中藥現(xiàn)代研究思路創(chuàng)新的思考(中醫(yī)藥大創(chuàng)課題方向)

中藥現(xiàn)代研究思路創(chuàng)新的思考

中藥現(xiàn)代研究是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要步驟，也是中醫(yī)藥走向世界的要求。但是，回顧一下我國近一世紀(jì)以來的中藥現(xiàn)代研究情況，以及我國中藥現(xiàn)代研究和中藥在國際貿(mào)易中的現(xiàn)狀，不得不讓人感到加入世貿(mào)以來，中醫(yī)藥遇到的挑戰(zhàn)是嚴(yán)峻的、機(jī)遇是相對的。對于中醫(yī)藥科技界來說，需要考慮和研究如何從根本上去繼承和發(fā)展中醫(yī)藥，才能使其更好地走向世界。

有人指出，許多中藥和中藥材被當(dāng)作補(bǔ)充食品或功能食品在西方應(yīng)用，“而國內(nèi)急功近利的投資者也似乎找到了振興中醫(yī)藥的捷徑，大力鼓吹以植物提取物出口歐美，并希望以此為跳板擠身西方主流藥物市場。”“但沒有理論指導(dǎo)和合理配伍的單一植物提取物注定是不科學(xué)的，也是不可取的。日本的小柴胡湯的曇花一現(xiàn)，轟動(dòng)國內(nèi)外的馬兜鈴酸事件就是很好的例證?！瘪R兜鈴酸事件后，西方及東南亞部分國家對我國12種含馬兜鈴酸藥材的貿(mào)易禁運(yùn)，并使得我國中藥材提取物2001年出口大幅下滑，出口金額下降24.37%。比例之大令人震驚，而且其長遠(yuǎn)影響還難以估量。有報(bào)道稱，我國中醫(yī)藥貿(mào)易逆差自１９９９年下半年以來，已經(jīng)連續(xù)３年，而且是逆差數(shù)額還在逐年增加，不得不引起我們的足夠重視。

現(xiàn)代新藥研制費(fèi)用的急劇增加和藥物的副反應(yīng)的困擾使新藥研發(fā)正在轉(zhuǎn)向從天然藥（包括各國的植物藥和中醫(yī)藥）中尋找有活性的先導(dǎo)化合物，以及試圖能與前沿生物技術(shù)相結(jié)合而尋找出新的活性化合物。但是，隨著時(shí)間的推移，有人指出：實(shí)踐證明，傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式與前沿生物技術(shù)的結(jié)合步履艱難。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，現(xiàn)在所有的企業(yè)對這類新藥都沒有足夠的經(jīng)驗(yàn)，傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式已是窮途末路，現(xiàn)在大家急于尋找的是一條新的發(fā)展之路。然而新路何在？本文僅就中藥現(xiàn)代研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新思路談?wù)剛€(gè)人的看法，以供同道參考。

一、中藥現(xiàn)代研究創(chuàng)新思路的必須性

在中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展研究和中藥新藥研發(fā)中，常常被人們提及的一個(gè)不容忽視的重要問題就是對中醫(yī)藥進(jìn)行研究時(shí)的指導(dǎo)思想和研究思路，即如何以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)。在很多場合及有關(guān)文章中，大家都言必稱要以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，但是，總有一部分研究人員在研究時(shí)脫離了中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)；對于中藥新藥的研究開發(fā)，也只是采取跟蹤效仿的思路與方法，沿著西方國家新藥開發(fā)的老路進(jìn)行，因此，常常出現(xiàn)所謂低水平重復(fù)的情形，沒有也不可能有創(chuàng)新思路和方法。

創(chuàng)新在于思維，而不在于單純跟蹤?？萍紕?chuàng)新尤其忌諱簡單思維或沒有實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)的跨越式推理。

近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對許多疾病的認(rèn)識、治療方法以及用藥理論都有了新的進(jìn)展，其中甚至有的是對舊有觀念的否定。因此，我們過去的跟蹤模式的研究方式和思維方法也必須隨之改變與更新，必須在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和思路創(chuàng)新上下功夫，否則很可能陷入低水平重復(fù)，或者步入錯(cuò)誤的研究方向。

中醫(yī)藥研究思路上的跟蹤效仿式研究設(shè)計(jì)，也往往隨著現(xiàn)代科學(xué)和醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，使一些所謂最新研究成果也因其不成熟理論的否定而遭遇否定的命運(yùn)。當(dāng)我們回過頭來看看這些轟轟烈烈的研究時(shí)不禁汗顏，深感有必要對現(xiàn)有的科研思路、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行全面的總結(jié)和反思。尤其在中藥研究中，如何真正運(yùn)用中醫(yī)藥理論進(jìn)行指導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，走自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新研究之路，是我們必須進(jìn)行認(rèn)真反思的。

二、從防治心力衰竭藥物的研究看中藥研究改變跟蹤模式進(jìn)行思路創(chuàng)新的必要性

心力衰竭治療與用藥的發(fā)展進(jìn)程對我們進(jìn)行中藥的現(xiàn)代化研究會產(chǎn)生許多有益的啟示。

上世紀(jì)50年代，對心衰主要集中在血流動(dòng)力學(xué)方面的研究，認(rèn)為該病的實(shí)質(zhì)是血流動(dòng)力學(xué)障礙，導(dǎo)致代償性心率和心臟前后負(fù)荷增加，于是開始合用利尿藥以減輕心臟負(fù)荷，提高療效。

上世紀(jì)70年代又增加應(yīng)用血管舒張藥（血管擴(kuò)張劑）以進(jìn)一步降低心臟前后負(fù)荷，或擴(kuò)張冠脈增加其流量，提高心肌能量供應(yīng)。以后，又開始使用新型非洋地黃類正性肌力藥物也收到一定效果，但卻未能降低其病死率，而且長期應(yīng)用還可能增加心衰心律失常的發(fā)生率、猝死率及遠(yuǎn)期死亡率。日前，若干大型的前瞻研究又提出了非洋地黃正性肌力藥能增加患者死亡的證據(jù)。

上世紀(jì)80年代以后，人們逐漸認(rèn)識到心衰的惡化是由于血流動(dòng)力學(xué)異常和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂相互作用的結(jié)果。所以，近年治療心衰由過去“強(qiáng)心利尿”為基礎(chǔ)的治療方案轉(zhuǎn)向“阻止神經(jīng)內(nèi)泌和活化因子”的治療。

隨著觀念的改變，心衰的治療用藥經(jīng)過30年的發(fā)展逐漸豐富，在傳統(tǒng)的強(qiáng)心利尿劑的基礎(chǔ)上增加了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑及醛固酮拮抗劑等。而治療慢性心力衰竭的西藥新藥的研發(fā)也隨之改變，即從尋求洋地黃類正性肌力藥、利尿劑到非洋地黃類正性肌力藥，直至如今尋找血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的熱潮中。

如果現(xiàn)在再來回顧一下我國醫(yī)藥界從中醫(yī)藥中發(fā)掘防治心衰的中藥新藥的研究歷史，就不能不引起我們深刻的反省。上世紀(jì)五六十年代，我國在防治心衰的中藥研究中，發(fā)現(xiàn)了不少具有強(qiáng)心苷類作用的正性肌力中藥及其提取物，如黃花夾竹桃、萬年青、羊角拗、鈴蘭、福壽草、葶藶子、北五加皮等；上世紀(jì)70年代，隨著非洋地黃類正性肌力西藥研究熱潮的興起，我國中藥研究中也報(bào)道了一些具有這類作用的中藥或其提取物，如具有擬交感作用的附子、川烏、細(xì)辛、枳實(shí)、青皮及其提取物；具有磷酸二酯酶抑制作用的黃芪、人參等及其提取物。然而，隨著非洋地黃類正性肌力藥可增加心衰患者死亡的臨床事實(shí)的發(fā)現(xiàn)，使人們從中藥中開發(fā)研制非苷類正性肌力藥的熱情剛開始不久就熄滅了。從上世紀(jì)80年代起，有不少“中藥研究者”又將希望寄托在從中藥中分離、提取具有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑活性的成分上來，以便能研制出對防治心衰可起到有效作用的中藥新藥。但是，由于血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生除了經(jīng)典的途徑外，尚可通過非血管緊張素轉(zhuǎn)換酶依賴性途徑，即糜蛋白旁路途徑和其他途徑產(chǎn)生，這條途徑不依賴血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，單純用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑不能完全阻斷血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，因此血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑也并非將來對防治慢性心力衰竭能完全起效的唯一藥品。那么，這項(xiàng)研究如何去進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)才更符合研究要求呢？

我們再來看一下從中藥中提取所謂有效活性成分(包括有效部分、有效部位、有效單體)的現(xiàn)實(shí)情況。

有人對以往這些跟蹤研究模式的研究結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)指出，迄今為止，已從各類植物中提取出300余種強(qiáng)心苷，經(jīng)臨床應(yīng)用者僅有20余種，而常用的約3～5種。但是，隨著人們對心衰認(rèn)識的逐漸加深，為了減少病死率和最大限度的減少毒副反應(yīng)，強(qiáng)心苷的臨床應(yīng)用量越來越少，所以從中藥中提取、分離強(qiáng)心苷的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值到底有多大，值得深思。

那么對防治慢性心力衰竭的中藥新藥研究還要不要根據(jù)西醫(yī)學(xué)的理論更新及治療觀念的改變，亦步亦趨地跟蹤，從分離、提取洋地黃類強(qiáng)心苷轉(zhuǎn)向分離、提取利尿劑、血管舒張劑、非洋地黃類正性肌力藥、β-受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑呢？！

半個(gè)多世紀(jì)的中藥研究進(jìn)程留給我們兩條教訓(xùn)：一是在按西藥研究思路和方法對中藥進(jìn)行跟蹤式研究時(shí)，選用的所謂最新研究成果或最新指標(biāo)一旦被否定，我們的一切研究成果都將付之東流。二是我們一旦走入化學(xué)藥開發(fā)的老路，將會耗費(fèi)巨額資金，而且從中藥中得到的有效成分(或稱先導(dǎo)化合物)的臨床使用率極低和開發(fā)成功率也極低。

因此筆者認(rèn)為中藥研究必須走出下面的誤區(qū)：即用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)去認(rèn)識、分析、解釋中醫(yī)的療效和中醫(yī)藥的治病原理，且在不能恰當(dāng)?shù)赜矛F(xiàn)代醫(yī)學(xué)去解釋它時(shí)，就輕易質(zhì)疑甚至否定。這樣，我們才能真正自覺地在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下去進(jìn)行中醫(yī)藥研究，而再也不會亦步亦趨，妄耗經(jīng)費(fèi)和時(shí)日了。

三、關(guān)于中藥現(xiàn)代研究創(chuàng)新思路的思考

1．中藥現(xiàn)代創(chuàng)新研究的目標(biāo)

中醫(yī)藥學(xué)在治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)（西醫(yī)）認(rèn)為的一些所謂難治性、疑難性疾?。òㄒ恍┏Ｒ姴『吐圆。┲兴@示出的治療優(yōu)勢，已逐漸被國際醫(yī)藥學(xué)界所重視。這些在西醫(yī)看來沒有什么好辦法的疾病，也確實(shí)有被中醫(yī)治愈的。但因?yàn)槭莻€(gè)案或少數(shù)病例，因此又被一些人認(rèn)為是偶然的、不可重復(fù)的。其實(shí)，疑難疾病本身就是比較罕見、治療比較棘手的疾病。對于這些疾病的治療，只有在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，經(jīng)過富有經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)師的辨證論治才能得以治愈。所以，我們在對這些疾病進(jìn)行研究時(shí)，也只有在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下去進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和對照分析，才能得到創(chuàng)新成果，而且不至于研究結(jié)果和結(jié)論被他人質(zhì)疑和否定。

2．用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥現(xiàn)代研究的思路創(chuàng)新

中醫(yī)藥理論對人體的生理、病理狀態(tài)與現(xiàn)象都進(jìn)行了理性的抽象、概括和綜合整理，對于所有能用未治療疾病和對人體生理、病理現(xiàn)象進(jìn)行調(diào)整并使之恢復(fù)正常的物質(zhì)都稱之為藥物，并對每藥物的各種與醫(yī)療有關(guān)的性能與作用，以及它們與正常機(jī)體和病態(tài)機(jī)體相互之間的互相影響的關(guān)系都進(jìn)行了概括，并在其后的醫(yī)療實(shí)踐中不斷的修改、補(bǔ)充和完善。所以，我們對中醫(yī)藥理論的學(xué)習(xí)和理解必須深刻、全面和正確，才能正確、合理和靈活地應(yīng)用它去指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐、臨床研究乃至醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的研究。

對于中醫(yī)藥理論中涉及的名詞術(shù)語概念，應(yīng)該明確它是中醫(yī)藥理論用來“反映對象的本質(zhì)屬性的思維形式”，而不應(yīng)該機(jī)械、唯心、片面、局部地去理解。這樣才能正確認(rèn)識和了解中醫(yī)藥理論、應(yīng)用中醫(yī)藥理論。

所以在對某種疾病進(jìn)行中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的研究時(shí)，就不能只了解其內(nèi)、外致病因素，而且還要了解在這些致病因素作用于不同機(jī)體或不同組織時(shí)所引起的各種不同反應(yīng)，并了解這些不同反應(yīng)的細(xì)胞、分子、酶、信息因子等的變化及對組織、器官及相關(guān)臟器、器官的影響和變化，進(jìn)而尋找出極富針對性的治療措施(包括相應(yīng)的中藥、方劑等)，這才是真正在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的研究。而那些試圖用現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)現(xiàn)有的、或剛剛引進(jìn)的(甚至是不成熟或不完全公認(rèn)的)觀點(diǎn)去驗(yàn)證、說明、評判中醫(yī)藥理論是否正確、是否科學(xué)的所謂研究，可能不會有什么新的創(chuàng)建和成效。這是一個(gè)思路和方法問題。

現(xiàn)在有些中醫(yī)藥研究者不了解中醫(yī)藥理論中這些學(xué)術(shù)名詞和術(shù)語的本來含義及指導(dǎo)臨床辨證論治的指導(dǎo)意義，而是刻意要去尋求這些術(shù)語概念的“物質(zhì)基礎(chǔ)”，并簡單地認(rèn)為在人體中一定能找到一種“物質(zhì)”，并且能相應(yīng)地找到它的化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能團(tuán)，以至于這么多的關(guān)于“寒熱”、“虛實(shí)”、“陰陽”等概念的研究都只是摸到一些皮毛，正像有人比喻的是在進(jìn)行“瞎子摸象”式的研究，誰也說明不了大象的真正全貌，更說明不了“大象”這個(gè)概念。如有人把cAMP和cGMP說成是“陰陽”的物質(zhì)基礎(chǔ)，實(shí)質(zhì)上只是說明了陰陽概念中的百分之一甚或萬分之一，因?yàn)椤瓣庩栒撸瑪?shù)之可十，推之可百，數(shù)之可千，推之可萬。萬之大，不可勝數(shù)，然其要一也。”(《素問·陰陽離合論》)再如對“寒熱”、“虛實(shí)”、“扶正祛邪”、“活血化瘀”、“升降”、“歸經(jīng)”等等的研究也是如此，都失之于泛泛，所以各項(xiàng)研究成果都不能達(dá)到真正的實(shí)驗(yàn)?zāi)康亩粡V泛認(rèn)可。再加之現(xiàn)代科學(xué)如生理學(xué)、病理學(xué)等學(xué)科中還有很多尚未被發(fā)現(xiàn)的事實(shí)，也阻礙了這些研究的進(jìn)一步深入。

從思路、方法上看，現(xiàn)代的中藥研究模式，都是對現(xiàn)在一些成熟或不成熟方法和結(jié)論的跟蹤和引進(jìn)，所以都沒有什么有起色的成果。這就需要我們改變思維方法，進(jìn)行創(chuàng)新思維模式的研究，這樣才能有所突破。

因此，對中醫(yī)藥的研究，不能再重復(fù)過去跟蹤式的模式，而是應(yīng)該在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，創(chuàng)新思路，要運(yùn)用中醫(yī)藥理論去深入分析人體的生理、病理現(xiàn)象以及藥物對它們的作用和影響，還要研究人體對藥物的作用和影響。如某中藥對某疾病的療效及機(jī)理研究，應(yīng)針對其在某個(gè)不同階段的某個(gè)環(huán)節(jié)，進(jìn)行多學(xué)科技術(shù)的多指標(biāo)及指標(biāo)之間相互關(guān)系的綜合研究。有創(chuàng)新思路、創(chuàng)新方法，才能有所進(jìn)步、有所突破。

3．注意結(jié)合和引進(jìn)最新生命科學(xué)研究的新進(jìn)展、新技術(shù)

基因工程技術(shù)的誕生，至今僅有較短的歷史，但其發(fā)展異常迅速，而且其基本科學(xué)原理和技術(shù)、方法，都己被相關(guān)學(xué)科廣泛應(yīng)用，并取得了許多可喜成果?；蚬こ碳夹g(shù)已成為當(dāng)前醫(yī)藥界研究領(lǐng)域新技術(shù)的重要組成部分?；蚺c人類疾病的關(guān)系及基因?qū)膊〉闹委熥饔?，也已成為醫(yī)藥學(xué)界特別關(guān)注的中心問題。

隨著基因與人體疾病關(guān)系研究的深入進(jìn)展，基因的多態(tài)性和基因表達(dá)調(diào)控因素的復(fù)雜性已被人們漸漸理解和認(rèn)識。在醫(yī)藥研究中，基因工程技術(shù)也將逐步被合理地應(yīng)用和科學(xué)地解釋。在中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中，基因工程技術(shù)的引進(jìn)和應(yīng)用，也應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下運(yùn)用創(chuàng)新思路去進(jìn)行科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，這樣，才能得出真正正確的結(jié)果。

所以，在對各種疾病的病因、病機(jī)進(jìn)行研究以及對中藥的臨床應(yīng)用進(jìn)行研究時(shí)，就必須結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)(包括現(xiàn)代生命科學(xué)、基因組學(xué)、信息學(xué)、系統(tǒng)論等學(xué)科)研究的新進(jìn)展，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下去進(jìn)行分析、研究，然后針對所研究疾病的各個(gè)不同階段的具體情況，作出富有創(chuàng)新性的符合中醫(yī)藥理論和實(shí)踐的實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)，才能有創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)，才能達(dá)到我們研究的目的。

中醫(yī)藥大創(chuàng)課題方向

中醫(yī)藥大創(chuàng)課題方向可以從以下幾個(gè)方面展開：

1. 中藥資源的開發(fā)與利用：中藥資源是中醫(yī)藥的重要基礎(chǔ)，如何科學(xué)地開發(fā)和利用中藥資源，挖掘其潛在價(jià)值，是一個(gè)重要的課題。

2. 中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究：中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究是中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的必然趨勢。如何將傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究，是一個(gè)重要的課題。

3. 中醫(yī)藥臨床應(yīng)用研究：中醫(yī)藥在臨床上有著廣泛的應(yīng)用，如何深入研究中醫(yī)藥在各種疾病治療方面的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用效果，進(jìn)一步推廣和應(yīng)用中醫(yī)藥，在保障人民健康方面發(fā)揮更大作用，是一個(gè)重要的課題。

4. 中醫(yī)藥文化傳承與創(chuàng)新：中華民族有著悠久的中醫(yī)文化傳統(tǒng)，在當(dāng)今社會背景下如何傳承和創(chuàng)新這一文化遺產(chǎn)，讓更多人了解和認(rèn)識中醫(yī)藥，是一個(gè)重要的課題。

5. 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展：中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是我國傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)之一，如何推動(dòng)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的繁榮與發(fā)展，是一個(gè)重要的課題。

中藥藥理研究對中藥現(xiàn)代化的意義

中藥現(xiàn)代化是將傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢、特色與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，以適應(yīng)當(dāng)代社會發(fā)展需求的過程。中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵是轉(zhuǎn)變思想觀念。即學(xué)術(shù)指導(dǎo)思想的現(xiàn)代化。中藥藥理研究不是簡單的“中藥”和“藥理”組合，中藥藥理研究應(yīng)以中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論為前提，以避免中藥的西化問題。中藥的使用是在中醫(yī)理論的措導(dǎo)下進(jìn)行的，而中醫(yī)理論至今還沒有找到有力的證據(jù)，這使中藥也陷于同樣的境地，即一方面對于疾病臨床療效肯定，一方面又缺乏有力的科學(xué)數(shù)據(jù)來證明，而使其使用多限于經(jīng)驗(yàn)。中藥具四氣五味、升降浮沉。歸經(jīng)、補(bǔ)瀉等性能和清熱、溫里、補(bǔ)氣等功效，用于治療病人整體的證；西藥有明確的化學(xué)成分，其構(gòu)型和理化性質(zhì)決定了其功效，用于治療病體局部的癥。而目前所進(jìn)行的所謂中藥藥理研究實(shí)質(zhì)上相當(dāng)部分是照搬了現(xiàn)代西藥藥理研究方法。筆者認(rèn)為真正意義上的中藥藥理研究應(yīng)該在傳統(tǒng)中醫(yī)理論和傳統(tǒng)的四氣五味等藥性理論的認(rèn)識上有所突破。中藥藥理研究在指導(dǎo)思想和技術(shù)手段必須要在新思路、新突破。
中藥藥理學(xué)通過中藥藥理研究要有重點(diǎn)地逐項(xiàng)揭示中藥的四氣五味、升降浮沉歸經(jīng)的實(shí)質(zhì)。從臨床實(shí)踐出發(fā)，中藥藥理研究的重點(diǎn)應(yīng)該是方劑，從研究方法上應(yīng)以整體研究為主，建立大量科學(xué)合理的中醫(yī)病(證)動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)方法、觀測指標(biāo)及結(jié)果分析、判斷標(biāo)記等，也就是完全符合中藥特點(diǎn)的藥理學(xué)方法。在此基礎(chǔ)上完善和提高血清藥理學(xué)、復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)以及血清藥物化學(xué)、中藥復(fù)方化學(xué)的研究，同時(shí)積極發(fā)展中藥的分子藥理學(xué)、量子藥理學(xué)、受體藥理學(xué)，以及離子通道、酶、基因等方面的藥理學(xué)研究，整體與高體試驗(yàn)相結(jié)合，分析與綜合相結(jié)合，中西醫(yī)藥相結(jié)合，從多方面、多層次全面深入地闡明中藥治療作用。目前中國學(xué)者在中醫(yī)“證”的實(shí)質(zhì)研究方面已取得一定進(jìn)展。
中藥藥理作為應(yīng)用學(xué)科，在中藥新藥開發(fā)、研究和生產(chǎn)行業(yè)，更是有著不可替代的作用。在中國中藥新藥研究的程序中，藥效毒理學(xué)研究已作為法定的必備研究項(xiàng)目。中藥現(xiàn)代化的基本任務(wù)之一就是要研制出能與國際醫(yī)藥市場接軌的具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥產(chǎn)品，它的定位必然是“安全、高效、優(yōu)質(zhì)、穩(wěn)定、可控”，其中安全有效是藥品最重要的特征。藥效評價(jià)正是由中藥藥理學(xué)科完成的。中國現(xiàn)行的藥品管理法規(guī)定，任何中藥制劑在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，都必須通過嚴(yán)格的藥效和安全評價(jià)試驗(yàn)。由此可見，中藥藥理學(xué)無論在中醫(yī)藥的基礎(chǔ)理論研究或是在中藥現(xiàn)代化的研究中都將發(fā)揮十分重要的作用。加強(qiáng)對中藥藥理學(xué)的基礎(chǔ)研究是勢在必行的。用科學(xué)的語言闡明中藥在體內(nèi)的代謝過程、藥理作用和作用機(jī)理，這對中藥走向現(xiàn)代化，走向國際市場都具有潛在的社會意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

藥物制劑新技術(shù)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用

大量關(guān)于藥物制劑的新技術(shù)、新方法的出現(xiàn)為中藥現(xiàn)代化提供了有效的技術(shù)手段,為實(shí)現(xiàn)中藥的“三小”(劑量小、毒性小和不良反應(yīng)小)“三效”(速效、高效、長效)和“五方便”(生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存、攜帶和服用方便)提供了可以借鑒的思路。筆者對近年來研究較多的分子包合技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、固體分散技術(shù)、固體脂質(zhì)納米粒( SLN)技術(shù)、聚合物納米粒技術(shù)、微乳技術(shù)等藥物制劑新技術(shù)及其在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用作一綜述。

1　分子包合技術(shù)　
分子包合技術(shù)主要指的是環(huán)糊精包合技術(shù)。環(huán)糊精( cyclodextrin , CD)的結(jié)構(gòu)為內(nèi)徑016～110 nm環(huán)狀中空的內(nèi)疏水外親水的圓筒狀分子。形狀和大小適合的親脂性分子或基團(tuán)能進(jìn)入空腔,通過弱相互作用力形成超分子包合物。這種超分子包合物一方面可改善藥物的多種理化性質(zhì)和提高藥物的生物活性,如增加藥物的水溶性和穩(wěn)定性、提高靶向性、促進(jìn)透膜吸收、減少不良反應(yīng)和刺激性、提高生物利用度等 ,另一方面環(huán)糊精分子使藥物處于納米級的分散狀態(tài),擴(kuò)大了藥物的吸收面積,并且具有緩釋的效果。
許多從中藥材中提取的有效成分和有效部位為疏水性物質(zhì),環(huán)糊精分子的內(nèi)疏水外親水結(jié)構(gòu)可顯著地增加這些物質(zhì)的溶解度。齊墩果酸的β-環(huán)糊精包合物可使溶解度提高12倍,累積溶出率增大6倍。揮發(fā)油是中藥中常用的一類化合物,但由于其高揮發(fā)性使其應(yīng)用受到限制,利用環(huán)糊精分子的包合功能可有效地克服該缺點(diǎn)。纈草油是中藥痙痛定的主要成分之一,但其揮發(fā)性強(qiáng),對光敏感,對光和熱不穩(wěn)定,且油狀液不易制粒。采用β-環(huán)糊精包合后,在加速試驗(yàn)的條件下其穩(wěn)定性明顯提高。環(huán)糊精不僅可以單獨(dú)用于制備納米載藥系統(tǒng),也可與其他載藥系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用,以達(dá)到進(jìn)一步提高療效,降低毒性的目的。環(huán)糊精在聚合物納米載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用也可得到類似的結(jié)果?？梢灶A(yù)期,這些技術(shù)在中藥疏水性有效成分或有效部位的應(yīng)用同樣會取得良好的效果。

2　脂質(zhì)體技術(shù)　
脂質(zhì)體用于藥物載體的研究已經(jīng)有三十余年的歷史,技術(shù)已相對成熟。脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)同樣具有藥物的緩釋和靶向特性,增加藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性,降低藥物的毒性,提高藥物治療指數(shù)的作用。與其他載藥系統(tǒng)相比,脂質(zhì)體所具有的結(jié)構(gòu)可修飾性使開發(fā)具有特殊功能的載藥系統(tǒng)如靶敏感脂質(zhì)體、隱形脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體成為可能。脂質(zhì)體的粒徑一般在幾十納米到幾十微米之間, 納米尺度的脂質(zhì)體具有很高的穩(wěn)定性。
20～50 nm的單層脂質(zhì)體進(jìn)入人體后,能增加藥物在靶區(qū)的聚集,并能延長其在血液中的半衰期。脂質(zhì)體的制備方法主要有超聲分散法、微乳法、注入法及逆相蒸發(fā)法等。
脂質(zhì)體用于中藥制劑中的研究有一些報(bào)道。張中冕等制備了豬苓多糖脂質(zhì)體并進(jìn)行抗肝轉(zhuǎn)移癌的研究,結(jié)果表明,脂質(zhì)體包裹同等劑量的豬苓多糖能顯著減少轉(zhuǎn)移性肝癌結(jié)節(jié)的數(shù)目( P < 0.01) 。采用適當(dāng)?shù)闹|(zhì)材料還可以制備成靶向性強(qiáng)的脂質(zhì)體。例如用含有pH敏感基團(tuán)的脂質(zhì)如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等制備的pH敏感脂質(zhì)體不僅可增加脂質(zhì)體的靶向性還可使其具有長循環(huán)特征。用聚乙二醇( PEG)修飾可制成溫度敏感脂質(zhì)體、通過單抗與脂質(zhì)體連接可制成免疫脂質(zhì)體。并可聯(lián)合應(yīng)用制成具有雙重功能的脂質(zhì)體如pH敏感的免疫脂質(zhì)體等。這些研究為中藥脂質(zhì)體的研究提供了廣闊的思路。藥質(zhì)體作為特殊的脂質(zhì)類物質(zhì),藥物通過共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合形成脂質(zhì)前藥,再按上述制備方法得到SLN。在藥質(zhì)體中藥物與脂質(zhì)形成的復(fù)合物既是活性成分又是載體,因而具有良好的生物相容性,可有效提高藥物對生物膜的穿透能力。通過制備中藥藥質(zhì)體的方法可促進(jìn)某些中藥的吸收,從而提高其生物利用度。

3　固體分散技術(shù)　
固體分散技術(shù)是指運(yùn)用固體分散技術(shù)將藥物高度分散于惰性的載體中,形成一種以固體形式存在的分散體。藥物在載體中以分子聚集體、微晶或無定形形式存在。固體分散技術(shù)可顯著地增加難溶性藥物的溶出,提高其生物利用度。ER-34122是一種新的脂氧合酶和環(huán)氧化酶雙重抑制藥,但其水溶性非常差, Kushida等將其制備成羥丙基甲基纖維素(HPMC)的固體分散體,其溶解速度和溶出率均顯著高于其物理混合物和純化合物。近年來,隨著技術(shù)的進(jìn)步,具有各種功能的輔料被用于固體分散技術(shù)中,使其應(yīng)用領(lǐng)域大大地拓展。單純應(yīng)用水溶性的輔料如聚乙烯吡咯烷酮( PVP) 、聚乙二醇( PEG) 、尿素等可以__改善難溶性藥物的溶出。加入難溶性的高分子材料如硬脂酸、乙基纖維素等可以使制備的固體分散體具有緩釋的特征,同時(shí)水溶性的藥物也可采用這種方式制備其緩釋劑型,擴(kuò)大了固體分散技術(shù)的應(yīng)用對象。采用腸溶性的輔料如丙烯酸樹酯、HPMC等可以制備定位于小腸釋放的固體分散體。固體分散體常用的制備方法有共沉淀法、熔融法和溶劑熔融法,近年來一些新的方法也被用于固體分散體的制備,如超臨界流體技術(shù)等。固體分散體為中間劑型,制備成固體分散體的藥物可根據(jù)需要進(jìn)一步制成片劑、膠囊、滴丸等制劑。
固體分散技術(shù)在中藥的研究有著較廣泛的應(yīng)用,一般用于制備固體分散體的原料為中藥的有效成分和有效部位。水飛薊賓( silibinin) 是菊科植物水飛薊(S ilybum m arianum Gaertn.)果實(shí)中的一種黃酮成分,具有保肝、降血脂、抗氧化等諸多藥理活性,但由于它難溶于水,口服生物利用度低。鄧　莉等以尿素、PVP、泊洛沙姆188等為載體,用熔融法和共沉淀法制備水飛薊賓固體分散體,顯著提高了水飛薊賓的溶解度和溶出速度。固體分散體由于制備工藝相對簡單,效果明顯已引起國內(nèi)中藥生產(chǎn)企業(yè)的廣泛關(guān)注,并在臨床上有廣泛的應(yīng)用。

4　微乳技術(shù)　
微乳由油、水、表面活性劑和助表面活性劑4部分組成,是一種粒徑在10～100 nm之間的乳滴分散在另一種液體中形成的各向同性熱力學(xué)穩(wěn)定膠體分散系統(tǒng)。體系中表面活性劑的量一般> 10%。微乳液中同時(shí)存在水相和油相,具有良好的溶解性能,既能溶解非極性的疏水性藥物,又能溶解極性的親水性藥物。根據(jù)油相和水相及乳化劑的性質(zhì)和配比的不同,分別能形成油包水(W /O)和水包油(O /W)兩種微乳液形式。因此,微乳作為納米給藥系統(tǒng),可以增加難溶性藥物的溶解度,提高水溶性藥物的穩(wěn)定性,提高藥物的生物利用度,同時(shí)使藥物具有緩釋功能,降低藥物的毒性。如Brime等制備了兩性霉素B 的微乳,其半數(shù)致死量較同等劑量的常規(guī)制劑提高1倍多。
微乳的制備理論上不需要外力做功,即使在實(shí)際制備中也只需施加適當(dāng)?shù)耐饬纯?從而避免了高速攪拌、高剪切及高溫等劇烈的條件,可有效地防止不耐高溫的藥物等的降解,并適合于工業(yè)化的制備。微乳具有較高的擴(kuò)散性和皮膚滲透性,使其在透皮吸收制劑的研究方面受到極大關(guān)注。微乳技術(shù)在中藥的外用制劑中具有較廣闊的應(yīng)用前景,吳永良等將含有紅花、川芎、乳香、沒藥、當(dāng)歸 onmouseover="this.style.cursor=’hand’" onclick=當(dāng)歸_search11() value="當(dāng)歸">當(dāng)歸、樟腦、冰片等成分的油搽劑制備了用于外用的穩(wěn)定的微乳劑型。注射用的中藥乳劑如欖香烯乳注射液、薏以仁注射用乳劑等已有研究和應(yīng)用報(bào)道,但注射用中藥微乳筆者尚未見報(bào)道,根據(jù)微乳的特點(diǎn),制備注射用的中藥微乳應(yīng)是可行的。

5　SLN技術(shù)　
SLN是由固體脂質(zhì)制備的粒徑在50～1 000 nm的納米及亞微米載藥系統(tǒng)。SLN常溫下為固態(tài),非毒性的表面活性劑如泊洛沙姆、卵磷脂等可用來穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)?？刹捎靡殉墒斓母邏喝閯蚍ㄟM(jìn)行制備,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。另外,這種方法不使用有機(jī)溶劑,可以避免因有機(jī)溶劑殘留而導(dǎo)致的潛在毒性。同時(shí), SLN還具有藥物控釋和靶向特性,較高的載藥量,改善藥物的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。用于SLN制備的類脂材料有各種飽和脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸、癸酸及其三酰、二酰、單酰甘油酯;表面活性劑有各種卵磷脂、泊洛沙姆系列、聚山梨醇酯、膽酸類、丁醇等。SLN的制備方法有超聲或高剪切乳勻法、高壓乳勻法、溶劑乳化蒸發(fā)法、微乳法等。陳大兵等以硬脂酸為載體材料制備了長循環(huán)的紫杉醇Brij固態(tài)脂質(zhì)納米粒(Brij-SLN)和PoronicF68固態(tài)脂質(zhì)納米粒( F68-SLN) ,延長了紫杉醇于體內(nèi)的滯留時(shí)間。

6　聚合物納米粒技術(shù)　
聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑在1～1 000 nm的載體系統(tǒng)。聚合物由于結(jié)構(gòu)的可修飾性,在納米給藥系統(tǒng)的研究中占有重要的地位。藥物包裹于載體材料中所形成的高分子納米?？梢愿淖兯幬锏捏w內(nèi)分布,具有控釋和靶向特性,增加藥物的穩(wěn)定性,提高藥物的生物利用度。納米粒在進(jìn)入體循環(huán)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)所吞噬,這為治療RES系統(tǒng)豐富的器官和組織如肝、脾、骨髓的疾病創(chuàng)造了條件。另一方面,對于非RES系統(tǒng)的靶向給藥,可以通過親水性高分子鏈段修飾等隱形技術(shù)、抗體包裹技術(shù)或體外磁性導(dǎo)向技術(shù)等方法,減少RES系統(tǒng)對納米粒的吞噬,延長體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。
作為聚合物納米粒的材料有聚乳酸( PLA) 、聚乙交酯( PLG) 、聚氰基丙烯酸酯系列( PCA) 、聚己內(nèi)酯( PCL) 、聚乳酸2乙醇酸共聚物( PLGA) 、清蛋白、凝膠和殼聚糖等。制備方法主要有高分子分散法和單體聚合法兩大類,包括溶劑乳蒸發(fā)法、超臨界流體法、界面聚合法、鹽析法等。Storm等用可生物降解的聚酐制備的喜樹堿聚合物經(jīng)顱內(nèi)植入,可顯著地延長神經(jīng)膠質(zhì)瘤大鼠的存活時(shí)間。聚合物粒子經(jīng)過適當(dāng)?shù)男揎?還可制成能根據(jù)人體晝夜節(jié)律的變化而發(fā)揮作用的脈沖給藥系統(tǒng)和自調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng),如pH反應(yīng)性及糖反應(yīng)性的給藥系統(tǒng)。也可修飾成受外界條件調(diào)節(jié)控制的給藥系統(tǒng)如磁控制、熱控制、超聲控制給藥系統(tǒng)等。

7　結(jié)束語　
綜上所述,利用藥物制劑新技術(shù),開發(fā)中藥的新制劑,可望解決中藥劑型存在的生物利用度低、毒性等問題,目前所研究的藥物制劑新技術(shù)對現(xiàn)代中藥的研究在一定程度上具有可移植性。同時(shí),由于這些技術(shù)中諸如脂質(zhì)體技術(shù)、分子包合技術(shù)、固體分散技術(shù)及微乳技術(shù)和SLN中所采用的高壓乳勻技術(shù)等已較為成熟,將這些技術(shù)應(yīng)用于中藥納米新劑型的開發(fā),技術(shù)上是可行的。

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