神經(jīng)干細胞并非全能制造者(誰能解釋一下干細胞都有哪些類型呀)

神經(jīng)干細胞并非全能制造者

人類大腦為何難以自我修復，復旦大學研究給出答案：神經(jīng)干細胞并非“全能制造者”

本報上海訊 復旦大學腦科學研究院楊振綱副教授領銜的課題組經(jīng)兩年多的研究發(fā)現(xiàn)，人的大腦不能自我修復，是因為神經(jīng)干細胞不能產(chǎn)生特定類型的神經(jīng)元。該成果為人工干預下通過神經(jīng)干細胞遷移和移植治療多種腦損傷疾病帶來新曙光。該成果近日發(fā)表在國際著名學術期刊《神經(jīng)科學雜志》上。

以前科學家認為，人的大腦受損后不能自我修復，是因為大腦內(nèi)神經(jīng)干細胞的數(shù)量太少。于是，多數(shù)科學家想方設法擴增神經(jīng)干細胞的數(shù)量，以期幫助受損傷的大腦完成自我修復。而楊振綱課題組的研究卻否定了這一做法——神經(jīng)干細胞即使數(shù)量足夠，也不能發(fā)育成“重建”神經(jīng)系統(tǒng)所需的特定神經(jīng)元。

研究人員在卒中的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，極易受損傷的腦區(qū)是腦部的紋狀體。紋狀體內(nèi)90%以上的神經(jīng)元都是投射神經(jīng)元，它們“個頭”中等，渾身長滿了“刺”。而由大鼠腦部自身的神經(jīng)干細胞所產(chǎn)生的新生神經(jīng)元“個頭”都很小，身上幾乎沒有“刺”，并不是治療紋狀體損傷所需要的那種渾身帶“刺”的神經(jīng)元?！熬拖褚蛔孔拥顾?，我們需要磚塊去重建它，但生產(chǎn)出來的建材卻是小石子兒。”課題組研究人員解釋說。

楊振綱課題組研究證實，與“全能”的造血干細胞不同，神經(jīng)干細胞不論是在胚胎時期還是成年以后，都只能產(chǎn)生一定種類的神經(jīng)元。因此，在成人腦內(nèi)找不到一種能生產(chǎn)出所有類型神經(jīng)元的“全能制造者”。

楊振綱表示，未來，科學家將有可能利用表觀修飾等多種遺傳學的手段，誘導人體腦部的神經(jīng)干細胞產(chǎn)生治療疾病所需要的神經(jīng)元。例如，有可能通過對神經(jīng)干細胞分化進行干預和可控移植的細胞替代療法治療神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病。

（孫國根）

誰能解釋一下干細胞都有哪些類型呀

干細胞是未成熟細胞，它未充分分化，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，在人的一生中，皮膚、小腸和血液等各種組織需要不斷更新，這個任務就是由干細胞完成的，那么干細胞分為哪些呢？本文對此做一簡述。

一、按分化發(fā)育潛能區(qū)分：

1、全能干細胞：可以分化形成完整的個體，如胚胎干細胞（embryonic stem cell，ES細胞）。

2、多能干細胞：可以分化形成多種細胞組織器官，如造血干細胞、生殖干細胞、間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、肝臟干細胞、胰腺干細胞等。

3、單能干細胞：指具有向一種或兩種相關的細胞類型分化的潛能，如肌肉中的成肌細胞、上皮組織基底層的干細胞。

二、按干細胞的發(fā)育階段區(qū)分：

1、胚胎干細胞：是一種高度未分化細胞，具有發(fā)育的全能型，能分化出成體的所有組織器官；

2、成體干細胞：成體的許多組織和器官，都具備修復和再生的能力，成體干細胞在其中起到了關鍵的作用。在特定條件下，成體干細胞或者產(chǎn)生新的干細胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能細胞，從而使組織和器官保持生長和衰退的動態(tài)平衡。

成體干細胞包括：

① 造血干細胞：研究歷史最長最深入的一類成體干細胞，具備分化為血液系統(tǒng)各種細胞的潛能，在疾病治療、抗衰老保健等領域具有極大的應用潛能；

② 生殖干細胞：具備分化為生殖細胞和性腺各種支持細胞的潛能，使成體得以發(fā)揮生育功能，并可以延緩性腺的衰老；

③ 間充質(zhì)干細胞：具備分化為機體骨、軟骨和各種器官細胞的潛能，還具備特有的免疫調(diào)節(jié)功能；

④ 神經(jīng)干細胞：具備分化為神經(jīng)系統(tǒng)各種細胞的潛能；

⑤ 視網(wǎng)膜干細胞：具備分化為視網(wǎng)膜各種細胞的潛能；

⑥ 心臟干細胞：具備分化為心臟各種細胞的潛能；

⑦ 肝臟干細胞：具備分化為肝臟各種細胞的潛能；

⑧ 胰腺干細胞：具備分化為胰腺各種細胞的潛能，在特定條件下，可以分化為胰島細胞；

⑨ 肺臟干細胞：具備分化為肺臟各種細胞的潛能；

⑩ 腎臟干細胞：具備分化為腎臟各種細胞的潛能。

什么是干細胞？有哪些用途和特征

胚胎干細胞(Embrtibuc stem cell)的發(fā)育等級較高，是多能干細胞（Pluripotent stem cell），而成體干細胞的發(fā)育等級較低，是單能干細胞。干細胞是一類具有自我更新和分化潛能的細胞。它包括胚胎干細胞和成體干細胞。干細胞的發(fā)育受多種內(nèi)在機制和微環(huán)境因素的影響。目前人類胚胎干細胞已可成功地在體外培養(yǎng)。最新研究發(fā)現(xiàn)，成體干細胞可以橫向分化為其他類型的細胞和組織，為干細胞的廣泛應用提供了基礎。
在胚胎的發(fā)生發(fā)育中，單個受精卵可以分裂發(fā)育為多細胞的組織或器官。在成年動物中，正常的生理代謝或病理損傷也會引起組織或器官的修復再生。胚胎的分化形成和成年組織的再生是干細胞進一步分化的結果。胚胎干細胞是全能的，具有分化為幾乎全部組織和器官的能力。而成年組織或器官內(nèi)的干細胞一般認為具有組織特異性，只能分化成特定的細胞或組織。
然而，這個觀點目前受到了挑戰(zhàn)。
最新的研究表明，組織特異性干細胞同樣具有分化成其他細胞或組織的潛能，這為干細胞的應用開創(chuàng)了更廣泛的空間。
干細胞具有自我更新能力（Self-renewing），能夠產(chǎn)生高度分化的功能細胞。干細胞按照生存階段分為胚胎干細胞和成體干細胞 。
·1.1 胚胎干細胞
胚胎干細胞（Embryonic Stem cell， ES細胞）。
胚胎干細胞當受精卵分裂發(fā)育成囊胚時，內(nèi)層細胞團（Inner Cell Mass）的細胞即為胚胎干細胞。胚胎干細胞具有全能性，可以自我更新并具有分化為體內(nèi)所有組織的能力。早在1970年Martin Evans已從小鼠中分離出胚胎干細胞并在體外進行培養(yǎng)。而人的胚胎干細胞的體外培養(yǎng)直到最近才獲得成功。
進一步說，胚胎干細胞（ES細胞）是一種高度未分化細胞。它具有發(fā)育的全能性，能分化出成體動物的所有組織和器官，包括生殖細胞。研究和利用ES細胞是當前生物工程領域的核心問題之一。ES細胞的研究可追溯到上世紀五十年代，由于畸胎瘤干細胞（EC細胞）的發(fā)現(xiàn)開始了ES細胞的生物學研究歷程。
目前許多研究工作都是以小鼠ES細胞為研究對象展開的，如：德美醫(yī)學小組在去年成功的向試驗鼠體內(nèi)移植了由ES細胞培養(yǎng)出的神經(jīng)膠質(zhì)細胞。此后，密蘇里的研究人員通過鼠胚細胞移植技術，使癱瘓的貓恢復了部分肢體活動能力。隨著ES細胞的研究日益深入，生命科學家對人類ES細胞的了解邁入了一個新的階段。在98年末，兩個研究小組成功的培養(yǎng)出人類ES細胞，保持了ES細胞分化為各種體細胞的全能性。這樣就使科學家利用人類ES細胞治療各種疾病成為可能。然而，人類ES 細胞的研究工作引起了全世界范圍內(nèi)的很大爭議，出于社會倫理學方面的原因，有些國家甚至明令禁止進行人類ES細胞研究。無論從基礎研究角度來講還是從臨床應用方面來看，人類ES細胞帶給人類的益處遠遠大于在倫理方面可能造成的負面影響，因此要求展開人類ES細胞研究的呼聲也一浪高似一浪。
·1.2 成體干細胞
成年動物的許多組織和器官，比如表皮和造血系統(tǒng)，具有修復和再生的能力。成體干細胞在其中起著關鍵的作用。在特定條件下，成體干細胞或者產(chǎn)生新的干細胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能細胞，從而使組織和器官保持生長和衰退的動態(tài)平衡。過去認為成體干細胞主要包括上皮干細胞和造血干細胞。最近研究表明，以往認為不能再生的神經(jīng)組織仍然包含神經(jīng)干細胞,說明成體干細胞普遍存在，問題是如何尋找和分離各種組織特異性干細胞。成體干細胞經(jīng)常位于特定的微環(huán)境中。微環(huán)境中的間質(zhì)細胞能夠產(chǎn)生一系列生長因子或配體，與干細胞相互作用，控制干細胞的更新和分化。
·1.3 造血干細胞
造血干細胞是體內(nèi)各種血細胞的唯一來源，它主要存在于骨髓、外周血、臍帶血中。今年年初，協(xié)和醫(yī)大血液學研究所的龐文新又在肌肉組織中發(fā)現(xiàn)了具有造血潛能的干細胞。造血干細胞的移植是治療血液系統(tǒng)疾病、先天性遺傳疾病以及多發(fā)性和轉移性惡性腫瘤疾病的最有效方法。
在臨床治療中，造血干細胞應用較早，在20世紀五十年代，臨床上就開始應用骨髓移植（BMT）方法來治療血液系統(tǒng)疾病。到八十年代末，外周血干細胞移植（PBSCT）技術逐漸推廣開來，絕大多數(shù)為自體外周血干細胞移植（APBSCT），在提高治療有效率和縮短療程方面優(yōu)于常規(guī)治療，且效果令人滿意。與兩者相比，臍血干細胞移植的長處在于無來源的限制，對HLA配型要求不高，不易受病毒或腫瘤的污染。
在今年初，東北地區(qū)首例臍血干細胞移植成功，又為中國造血干細胞移植技術注入新的活力。隨著臍血干細胞移植技術的不斷完善，它可能會代替目前APBSCT的地位，為全世界更多的血液病及惡性腫瘤的患者帶來福音
·1.4 神經(jīng)干細胞
神經(jīng)干細胞關于神經(jīng)干細胞研究起步較晚，由于分離神經(jīng)干細胞所需的胎兒腦組織較難取材，加之胚胎細胞研究的爭議尚未平息，神經(jīng)干細胞的研究仍處于初級階段。理論上講，任何一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病都可歸結為神經(jīng)干細胞功能的紊亂。腦和脊髓由于血腦屏障的存在使之在干細胞移植到中樞神經(jīng)系統(tǒng)后不會產(chǎn)生免疫排斥反應，如：給帕金森氏綜合癥患者的腦內(nèi)移植含有多巴胺生成細胞的神經(jīng)干細胞，可治愈部分患者癥狀。除此之外，神經(jīng)干細胞的功能還可延伸到藥物檢測方面，對判斷藥物有效性、毒性有一定的作用。 實際上，到目前為止，人們對干細胞的了解仍存在許多盲區(qū)。2000年年初美國研究人員無意中發(fā)現(xiàn)在胰腺中存有干細胞；加拿大研究人員在人、鼠、牛的視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)了始終處于“休眠狀態(tài)的干細胞” ；有些科學家證實骨髓干細胞可發(fā)育成肝細胞，腦干細胞可發(fā)育成血細胞。
隨著干細胞研究領域向深度和廣度不斷擴展，人們對干細胞的了解也將更加全面。21世紀是生命科學的時代，也是為人類的健康長壽創(chuàng)造世界奇跡的時代，干細胞的應用將有廣闊前景。
·1.5肌肉干細胞(muscle stem cell)
可發(fā)育分化為成肌細胞(myoblasts)，后者可互相融合成為多核的肌纖維，形成骨骼肌最基本的結構。
[編輯本段]2.【基礎應用】
干細胞的調(diào)控是指給出適當?shù)囊蜃訔l件，對干細胞的增值和分化進行調(diào)控，使之向指定的方向發(fā)展。
·2.1 內(nèi)源性調(diào)控
干細胞自身有許多調(diào)控因子可對外界信號起反應從而調(diào)節(jié)其增殖和分化，包括調(diào)節(jié)細胞不對稱分裂的蛋白，控制基因表達的核因子等。另外，干細胞在終末分化之前所進行的分裂次數(shù)也受到細胞內(nèi)調(diào)控因子的制約。
（1）細胞內(nèi)蛋白對干細胞分裂的調(diào)控
干細胞分裂可能產(chǎn)生新的干細胞或分化的功能細胞。這種分化的不對稱是由于細胞本身成分的不均等分配和周圍環(huán)境的作用造成的。細胞的結構蛋白，特別是細胞骨架成分對細胞的發(fā)育非常重要。如在果蠅卵巢中，調(diào)控干細胞不對稱分裂的是一種稱為收縮體的細胞器，包含有許多調(diào)節(jié)蛋白，如膜收縮蛋白和細胞周期素A。收縮體與紡錘體的結合決定了干細胞分裂的部位，從而把維持干細胞性狀所必需的成分保留在子代干細胞中。
（2）轉錄因子的調(diào)控
在脊椎動物中，轉錄因子對干細胞分化的調(diào)節(jié)非常重要。比如在胚胎干細胞的發(fā)生中，轉錄因子Oct4是必需的。Oct4是一種哺乳動物早期胚胎細胞表達的轉錄因子，它誘導表達的靶基因產(chǎn)物是FGF-4等生長因子，能夠通過生長因子的旁分泌作用調(diào)節(jié)干細胞以及周圍滋養(yǎng)層的進一步分化。Oct4缺失突變的胚胎只能發(fā)育到囊胚期，其內(nèi)部細胞不能發(fā)育成內(nèi)層細胞團 [1]。另外白血病抑制因子（LIF）對培養(yǎng)的小鼠ES細胞的自我更新有促進作用，而對人的成體干細胞無作用，說明不同種屬間的轉錄調(diào)控是不完全一致的。又如Tcf/Lef轉錄因子家族對上皮干細胞的分化非常重要。Tcf/Lef是Wnt信號通路的中間介質(zhì)，當與β-Catenin形成轉錄復合物后，促使角質(zhì)細胞轉化為多能狀態(tài)并分化為毛囊。
·2.2 外源性調(diào)控
除內(nèi)源性調(diào)控外，干細胞的分化還可受到其周圍組織及細胞外基質(zhì)等外源性因素的影響。
（1）分泌因子
間質(zhì)細胞能夠分泌許多因子，維持干細胞的增殖，分化和存活。有兩類因子在不同組織甚至不同種屬中都發(fā)揮重要作用，它們是TGFβ家族和Wnt信號通路。比如TGF家族中至少有兩個成員能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴干細胞的分化。最近研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）不僅能夠促進多種神經(jīng)元的存活和分化，還對精原細胞的再生和分化有決定作用。GDNF缺失的小鼠表現(xiàn)為干細胞數(shù)量的減少，而GDNF的過度表達導致未分化的精原細胞的累積[3]。Wnts的作用機制是通過阻止β-Catenin分解從而激活Tcf/Lef介導的轉錄，促進干細胞的分化。比如在線蟲卵裂球的分裂中，鄰近細胞誘導的Wnt信號通路能夠控制紡錘體的起始和內(nèi)胚層的分化。
（2）膜蛋白介導的細胞間的相互作用
有些信號是通過細胞-細胞的直接接觸起作用的。β-Catenin就是一種介導細胞粘附連接的結構成分。除此之外，穿膜蛋白Notch及其配體Delta或Jagged也對干細胞分化有重要影響。在果蠅的感覺器官前體細胞，脊椎動物的胚胎及成年組織包括視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮、骨骼肌和血液系統(tǒng)中，Notch信號都起著非常重要的作用。當Notch與其配體結合時，干細胞進行非分化性增殖；當Notch活性被抑制時，干細胞進入分化程序，發(fā)育為功能細胞[4]。
（3）整合素（Integrin）與細胞外基質(zhì)
整合素家族是介導干細胞與細胞外基質(zhì)粘附的最主要的分子。整合素與其配體的相互作用為干細胞的非分化增殖提供了適當?shù)奈h(huán)境。比如當β1整合素喪失功能時，上皮干細胞逃脫了微環(huán)境的制約，分化成角質(zhì)細胞。此外細胞外基質(zhì)通過調(diào)節(jié)β1整合素的表達和激活，從而影響干細胞的分布和分化方向。
·2.3 干細胞的可塑性
越來越多的證據(jù)表明，當成體干細胞被移植入受體中，它們表現(xiàn)出很強的可塑性。通常情況下，供體的干細胞在受體中分化為與其組織來源一致的細胞。而在某些情況下干細胞的分化并不遵循這種規(guī)律。1999年Goodell等人分離出小鼠的肌肉干細胞，體外培養(yǎng)5天后，與少量的骨髓間質(zhì)細胞一起移植入接受致死量輻射的小鼠中，結果發(fā)現(xiàn)肌肉干細胞會分化為各種血細胞系。這種現(xiàn)象被稱為干細胞的橫向分化（trans-differentiation）[5]。關于橫向分化的調(diào)控機制目前還不清楚。大多數(shù)觀點認為干細胞的分化與微環(huán)境密切相關?？赡艿臋C制是，干細胞進入新的微環(huán)境后，對分化信號的反應受到周圍正在進行分化的細胞的影響，從而對新的微環(huán)境中的調(diào)節(jié)信號做出反應。
克隆豬、克隆羊，其技術的機制原理和干細胞是一致的。
[編輯本段]3.【種類劃分】
干細胞按能力可以分為以下四類：
1.全能干細胞
由卵和精細胞的融合產(chǎn)生受精卵。而受精卵在形成胚胎過程中四細胞期之前任一細胞皆是全能干細胞。具有發(fā)展成獨立個體的能力。也就是說能發(fā)展成一個個體的細胞就稱為全能干細胞。
2.萬能干細胞
是全能干細胞的后裔，無法發(fā)育成一個個體，但具有可以發(fā)育成多種組織的能力的細胞。
3.多能干細胞
只能分化成特定組織或器官等特定族群的細胞（例如血細胞，包括紅血細胞、白血細胞和血小板）。
4.專一性干細胞
只能產(chǎn)生一種細胞類型；但是，具有自更新屬性，將其與非干細胞區(qū)分開。
[編輯本段]4.【研究情況】
·干細胞研究的歷史情況
干細胞的研究被認為開始于1960年代，在加拿大科學家恩尼斯特·莫科洛克和詹姆士·堤爾的研究之后。
1959年，美國首次報道了通過體外受精（IVF）動物。
60年代，幾個近親種系的小鼠睪丸畸胎瘤的研究表明其來源于胚胎生殖細胞（embryonic germ cells, EG細胞）,此工作確立了胚胎癌細胞（embryonic carcinoma cells, EC細胞）是一種干細胞。
1968年，Edwards 和Bavister 在體外獲得了第一個人卵子。
70年代，EC細胞注入小鼠胚泡產(chǎn)生雜合小鼠。培養(yǎng)的SC細胞作為胚胎發(fā)育的模型，雖然其染色體的數(shù)目屬于異常。
1978年，第一個試管嬰兒，Louise Brown 在英國誕生。
1981年，Evan, Kaufman 和Martin從小鼠胚泡內(nèi)細胞群分離出小鼠ES細胞。他們建立了小鼠ES細胞體外培養(yǎng)條件。由這些細胞產(chǎn)生的細胞系有正常的二倍型，像原生殖細胞一樣產(chǎn)生三個胚層的衍生物。將ES細胞注入上鼠，能誘導形成畸胎瘤。
1984—1988年，Anderews 等人從人睪丸畸胎瘤細胞系Tera-2中產(chǎn)生出多能的、可鑒定的（克隆化的）細胞，稱之為胚胎癌細胞（embryonic carcinoma cells, EC細胞）?？寺〉娜薊C細胞在視黃酸的作用下分化形成神經(jīng)元樣細胞和其他類型的細胞。
1989年，Pera 等分離了一個人EC細胞系，此細胞系能產(chǎn)生出三個胚層的組織。這些細胞是非整倍體的（比正常細胞染色體多或少），他們在體外的分化潛能是有限的。
1994年，通過體外授精和病人捐獻的人胚泡處于2-原核期。胚泡內(nèi)細胞群在培養(yǎng)中得以保存其周邊有滋養(yǎng)層細胞聚集 ，ES樣細胞位于中央。
1998年美國有兩個小組分別培養(yǎng)出了人的多能( pluripotent )干細胞： James A. Thomson在 Wisconsin大學領導的研究小組從人胚胎組織中培養(yǎng)出了干細胞株。他們使用的方法是：人卵體外受精后，將胚胎培育到囊胚階段，提取 inner cell mass細胞，建立細胞株。經(jīng)測試這些細胞株的細胞表面 marker 和酶活性，證實他們就是全能干細胞。用這種方法，每個胚胎可取得15－20干細胞用于培養(yǎng)。 John D. Gearhart在 Johns Hopkins大學領導的另一個研究小組也從人胚胎組織中建立了干細胞株。他們的方法是：從受精后5－9周人工流產(chǎn)的胚胎中提取生殖母細胞( primordial germ cell )。由此培養(yǎng)的細胞株，證實具有全能干細胞的特征。
2000年，由Pera、 Trounson 和 Bongso 領導的新加坡和澳大利亞科學家從治療不育癥的夫婦捐贈的胚泡內(nèi)細胞群中分離得到人ES細胞，這些細胞體外增殖，保持正常的核型，自發(fā)分化形成來源于三個胚層的體細胞系。將其注入免疫缺陷小鼠錯開內(nèi)產(chǎn)生畸胎瘤。
2003，建立了人類皮膚細胞與兔子卵細胞種間融合的方法，為人胚胎干細胞研究提供了新的途徑。
2004年，Massachusetts Advanced Cell Technology 報道克隆小鼠的干細胞可以通過形成細小血管的心肌細胞修復心衰小鼠的心肌損傷。這種克隆細胞比來源于骨髓的成體干細胞修復作用更快、更有效，可以取代40%的瘢痕組織和恢復心肌功能。這是首次顯示克隆干細胞在活體動物體內(nèi)修復受損組織。
·干細胞研究的意義
分化后的細胞，往往由于高度分化而完全喪失了再分化的能力，這樣的細胞最終將衰老和死亡。然而，動物體在發(fā)育的過程中，體內(nèi)卻始終保留了一部分未分化的細胞，這就是干細胞。干細胞又叫做起源細胞、萬用細胞，是一類具有自我更新和分化潛能的細胞?？梢赃@樣說，動物體就是通過干細胞的分裂來實現(xiàn)細胞的更新，從而保證動物體持續(xù)生長發(fā)育的。
干細胞根據(jù)其分化潛能的大小，可以分為兩類：全能干細胞和組織干細胞。前者可以分化、發(fā)育成完整的動物個體，后者則是一種或多種組織器官的起源細胞。人的胚胎干細胞可以發(fā)育成完整的人，所以屬于全能干細胞。

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