苯海拉明、西咪替?。?，或嚴(yán)密觀察下減緩化療藥注射輸入速度。變態(tài)反應(yīng)等全身反應(yīng)如紫杉醇類(lèi)往往發(fā)生于第1次或第2次用藥，有時(shí)隨著用藥的繼續(xù)進(jìn)行，該不良反應(yīng)也會(huì)減輕。

②其他反應(yīng)：博來(lái)霉素引起的肺功能減退等慢性或蓄積性毒性反應(yīng)，幾乎都提示應(yīng)該中斷使用該化療藥。長(zhǎng)春新堿、順鉑、草酸鉑、紫杉醇或其他化療藥可引起或蓄積性神經(jīng)毒性反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)神經(jīng)毒性反應(yīng)的嚴(yán)重程度及患者的耐受程度決定是否維持原用藥劑量，或減量或中斷用藥。

7.55.不良反應(yīng)及防治

絕大多數(shù)現(xiàn)有化療藥物在抑制生長(zhǎng)或殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體內(nèi)迅速增殖的正常細(xì)胞同樣有毒害作用，尤其是骨髓造血細(xì)胞與胃腸道黏膜上皮細(xì)胞所遭受的損害，常為化療藥物提高療效的主要障礙，甚至可因過(guò)度治療導(dǎo)致患者死亡。因此，在實(shí)施化療時(shí)，必須對(duì)可能出現(xiàn)的毒性有高度的警惕性?；煹倪h(yuǎn)期毒性包括不育癥、免疫功能抑制、第二種惡性腫瘤發(fā)生等，隨所用化療藥物與聯(lián)合方案中的藥物組成而異。

（1）局部 *** ：絲裂霉素、氮芥、長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物［長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛（長(zhǎng)春花堿酰酰胺）］等藥物靜脈注射會(huì)引起靜脈炎或栓塞性靜脈炎，如溢出血管可引起組織壞死。用藥時(shí)注意濃度，盡量稀釋后使用。一旦漏出血管要及時(shí)處理。

（2）骨髓抑制：多數(shù)化療藥物可引起不同程度的骨髓抑制，表現(xiàn)為粒細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞減少。化療期間每周應(yīng)檢查血象1～2次，如白細(xì)胞低于3×109/L，血小板低于80×109/L，須暫停給藥，給予造血細(xì)胞集落 *** 因子（CSFs）。白細(xì)胞低于1×109，須保護(hù)性隔離。3度以上骨髓抑制者可根據(jù)條件入住無(wú)菌的層流室，一切用品及食品需經(jīng)無(wú)菌處理后使用，給予輸注新鮮血液，粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱的患者應(yīng)根據(jù)感染的性質(zhì)積極給予抗生素治療。腫瘤化療中應(yīng)用的CSFs主要是粒細(xì)胞和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落 *** 因子（GCSF、GMCSF）。CSFs可用于預(yù)防治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥，前者在化療后1～4d開(kāi)始應(yīng)用，GCSF可皮下注射或靜脈滴注，劑量在3～5μg/kg，1/d，持續(xù)5～7d，但化療前和化療期間不宜應(yīng)用?；熞鸬难“鍦p少≤2.5×109伴有出血傾向者，可輸注血小板。應(yīng)注意反復(fù)輸注血小板可發(fā)生同種異體免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為血小板輸注后血小板并未上升，且常出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，緊急情況時(shí)可應(yīng)用組織相容性抗原的血小板，大劑量丙種球蛋白對(duì)血小板減少癥有短暫的緩解作用（維持1～2周）。

（3）消化道反應(yīng)：多數(shù)抗腫瘤藥物對(duì)增殖旺盛的腸黏膜上皮有損傷作用，化療患者最常見(jiàn)的反應(yīng)有食欲減退、惡心、嘔吐，其次有腹瀉、腹痛等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腸黏膜壞死，脫落甚至腸穿孔。出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間與藥物的種類(lèi)等因素有關(guān)。烷化劑和抗生素類(lèi)抗癌藥用藥幾小時(shí)后即可出現(xiàn)消化道反應(yīng)。氮芥（HN2）、順鉑（DDP）、環(huán)磷酰胺（CTX）和亞硝脲類(lèi)的致吐作用較強(qiáng)。氟尿嘧啶（5FU）、甲氨蝶呤（MTX）及CPT11等可能引起頻繁腹瀉和腹痛?；熕幬锍苯?*** 局部胃腸道引起惡心、嘔吐外，還可作用于延髓嘔吐中心或 *** 第四腦室底的化學(xué)感受器觸發(fā)帶而引起惡心、嘔吐，如順鉑（DDP）就是一種較為典型的致吐劑。5羥色胺與多巴胺等均為化學(xué)感受器觸發(fā)帶受體的傳導(dǎo)介質(zhì)，可防治化療藥物引起的惡心、嘔吐，常用的藥物有5羥色胺3（5HT3）受體拮抗藥，止吐作用較佳，如格雷司瓊（granisetron）、托烷司瓊（tropisetron）、雷莫司瓊（ramosetron）、昂丹司瓊（ondansetron）等。此外，類(lèi)固醇類(lèi)藥物如地塞米松、甲潑尼龍，抗組胺藥，吩噻嗪類(lèi)，抗多巴胺類(lèi)藥物甲氧氯普氯普胺（胃復(fù)安），多潘立立酮（嗎丁啉）及維生素B6也是常用的止吐藥物，其止吐作用次于抗5HT3受體藥物。必要時(shí)二或三種止吐藥物聯(lián)合應(yīng)用可通過(guò)不同的環(huán)節(jié)抑制嘔吐的發(fā)生從而加強(qiáng)止吐效果，如激素（甲潑尼龍）和抗5HT3受體藥物合用。部分長(zhǎng)期化療的患者由于產(chǎn)生了條件反射，見(jiàn)到準(zhǔn)備滴注化療藥物亦會(huì)惡心、嘔吐，對(duì)于這類(lèi)精神因素引起的嘔吐，可用地西泮（安定）等鎮(zhèn)靜藥物，調(diào)整給藥時(shí)間，盡量睡前給藥，可減輕消化道反應(yīng)的程度。甲地孕酮促進(jìn)食欲、也可能減少胃腸道反應(yīng)。適當(dāng)補(bǔ)充液體，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，此外，脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸可酌情使用。

（4）口腔炎：口腔炎是由于化療藥物的直接毒性作用或因骨髓抑制間接引起，如甲氨蝶呤（MTX）引起的口腔潰瘍多見(jiàn)且重，氟尿嘧啶次之，大劑量多柔比星（ADM）應(yīng)用也可發(fā)生。黏膜變紅，疼痛常出現(xiàn)于用藥5～6d后，嚴(yán)重的可延及咽部、食管及至 *** ，少數(shù)可涉及尿道口和 *** 口的黏膜。此外患者的年齡、口腔衛(wèi)生狀況和口腔本身存在的疾病等情況也會(huì)影響其發(fā)生。口腔炎的防治須注意在化療期間保持口腔清潔，用溫和的口腔漱洗液勤漱口，用軟牙刷，有口腔疾病的患者應(yīng)及早治療。一旦發(fā)生口腔炎可用口腔潰瘍膜貼敷或加用理療。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)軟食，避免辛辣、 *** 的食物，口腔炎嚴(yán)重者要暫?；?，積極應(yīng)用抗生素治療，也可采用GMCSF稀釋漱口。

（5）變態(tài)反應(yīng)：有些藥物如紫杉醇類(lèi)等可引起變態(tài)反應(yīng)。輕者僅可見(jiàn)皮疹，重者可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、支氣管痙攣、喉頭水腫和低血壓等，多發(fā)生在用藥1～4h。有的需給予預(yù)處理，如紫杉醇（泰素）及多西他賽（泰素帝）。博來(lái)霉素（BLM）有時(shí)可引起變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致寒戰(zhàn)、高熱、休克，甚至死亡。首次注射時(shí)可先用小劑量試驗(yàn)性注射，嚴(yán)密觀察生命體征，如有反應(yīng)，及時(shí)處理，以避免嚴(yán)重后果。某些蛋白質(zhì)制劑如IL2、門(mén)冬酰胺酶也易引起變態(tài)反應(yīng)。植物類(lèi)藥物依托泊苷（VP16）屬大分子，快速注射可引起喉頭痙攣休克等變態(tài)反應(yīng)。

處理要依藥物致敏性不同和過(guò)敏程度而異。如發(fā)生WHO制定的2度以上變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。輕度反應(yīng)（WHO標(biāo)準(zhǔn)＜2度），給予抗組胺藥物，口服或肌內(nèi)注射。重度反應(yīng)（WHO標(biāo)準(zhǔn)≥3度），應(yīng)積極搶救，如喉頭水腫，喘鳴者，立即應(yīng)用腎上腺素0.5～1.0mg，靜脈注射，必要時(shí)5～15min重復(fù)，支氣管痙攣者除酌情用激素如氫化可的松，還可應(yīng)用支氣管解痙藥如氨茶堿等。

（6）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉醇對(duì)周?chē)窠?jīng)有較為明顯的毒性，可引起周?chē)窠?jīng)炎，內(nèi)臟神經(jīng)毒性反應(yīng)可表現(xiàn)為麻痹性腸梗性腸梗阻。順鉑和草酸鉑的神經(jīng)毒性遇冷會(huì)加重，常見(jiàn)于咽部，可發(fā)生聽(tīng)神經(jīng)損害。丙卡巴肼（甲基芐肼）和門(mén)冬酰胺酶（araginase,L）可出現(xiàn)精神癥狀和末梢神經(jīng)損害。甲氨蝶呤（MTX）鞘內(nèi)用藥累積量超過(guò)200mg，可發(fā)生白質(zhì)腦病。根據(jù)不同神經(jīng)系統(tǒng)受損，出現(xiàn)的不同的臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室等檢查而確診。嚴(yán)格控制藥物劑量，如甲氨蝶呤鞘內(nèi)用藥，每次劑量應(yīng)限制在15mg以內(nèi)，總累積量不超過(guò)200mg。

（7）泌尿系統(tǒng)毒性：許多化療藥物對(duì)腎臟均有直接毒性作用。其毒性與給藥方式和劑量有關(guān)，易引起腎毒性的細(xì)胞毒藥物有順鉑、絲裂霉素和洛莫司?。ōh(huán)己亞硝脲）等及大劑量甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺化療。多次較強(qiáng)烈的化療周期尤以順鉑為主的化療，可誘致慢性腎功能受損，甚至急性腎衰竭而致死?；熐霸敱M詢問(wèn)腎臟病史，常規(guī)檢查腎功能，腎功能不全者避免應(yīng)用腎毒性化療藥物，其他藥物根據(jù)肌酐清除率相應(yīng)調(diào)整劑量?；熎陂g定期復(fù)查尿常規(guī)和腎功能，化療前、后大量利尿（包括飲水和輸液），同時(shí)給予別嘌醇，可口服碳酸氫鈉行尿堿化治療，4g/d，分次服用。必要時(shí)進(jìn)行B超或CT檢查，觀察腎臟體積的變化，以避免不可逆性腎損害。異環(huán)磷酰胺、大劑量環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物可 *** 泌尿道引起的出血性膀胱炎，有時(shí)因膀胱大出血填塞膀胱，尿毒癥和尿失血而致患者死亡者。美斯鈉有保護(hù)作用，可按規(guī)定選用。

（8）肝膽損害：表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，膽紅素暫時(shí)性升高，常見(jiàn)于絲裂霉素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和亞硝脲類(lèi)藥物化療后。較為少見(jiàn)的表現(xiàn)是肝纖維化、肝硬化及肝靜脈閉塞性疾病。防治應(yīng)從以下幾個(gè)方面著手：化療前詳盡詢問(wèn)肝、膽病史，常規(guī)檢查肝功能，功能異常者慎用或禁用化療；化療期間定期復(fù)查肝功能，如有異常及時(shí)停藥，同時(shí)予以保肝治療。

（9）心、肺毒性：博來(lái)霉素等肺纖維化的危險(xiǎn)，長(zhǎng)期應(yīng)用博來(lái)霉素或甲氨蝶呤停藥后2～4個(gè)月可發(fā)生間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。與劑量呈正相關(guān)，表現(xiàn)為氣短、憋氣、肺功能異常，胸片呈彌散性肺炎或間質(zhì)肺炎的表現(xiàn)。博來(lái)霉素（BLM）引起的肺毒性反應(yīng)，無(wú)肯定有效的藥物治療方法。甲氨蝶呤（MTX）引起的肺炎可用糖皮質(zhì)激素，有益于其逆轉(zhuǎn)。氧療對(duì)博來(lái)霉素（BLM）所引起的肺炎有害而無(wú)益。關(guān)鍵在于預(yù)防，即嚴(yán)格用藥量，博來(lái)霉素累積量限制在450mg以內(nèi)，常規(guī)行肺功能測(cè)定和胸片檢查，年齡＞70歲和縱隔接受放療者，用藥量要減少。多柔比星（阿霉素）應(yīng)用早期可引起心律失常，遲發(fā)可引起心力衰竭或心肌病。多柔比星總量超過(guò)450mg/m2時(shí)，表柔比星（表阿霉素）總量超過(guò)900mg/m2時(shí)心臟毒性常見(jiàn)，同時(shí)接受縱隔放療的患者冒更大的危險(xiǎn)?？鼓[瘤藥物在高劑量時(shí)可引起心肌損害，應(yīng)特別注意。

（10）其他：對(duì)敏感腫瘤大劑量化療后，由于大量腫瘤細(xì)胞崩解壞死，可能引起腫瘤崩解綜合征，包括高鉀血癥、高鎂血癥及尿酸鹽性腎病，急性腎功能衰竭，應(yīng)注意防治。連續(xù)用大劑量化療藥物有可引發(fā)白血病的報(bào)道，還有不育、女性閉經(jīng)，第二個(gè)瘤出現(xiàn)。

7.66.化療后措施

化療結(jié)束后應(yīng)復(fù)查腫瘤病灶及有關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)化療療效，包括緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率。有條件時(shí)并評(píng)價(jià)治療后到治療失敗時(shí)間（TTF）、治療到疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、中位生存時(shí)間（MST）、年生存率、癥狀和生活質(zhì)量，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，觀察遠(yuǎn)期毒性。

8注意事項(xiàng) 1.腫瘤化療是一種專業(yè)性強(qiáng)的?？浦委?，應(yīng)在設(shè)有腫瘤?？频尼t(yī)院，由掌握化療專科知識(shí)、有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師密切監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。

#綜述# 類(lèi)器官在腫瘤研究中的進(jìn)展和應(yīng)用前景

摘要： 腫瘤是目前威脅人類(lèi)健康的重要因素。靶向腫瘤的新藥與腫瘤免疫新療法的研發(fā)如火如荼，這些研究為攻克腫瘤帶來(lái)了全新的希望。但受限于患者作為研究對(duì)象的不可操控性，而實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人差異巨大，目前從基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化效率極低，腫瘤類(lèi)器官的興起為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提供了全新的技術(shù)平臺(tái)。從最初單個(gè)腫瘤樣本類(lèi)器官的成功構(gòu)建，到現(xiàn)在建立了大規(guī)模的腫瘤類(lèi)器官庫(kù)，腫瘤類(lèi)器官研究已經(jīng)成為腫瘤基礎(chǔ)和臨床研究中的重要工具，尤其在結(jié)合基因修飾技術(shù)的基礎(chǔ)上，對(duì)揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制、快速評(píng)估腫瘤藥物與免疫細(xì)胞的治療效果意義重大。

關(guān)鍵詞： 腫瘤；類(lèi)器官；基因修飾；新藥研發(fā)；免疫療法；臨床轉(zhuǎn)化

抗生素和疫苗發(fā)現(xiàn)以前，傳染性疾病曾肆虐全球，是人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手。而現(xiàn)今，非傳染性疾病已成為健康問(wèn)題的主要影響因素，其中，腫瘤更是首要致死原因。最新統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，2018年將有超過(guò)1800萬(wàn)新增腫瘤病例，960萬(wàn)腫瘤死亡病例[1]，腫瘤所造成的巨大經(jīng)濟(jì)、社會(huì)負(fù)擔(dān)毋庸置疑。

人類(lèi)與腫瘤的斗爭(zhēng)歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)。從希波克拉底時(shí)代開(kāi)始，就有對(duì)腫瘤的描述性研究，包括其生長(zhǎng)形態(tài)、表面潰爛的形成與否等等，腫瘤（carcinoma/carcinos）在希臘語(yǔ)是螃蟹（crab）的意思，由此，羅馬醫(yī)生將carcinoma/carcinos翻譯為cancer，成為癌癥的最初定義。近年來(lái)，隨著理論和技術(shù)的飛速發(fā)展，包括“腫瘤是不可愈合的創(chuàng)口”、“種子與土壤學(xué)說(shuō)”、“腫瘤免疫互作四部曲”、“腫瘤放射化學(xué)藥物療法”、“腫瘤免疫治療”等，我們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)日漸深入，部分腫瘤甚至已經(jīng)有了完全治愈的方法。但目前對(duì)絕大多數(shù)腫瘤，我們一方面沒(méi)有有效的預(yù)防和監(jiān)測(cè)手段，另一方面可以選擇的治療策略極其有限。因此，對(duì)腫瘤的研究一直是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的核心熱點(diǎn)。有意思的是，每年腫瘤相關(guān)研究的學(xué)術(shù)論文發(fā)表量數(shù)以萬(wàn)計(jì)，絕大多數(shù)腫瘤在實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)得到了成百上千次治愈，但能真正轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用的治療方案卻極少。美國(guó)食品與藥品監(jiān)管局統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，臨床前研究具有治療作用的新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，85%在早期就被證明沒(méi)有效果，而那些成功通過(guò)三期臨床試驗(yàn)的藥物，只有一半能被FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用[2]。目前腫瘤新藥研究的主要工具是體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞和嚙齒類(lèi)動(dòng)物（主要是小鼠）上建立的腫瘤模型，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，小鼠與人在疾病過(guò)程中的變化及其對(duì)藥物的反應(yīng)性存在一定的差異[3]。此外，小鼠模型通常只能模擬人類(lèi)疾病的一個(gè)階段，無(wú)法從病因、時(shí)間和進(jìn)展速度等方面再現(xiàn)人腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的腫瘤治療方案，并不能預(yù)測(cè)其臨床應(yīng)用的有效性。更重要的是，實(shí)驗(yàn)小鼠基因背景、生長(zhǎng)環(huán)境、致病因素和用藥處理均非常單一，自然無(wú)法應(yīng)對(duì)臨床多種多樣腫瘤病人的復(fù)雜情況。

動(dòng)物模型的局限性促使人們轉(zhuǎn)向直接研究腫瘤病人標(biāo)本，常用的人源腫瘤模型包括人來(lái)源腫瘤細(xì)胞系培養(yǎng)和免疫缺陷動(dòng)物人源腫瘤組織異種移植。腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)的確提供了研究特定患者腫瘤細(xì)胞特性及其對(duì)藥物敏感性的機(jī)會(huì)，但并非所有腫瘤均能成功體外擴(kuò)增，另外，體外單一腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)使其喪失了與腫瘤微環(huán)境中其他組分的相互作用，而腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及對(duì)藥物的反應(yīng)性決定至關(guān)重要。同樣，人源腫瘤組織異種移植至免疫缺陷小鼠中也存在類(lèi)似的問(wèn)題，一方面移植成功率較低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的腫瘤微環(huán)境與患者體內(nèi)環(huán)境相差較大，可能導(dǎo)致腫瘤組織發(fā)生小鼠樣進(jìn)化[4]。

1 類(lèi)器官在腫瘤研究中的發(fā)展

近年來(lái)，組織器官3D培養(yǎng)技術(shù)發(fā)展迅猛。2009年，Hans Clevers實(shí)驗(yàn)室將單個(gè)LGR5+小腸干細(xì)胞種植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制劑等干細(xì)胞維持因子的基質(zhì)膠中，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞增殖分化，形成了具有增殖隱窩和高分化絨毛的類(lèi)小腸結(jié)構(gòu)[5]。隨后，該實(shí)驗(yàn)室在小鼠小腸干細(xì)胞成類(lèi)器官技術(shù)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步加入Wnt3A

nicotinamide、Alk抑制劑及p38抑制劑，實(shí)現(xiàn)了人結(jié)直腸腫瘤類(lèi)器官培養(yǎng)[6]。同年，Eduard Batlle實(shí)驗(yàn)室分離出人大腸EPHB2高表達(dá)干細(xì)胞，并在體外3D培養(yǎng)中使單個(gè)細(xì)胞分化成為具有維持長(zhǎng)期自我更新和多向分化潛能的大腸隱窩結(jié)構(gòu)[7]。隨后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、輸卵管[12]、肝臟[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在內(nèi)的多個(gè)器官均成功在體外獲得正常組織或腫瘤的類(lèi)器官（圖一）。由此可見(jiàn)，利用目前對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境相互作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，從腫瘤病人樣本出發(fā)，通過(guò)加入多種細(xì)胞因子或小分子抑制劑，構(gòu)建出患者特異性的腫瘤類(lèi)器官，用于新藥篩選和藥物敏感性研究是可行的。

相比于傳統(tǒng)2D培養(yǎng)和腫瘤組織異種移植，腫瘤類(lèi)器官一方面構(gòu)建成功率明顯增高，且可長(zhǎng)期低成本快速培養(yǎng)，便于基因修飾和大規(guī)模藥物篩選等；另一方面，3D培養(yǎng)保留了腫瘤的組織特性，在研究過(guò)程中不會(huì)丟失腫瘤微環(huán)境的影響作用，為腫瘤藥物研發(fā)提供更真實(shí)的環(huán)境。目前已經(jīng)成功構(gòu)建出包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在內(nèi)多種組織的腫瘤類(lèi)器官。常用的腫瘤類(lèi)器官構(gòu)建技術(shù)有兩類(lèi)，一種是通過(guò)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced?pluripotent stem cells，iPSCs）分化而來(lái)，另一種是直接來(lái)源于腫瘤組織。iPSCs來(lái)源的腫瘤類(lèi)器官構(gòu)建成功與否很大程度上依賴于腫瘤類(lèi)型，操作更復(fù)雜，由此導(dǎo)致構(gòu)建效率較低。此外，依靠iPSCs分化獲得的腫瘤類(lèi)器官也會(huì)丟失腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性。因此，直接通過(guò)腫瘤組織培養(yǎng)或干細(xì)胞分化，輔以細(xì)胞因子、腫瘤基質(zhì)等補(bǔ)充，是腫瘤類(lèi)器官研究的發(fā)展趨勢(shì)。

腫瘤類(lèi)器官對(duì)源腫瘤組織異質(zhì)性的保存是類(lèi)器官研究的核心基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織體外類(lèi)器官培養(yǎng)可以獲得大量不同特性的腫瘤類(lèi)器官，單個(gè)類(lèi)器官分析結(jié)果也表明同一腫瘤來(lái)源的類(lèi)器官的異質(zhì)性[18]。與此同時(shí)，組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)腫瘤類(lèi)器官內(nèi)部即存在與源腫瘤相似的組織結(jié)構(gòu)，通過(guò)原位DNA分析進(jìn)一步證實(shí)類(lèi)器官中同樣存在源腫瘤相同的基因突變位點(diǎn)[18]。由此可見(jiàn)，腫瘤類(lèi)器官在基因、轉(zhuǎn)錄、代謝、細(xì)胞和組織學(xué)上均較高水平地重現(xiàn)了其來(lái)源腫瘤的多樣性和復(fù)雜性。更重要的是，體外培養(yǎng)過(guò)程對(duì)腫瘤類(lèi)器官不會(huì)呈現(xiàn)明顯均一化[19, 20]。但也有研究利用熒光標(biāo)記不同突變體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大腸癌腫瘤類(lèi)器官體外培養(yǎng)30-40天后，類(lèi)器官會(huì)被某一種熒光標(biāo)記的細(xì)胞主導(dǎo)，意味著培養(yǎng)過(guò)程中的確出現(xiàn)了特定突變體細(xì)胞優(yōu)勢(shì)生存的現(xiàn)象[21]。但這一現(xiàn)象并非體外類(lèi)器官培養(yǎng)所獨(dú)有，在體腫瘤中各類(lèi)突變體也非均勻分布。由此說(shuō)明腫瘤類(lèi)器官確實(shí)在很大程度上模擬了在體腫瘤的各方面特性，是目前腫瘤基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用之間相互轉(zhuǎn)換跨越的橋梁。

2 類(lèi)器官在腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究中的應(yīng)用

腫瘤的發(fā)生初始于細(xì)胞基因突變的累積，大量臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果都顯示正常個(gè)體內(nèi)即存在大量的突變，且這些突變與年齡、生存環(huán)境、生活方式等均有一定的相關(guān)性，但并非所有的突變都會(huì)誘發(fā)腫瘤，不同組織對(duì)突變的耐受程度也不同。雖然已經(jīng)有許多細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)闡明從突變到腫瘤生成的關(guān)鍵因素和決定機(jī)制，由于無(wú)法監(jiān)測(cè)和干預(yù)人體內(nèi)腫瘤發(fā)展最初期的過(guò)程，目前對(duì)人體內(nèi)腫瘤發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識(shí)還非常粗淺。類(lèi)器官培養(yǎng)技術(shù)的興起，為研究人體正常組織向腫瘤組織轉(zhuǎn)變的過(guò)程提供了可能。

統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)高達(dá)五分之一的腫瘤與感染相關(guān)[22]，雖然從感染到腫瘤的發(fā)展過(guò)程已有研究加以證明，但具體發(fā)生機(jī)制，尤其在人體內(nèi)是如何進(jìn)展的尚不明確。將病原體與健康組織類(lèi)器官共培養(yǎng)，觀察在感染情況下健康組織的突變起始和累積過(guò)程，評(píng)估感染作為腫瘤危險(xiǎn)因子的相關(guān)性。如胃類(lèi)器官可作為研究幽門(mén)螺旋桿菌在胃癌發(fā)生中作用機(jī)制的載體，精細(xì)觀察幽門(mén)螺旋桿菌在胃上皮細(xì)胞的定植和克隆，及其對(duì)胃上皮細(xì)胞在基因、轉(zhuǎn)錄和蛋白水平的影響。結(jié)果顯示在幽門(mén)螺桿菌注入能引起胃類(lèi)器官發(fā)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[23]，而慢性炎癥與腫瘤發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系。此外，沙門(mén)氏桿菌與膽囊癌、人乳頭狀瘤病毒與宮頸癌、乙型肝炎病毒與肝癌等等，均可利用相應(yīng)組織的類(lèi)器官，研究病原體與宿主細(xì)胞之間的相互作用及致瘤機(jī)制。由于感染誘發(fā)腫瘤往往是一個(gè)長(zhǎng)期慢性的過(guò)程，且伴隨炎癥的發(fā)生，因此，一方面類(lèi)器官的長(zhǎng)期穩(wěn)定培養(yǎng)是前期基礎(chǔ)，另一方面，在上皮細(xì)胞構(gòu)建的類(lèi)器官基礎(chǔ)上，引入免疫系統(tǒng)和組織基質(zhì)也是類(lèi)器官應(yīng)用的重要需求。

除了感染，腫瘤危險(xiǎn)因素還包括年齡、家族史、物理化學(xué)誘變因素等，而這些因素誘導(dǎo)的突變累積是一個(gè)長(zhǎng)期存在的過(guò)程。通過(guò)分析比較不同年齡供體來(lái)源、不同組織類(lèi)器官中的突變體發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)的確以平均每年新增40個(gè)突變位點(diǎn)的速度在累積，且不同組織間突變模式相差較大，這可能是由于不同組織中細(xì)胞更新增殖水平相差較大，而細(xì)胞快速增殖過(guò)程中DNA復(fù)制為基因突變創(chuàng)造了先決條件[24]。值得注意的是，同一組織不同個(gè)體間突變頻率和范圍差異均較小，在一定程度上解釋了腫瘤發(fā)生與年齡的相關(guān)性[24]。但不同個(gè)體間腫瘤發(fā)生的類(lèi)型、進(jìn)展速度等各不相同，因此，突變頻率和突變模式并非決定腫瘤發(fā)生發(fā)展的唯一因素，而在腫瘤已經(jīng)發(fā)生之后，突變累積和篩選已經(jīng)完成，無(wú)法追蹤到最初始的突變特性。在類(lèi)器官培養(yǎng)健康組織的基礎(chǔ)上，利用各種誘變因子誘導(dǎo)健康組織向腫瘤轉(zhuǎn)化，將極大地加速對(duì)腫瘤發(fā)生過(guò)程的研究。

不管是感染、物理化學(xué)誘變劑或是年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，最終都是由于基因突變發(fā)生和累加導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變。因此，結(jié)合類(lèi)器官培養(yǎng)和基因修飾技術(shù)可以快速建立腫瘤體外模型，研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。Drost實(shí)驗(yàn)室第一次在正常大腸類(lèi)器官中通過(guò)CRISPR技術(shù)引入常見(jiàn)的大腸癌突變基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突變體在初始階段對(duì)腫瘤發(fā)生的影響[25]。結(jié)果顯示，突變后的腸類(lèi)器官生長(zhǎng)不依賴于腸干細(xì)胞生長(zhǎng)維持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，與此同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)APC和TP53的突變是導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定和形成多倍體的關(guān)鍵因素[25]。將基因修飾后的腫瘤類(lèi)器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。而如果將上述誘導(dǎo)的腸癌類(lèi)器官移植在小鼠盲腸，腫瘤會(huì)向肝臟和肺部轉(zhuǎn)移[26, 27]。這一現(xiàn)象說(shuō)明腫瘤轉(zhuǎn)移需要特定組織微環(huán)境的支持，也提示雖然腸癌類(lèi)器官的生長(zhǎng)不依賴于腸干細(xì)胞維持因子，這些因子在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中必不可少。

腫瘤類(lèi)器官以其特性模擬人腫瘤組織、可大規(guī)模長(zhǎng)期穩(wěn)定培養(yǎng)、容易基因修飾、處理因素可控和表型觀察便捷的特性，成為腫瘤基礎(chǔ)研究中替代人而又超越實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的有力工具。此外，腫瘤類(lèi)器官作為體外培養(yǎng)體系，非常利于結(jié)合最新技術(shù)如基因修飾、單細(xì)胞分析、高分辨率電子/光學(xué)影像等聯(lián)合應(yīng)用，將突破腫瘤研究完全依賴于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的時(shí)間、技術(shù)瓶頸。

3 類(lèi)器官在腫瘤治療策略研究的應(yīng)用

腫瘤治療是目前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最大、最急迫的難題之一。一方面實(shí)驗(yàn)室研究越來(lái)越多，另一方面新藥臨床轉(zhuǎn)化效率卻依然低下。類(lèi)器官培養(yǎng)為腫瘤藥物快速有效研發(fā)提供了新的技術(shù)平臺(tái)。有研究認(rèn)為腫瘤類(lèi)器官敏感的藥物超過(guò)80%的可能性對(duì)應(yīng)的腫瘤患者對(duì)該藥也敏感，而在腫瘤類(lèi)器官上無(wú)治療效果的化療藥物對(duì)該腫瘤患者也無(wú)效。

隨著類(lèi)器官培養(yǎng)技術(shù)的迅速發(fā)展，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院開(kāi)始有意識(shí)地采集腫瘤類(lèi)器官及其對(duì)應(yīng)的健康組織類(lèi)器官，并運(yùn)用合適的凍存?zhèn)鞔椒ㄟM(jìn)行大規(guī)模保存，形成類(lèi)器官庫(kù)。根據(jù)患者信息、組織來(lái)源、基因表型等多個(gè)方面對(duì)類(lèi)器官進(jìn)行歸類(lèi)，使之成為公共的腫瘤研究資源，用于評(píng)測(cè)抗腫瘤藥物的腫瘤殺傷效果和正常組織毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue實(shí)驗(yàn)室嘗試大規(guī)模采集腫瘤組織體外成球培養(yǎng)保存[28]，但這一培養(yǎng)方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)正常組織的長(zhǎng)期保存。2015年，Hans Clevers團(tuán)隊(duì)第一次成功構(gòu)建了20個(gè)結(jié)直腸癌患者來(lái)源的腫瘤與對(duì)應(yīng)正常組織類(lèi)器官庫(kù)[18]。利用這些類(lèi)器官樣本，他們發(fā)現(xiàn)只有WNT 拮抗劑泛素連接酶RNF43突變的腫瘤類(lèi)器官表現(xiàn)出對(duì)WNT分泌抑制劑的敏感性[18]。同時(shí)，結(jié)合類(lèi)器官的突變表型和藥物篩選，他們一方面驗(yàn)證了已知的突變體與特定藥物的相關(guān)性，另一方面還發(fā)現(xiàn)了多個(gè)對(duì)腫瘤具有殺傷作用的化學(xué)藥物。此外，由于正常組織類(lèi)器官對(duì)照的存在，在驗(yàn)證藥物腫瘤殺傷作用的同時(shí)，也能評(píng)估其對(duì)正常組織的毒副作用，最終選擇出腫瘤殺傷強(qiáng)、毒副作用小的化療藥物用于臨床。更重要的是，這一類(lèi)器官庫(kù)除了用于藥物篩選，還被其他項(xiàng)目利用，從基因組和蛋白組學(xué)對(duì)不同個(gè)體腫瘤類(lèi)器官與正常組織類(lèi)器官進(jìn)行對(duì)比分析[29]，實(shí)現(xiàn)對(duì)患者腫瘤狀態(tài)的精準(zhǔn)評(píng)估，為腫瘤的個(gè)性化治療提供參考信息。目前已有包括結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在內(nèi)的多個(gè)組織腫瘤類(lèi)器官庫(kù)，尤其是結(jié)直腸癌與乳腺癌，類(lèi)器官庫(kù)中患者數(shù)目已達(dá)到上百個(gè)，為腫瘤新藥大規(guī)模篩選和臨床前研究奠定了基礎(chǔ)。

借助于腫瘤類(lèi)器官與對(duì)應(yīng)健康組織類(lèi)器官庫(kù)的建立，同時(shí)基于腫瘤類(lèi)器官對(duì)藥物腫瘤殺傷效果預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，可以在制定腫瘤患者治療策略前，一方面通過(guò)檢測(cè)腫瘤類(lèi)器官的突變體類(lèi)型，確定可能起作用的候選藥；另一方面利用腫瘤類(lèi)器官對(duì)藥物進(jìn)行篩選，獲得在類(lèi)器官上對(duì)腫瘤有殺傷作用而對(duì)健康組織毒副作用較小的藥物，應(yīng)用于臨床，真正實(shí)現(xiàn)腫瘤的個(gè)體化治療。這一策略不僅適用于化療藥物的選擇，更有利于免疫療法的有效性評(píng)估。與化療藥物的普遍性殺傷不同，免疫療法具有較高的特異性，更需要直接來(lái)源于患者的樣本進(jìn)行臨床前檢測(cè)。利用腫瘤類(lèi)器官與免疫細(xì)胞共培養(yǎng)，可以快速有效地檢測(cè)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn)特定T細(xì)胞亞群與乳腺癌腫瘤類(lèi)器官共培養(yǎng)后，可以顯著性殺傷三陰性乳腺癌細(xì)胞[30]。最近，Emile E. Voest實(shí)驗(yàn)室利用外周血單個(gè)核細(xì)胞與肺癌或結(jié)直腸癌腫瘤類(lèi)器官共培養(yǎng)誘導(dǎo)出一群腫瘤特異性T細(xì)胞[31]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這群腫瘤殺傷性T細(xì)胞不會(huì)攻擊正常組織類(lèi)器官[31]，說(shuō)明通過(guò)腫瘤類(lèi)器官中的新抗原表位獲得殺傷細(xì)胞用于臨床腫瘤個(gè)體化免疫治療具有很好的應(yīng)用潛能。

4 展望

類(lèi)器官在腫瘤研究中的應(yīng)用目前尚處于起步階段，但不管是在基礎(chǔ)研究還是臨床轉(zhuǎn)化，均獲得了很好的研究成果。相對(duì)于腫瘤細(xì)胞系培養(yǎng)和小鼠異種移植，類(lèi)器官具有培養(yǎng)成功率高、能快速獲得大規(guī)模資源庫(kù)、同時(shí)可以采集對(duì)應(yīng)的正常組織對(duì)照、最接近患者真實(shí)信息等多個(gè)優(yōu)勢(shì)，但目前類(lèi)器官培養(yǎng)也存在許多問(wèn)題亟待解決。首先雖然類(lèi)器官本身去除了異種移植鼠源進(jìn)化的問(wèn)題，但目前3D培養(yǎng)用的基質(zhì)膠來(lái)源于小鼠，且一些類(lèi)器官培養(yǎng)還需要加小牛血清等動(dòng)物源物質(zhì)，可能對(duì)細(xì)胞性質(zhì)與藥物篩選過(guò)程中的反應(yīng)性有未知的影響。因此，無(wú)血清培養(yǎng)基、非動(dòng)物來(lái)源基質(zhì)膠等是目前類(lèi)器官研究的重點(diǎn)之一。此外，利用成體干細(xì)胞培養(yǎng)獲得的類(lèi)器官成分依然比較單一，血管、基質(zhì)和免疫系統(tǒng)均缺失，也有許多研究關(guān)注于類(lèi)器官中腫瘤微環(huán)境的構(gòu)建。最后，目前僅僅上皮細(xì)胞源腫瘤成功構(gòu)建了類(lèi)器官，而非上皮細(xì)胞類(lèi)腫瘤如血液細(xì)胞腫瘤是否能進(jìn)行類(lèi)器官培養(yǎng)尚且未知。雖然類(lèi)器官培養(yǎng)在腫瘤研究中還存在一定的問(wèn)題，但這一技術(shù)的確搭建了從基礎(chǔ)到臨床轉(zhuǎn)化的快速通道，為腫瘤新藥研究和個(gè)體化治療提供了新的平臺(tái)。

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