托吡酯治癲癇宜個(gè)體化

近日，河南省商丘第三人民醫(yī)院劉桂榮報(bào)道：“我國(guó)人群使用托吡酯的有效劑量比國(guó)外小，但其起效劑量、維持劑量波動(dòng)大，應(yīng)注意劑量個(gè)體化?！?/p>

托吡酯（Topiramate，topamax，TPM）為一種廣譜抗癲癇藥，其抗癲癇作用主要有四點(diǎn)作用機(jī)制：電壓依賴性鈉通道阻滯，即通過(guò)對(duì)鈉通道的阻滯作用來(lái)減低電流脈沖所誘導(dǎo)的持續(xù)反應(yīng)點(diǎn)燃；在γ－氨基丁酸化學(xué)門控離子通道類受體上增強(qiáng)γ－氨基丁酸（GABA）活性，可能作用在苯二氮（艸卓）類不敏感受體上；阻滯紅藻氨酸/α－氨基－3－羥－5甲基－4－異惡唑－丙酸鹽（AMPA）型谷氨酸受體；還有弱的腦內(nèi)碳酸酐酶抑制作用。在美國(guó)，不同劑量TPM加用治療部分性癲癇的臨床試驗(yàn)中，一些病人在高劑量有效，一些病人在低劑量有效；TPM超過(guò)400～600毫克/日，療效不一定提高。因此推薦成人TPM最小有效劑量為200毫克/日，適應(yīng)維持劑量為400毫克/日。

近日，河南省商丘市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉桂榮對(duì)47例成人部分性癲癇發(fā)作患者（單純部分性發(fā)作22例，復(fù)雜部分性發(fā)作25例，其中伴繼發(fā)全面發(fā)作4例）均給予TPM單藥治療并觀察劑量與療效的關(guān)系。初始劑量25毫克/日，以后每周增加相同劑量達(dá)總量200毫克/日，每周兩次給予，加量期一般為8周。如達(dá)到維持劑量后出現(xiàn)可能與劑量有關(guān)的療效和耐受性改變，可適當(dāng)調(diào)整維持量。在TPM單藥治療后9～24周，即維持治療期按每月癲癇發(fā)作頻率進(jìn)行比較。治療24周后結(jié)果顯示，47例部分性癲癇患者中控制25例（53％），顯效9例（19％）。癲癇發(fā)作頻率減少大于等于50％，共38例，總有效率81％。首次接受抗癲癇藥物治療者26例，總有效24例（92％），經(jīng)治療過(guò)的患者21例總有效率15例（71％），兩組總有效率比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05），說(shuō)明TPM單藥治療對(duì)首次病人及經(jīng)治病人均有效。首次接受抗癲癇藥物治療者控制20例（77％），經(jīng)過(guò)治療后的患者8例（38％），兩組控制率比較差異有顯著性（P＜0.05）。說(shuō)明首治病人對(duì)TPM治療更為敏感。單純部分性發(fā)作組總有效率91％，復(fù)雜部分性發(fā)作組總有效率72％，兩組總有效率比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05），說(shuō)明TPM對(duì)發(fā)作形式的療效無(wú)影響，即均有效。起效劑量為50～200毫克/日，維持劑量為100～200毫克/日，即起效劑量及維持劑量有很大波動(dòng)范圍。該組有7例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中有肢體麻木、視物模糊、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、乏力等，均出現(xiàn)在加量期，未經(jīng)特殊處理，以后逐漸消失。兩例病人出現(xiàn)體重減輕，于治療12周后出現(xiàn)，治療結(jié)束體重減輕分別為三公斤和四公斤。

該研究報(bào)告者提示，國(guó)人使用TMP有效劑量比國(guó)外小。成人有效量多在200毫克/日，但其治療的起效劑量、維持劑量波動(dòng)范圍較大，因此，治療中應(yīng)當(dāng)注意劑量個(gè)體化。應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，這不但有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生，還可確定個(gè)體的最佳治療劑量。該藥不僅對(duì)單純部分性發(fā)作性癲癇有效，還對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作者也有效。

托吡酯片的藥理毒理

藥理作用托吡酯是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物。在對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞元進(jìn)行電生理和生化研究中發(fā)現(xiàn)托吡酯的抗癲癇作用有三個(gè)機(jī)制：1.托吡酯可阻斷神經(jīng)元持續(xù)去極化導(dǎo)致的反復(fù)電位發(fā)放，此作用與使用托吡酯后的時(shí)間密切相關(guān)，表明托吡酯可以阻斷鈉通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受體的頻率，加強(qiáng)氯離子內(nèi)流，表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受體的活性，表明托吡酯可降低興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用。上述作用不被苯二氮?類拮抗劑氟馬西尼阻斷，托吡酯也不增加通道開放的持續(xù)時(shí)間，因此，托吡酯與苯巴比妥調(diào)節(jié)GABAA受體的方式不同。由于托吡酯的抗癲癇特性與苯二氮?類藥物明顯不同，它可能是調(diào)節(jié)苯二氮?不敏感的GABAA受體亞型。托吡酯可拮抗紅藻氨酸(Kainate)激活興奮性氨基酸(谷氨酸)Kainate/AMPA(α－氨基－3－羥基－5－甲基異惡唑－4－丙酸)亞型的作用，但對(duì)N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)的NMDA受體亞型無(wú)明顯影響。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范圍內(nèi)與濃度相關(guān)，1μM至10μM為產(chǎn)生最小作用的濃度范圍。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。這一藥理作用比已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癲癇作用的主要機(jī)制。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，托吡酯對(duì)最大電休克癲癇發(fā)作試驗(yàn)(MES)中的大鼠及小鼠有抗驚厥作用，對(duì)嚙齒類動(dòng)物的癲癇模型有效，包括自發(fā)癲癇大鼠模型的強(qiáng)直性及失神樣癲癇發(fā)作，以及扁桃體刺激或全身缺血大鼠模型誘導(dǎo)的強(qiáng)直性及陣攣性癲癇發(fā)作。托吡酯對(duì)由GABAA受體拮抗藥物戊四氮誘導(dǎo)的陣攣性癲癇的阻斷作用相對(duì)較弱。對(duì)小鼠進(jìn)行的托吡酯與其它抗驚厥藥物合用的研究表明：托吡酯與卡馬西平或苯巴比妥合用時(shí)顯示有協(xié)同抗驚厥作用，與苯妥英合用時(shí)顯示抗驚厥效果有相加作用。在控制較好的加用治療中，未觀察到托吡酯谷濃度與其臨床療效間的相關(guān)性。未觀察到托吡酯在人體產(chǎn)生耐受性。毒理研究在小鼠、大鼠、犬和家兔中對(duì)托吡酯進(jìn)行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。僅在嚙齒類動(dòng)物中觀察到胃上皮細(xì)胞增生，并且停藥9周后大鼠的胃上皮細(xì)胞增生可消失。僅在小鼠中觀察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服劑量增至300mg/kg，服用21個(gè)月時(shí))，并且似乎只發(fā)生在這一種屬中。由于人體無(wú)類似情況發(fā)生，故認(rèn)為無(wú)臨床意義。在對(duì)大鼠的致癌性研究中亦未觀察到此類變化(口服托吡酯劑量增至120mg/kg/日，24個(gè)月)。在這些研究中所觀察到的托吡酯的其它毒理和病理學(xué)作用可能與其較弱的藥物代謝酶誘導(dǎo)作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有關(guān)。盡管在劑量較低時(shí)(8mg/kg/日)即可觀察到托吡酯對(duì)大鼠母系和父系的毒性，但當(dāng)劑量加至100mg/kg/日時(shí)仍未觀察到對(duì)雄性或雌性大鼠的生育能力有影響。與其它抗癲癇藥物一樣，托吡酯對(duì)小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日劑量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化減少，并出現(xiàn)母鼠毒性。所有藥物組(20、100和500mg/kg/日)發(fā)生胎仔畸形的數(shù)目均增加，對(duì)于所發(fā)生的所有畸形或特殊的畸形均未觀察到顯著性差異或量效關(guān)系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，劑量低至20mg/kg/日時(shí)即可觀察到與劑量相關(guān)的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔體重和/或骨骼骨化減少)，在400mg/kg/日以上劑量時(shí)可觀察到致畸作用(肢體和足趾缺損)。在家兔中，劑量低至10mg/kg/日時(shí)即可觀察到與劑量相關(guān)的母體毒性，低至35mg/kg/日時(shí)可觀察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日時(shí)可觀察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。在大鼠和家兔中觀察到的致畸作用與碳酸酐酶抑制劑所產(chǎn)生的作用相似，與人體的畸形無(wú)關(guān)。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日時(shí)對(duì)仔鼠的影響表現(xiàn)為出生時(shí)體重及哺乳期體重減輕。托吡酯可通過(guò)大鼠胎盤屏障。在幼鼠的發(fā)育期（嬰兒、兒童、青春期）內(nèi)，托吡酯的口服劑量至300mg/kg/日時(shí)，毒性結(jié)果與成人大鼠相似（飼料攝取量下降和體重增加減慢、小葉中央性干細(xì)胞增生、輕度膀胱內(nèi)皮增生）。對(duì)長(zhǎng)骨（脛骨）生長(zhǎng)或骨（股骨）密度、斷奶前和再生的發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育（包括記憶力和學(xué)習(xí)能力評(píng)定）、交配和生育力或剖腹產(chǎn)參數(shù)無(wú)相關(guān)作用。在一組體外、體內(nèi)致突變?cè)囼?yàn)中未觀察到托吡酯的潛在基因毒性。

托吡酯片的臨床試驗(yàn)

癲癇發(fā)作患者的對(duì)照試驗(yàn)。臨床對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果顯示了，單藥治療患有癲癇的成人和兒童（6歲及以上），加用治療患有部分發(fā)作性或原發(fā)全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的成人和2～16歲兒童，加用治療2歲及以上患有Lennox-Gastaut綜合癥癲癇發(fā)作的兒童患者時(shí)，本品的療效。單藥治療在4個(gè)多中心隨機(jī)雙盲平行試驗(yàn)中對(duì)托吡酯單藥治療新診斷為癲癇的成人和6歲及以上兒童患者的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。EPMN-106試驗(yàn)由487名（年齡在6-83歲之間）新診斷為癲癇（部分性發(fā)作或全身性發(fā)作）的未使用過(guò)抗癲癇藥物的患者組成。患者被隨機(jī)分成托吡酯50mg/日和400mg/日兩組?；颊呃^續(xù)留在雙盲階段，直到患者第一次出現(xiàn)部分性發(fā)作或全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的情況，或直到最后一名患者隨機(jī)入組后完成6個(gè)月的治療，或達(dá)到試驗(yàn)方案制定的退出標(biāo)準(zhǔn)。主要的療效評(píng)價(jià)是在對(duì)比雙盲期內(nèi)本品兩劑量組出現(xiàn)第一次部分性發(fā)作或全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作時(shí)間的基礎(chǔ)上。通過(guò)比較出現(xiàn)第一發(fā)癲癇發(fā)作時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線，表明給與本品400mg/日組優(yōu)于50mg/日組（p=0.0002，Log Rank檢驗(yàn)）。而且曲線上的分離表明高劑量組的優(yōu)勢(shì)出現(xiàn)在劑量調(diào)整的早期，而且在隨機(jī)分組兩周后即存在顯著性差異（P=0.046），此時(shí)隨著每周的劑量調(diào)整，高劑量組的患者已經(jīng)達(dá)到本品的最大劑量100mg/日。根據(jù)Kaplan-Meier的測(cè)定，在治療期6個(gè)月和1年內(nèi)，高劑量組持續(xù)無(wú)癲癇發(fā)作患者的比例都優(yōu)于低劑量組，分別為82.9%和71.4%（P=0.005）；75.7%和58.8%（P=0.001）。入組后兩組首次癲癇發(fā)作時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)比值比為0.516（95%可信區(qū)間，范圍0.364到0.733）。第一次癲癇發(fā)作時(shí)本品的治療效果在由于種族、年齡、性別、地理位置、體重基線，癲癇類型、診斷時(shí)間、基線AED使用確定的不同患者亞組之間是一致的。在YI試驗(yàn)中，單中心治療15～63歲之間患有難治性部分性發(fā)作的癲癇患者（48例），由現(xiàn)有的治療轉(zhuǎn)變?yōu)楸酒穯嗡幹委?00mg/日或1000mg/日。高劑量組的治療效果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于低劑量組。54%高劑量組患者與17%低劑量組患者達(dá)到了單藥治療，治療劑量差別存在顯著的差異（p=0.005）。高劑量組在退出的平均時(shí)間上也有明顯的優(yōu)勢(shì)（p=0.002）。研究者和客觀臨床療效總體評(píng)價(jià)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更傾向于高劑量組（≤0.002）。EPMN-104試驗(yàn)中，新診斷患有癲癇的成人和兒童（6-85歲，252例）根據(jù)他們的體重隨機(jī)分為低劑量組（25或50mg/日）和高劑量組（200或500mg/日）?？傮w上看，在雙盲治療期54%的高劑量組患者和39%低劑量組患者癲癇無(wú)發(fā)作（p=0.022）。在癲癇發(fā)作頻率的分布上和經(jīng)過(guò)3次托吡酯血漿濃度梯度后癲癇首發(fā)時(shí)間的差異上，高劑量組也優(yōu)于低劑量組（p=0.015）。EPMN-105試驗(yàn)中，新診斷為癲癇的6-84歲的患者（613例）接受本品100mg/日或200mg/日，或接受標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥物治療（卡馬西平或丙戊酸）。其治療使這些患者癲癇發(fā)作頻率降低的療效至少和卡馬西平或丙戊酸的相當(dāng)，可信區(qū)間為95%，兩組間的差異很小，甚至涵蓋0，說(shuō)明兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。同時(shí)也比較了終點(diǎn)時(shí)兩組間的臨床效用和效果，包括退出時(shí)間、癲癇無(wú)發(fā)作患者的比例和第一次癲癇發(fā)作的時(shí)間。完成YI和EPMN-104雙盲期試驗(yàn)的320名患者（其中32名小于等于16歲）入組到長(zhǎng)期治療階段，多數(shù)患者接受本品治療2-5年。這些研究顯示，在單藥治療的長(zhǎng)期階段，本品療效穩(wěn)定。長(zhǎng)期治療劑量沒有明顯的變化同時(shí)本品的療效不因長(zhǎng)期給藥而下降。加用治療部分性癲癇發(fā)作對(duì)照試驗(yàn)成人部分性癲癇發(fā)作在6個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中對(duì)托吡酯加用治療成人部分性癲癇發(fā)作的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，比較有部分性癲癇發(fā)作伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作的癲癇患者在兩個(gè)服用可變托吡酯劑量與安慰劑對(duì)照研究和四個(gè)單一托吡酯劑量與安慰劑對(duì)照研究的療效。在這些試驗(yàn)中，患者除服用托吡酯或安慰劑外最多允許服用2種其它抗癲癇藥。在每個(gè)試驗(yàn)的4-12周基線期間，患者穩(wěn)定在所合用的抗癲癇藥的最佳劑量。將基線期部分性癲癇發(fā)作至少12次（12周的基線期為12次，8周的基線期為8次，4周的基線期為3次）的患者，伴有或不伴有繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作，同時(shí)還服用其它抗癲癇藥，隨機(jī)分配到安慰劑組或指定劑量的托吡酯組。隨機(jī)分組之后，開始雙盲治療期。其中5個(gè)試驗(yàn)，治療從每日接受100mg活性藥開始，隨后，每周或隔周的增加劑量是100或200mg/日，直到達(dá)到指定劑量，除非患者因不耐受而不能增加劑量。第六個(gè)試驗(yàn)（119例），本品的首劑量為25或50mg/日，隨后每周的增量為25或50mg/日，直到達(dá)到目標(biāo)劑量200mg/日。劑量調(diào)整期后，患者進(jìn)入4、8或12周的穩(wěn)定期。表1列出了穩(wěn)定期各劑量組中的患者數(shù)、劑量的均值和中位數(shù)。2-16歲兒童部分性癲癇發(fā)作在1個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中對(duì)托吡酯加用治療兒童部分性癲癇發(fā)作的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，以比較有部分性癲癇發(fā)作，伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的兒童患者服用托吡酯和安慰劑的療效。在本研究中，患者在服用托吡酯片劑或安慰劑外最多允許服用2種抗癲癇藥（AED）。研究中患者在8周基線期內(nèi)穩(wěn)定合用AED的最佳劑量。在基線期，出現(xiàn)至少6次部分性發(fā)作伴有或不伴有繼發(fā)全身發(fā)作的患者被隨機(jī)分配到安慰劑組或托吡酯片劑組，另外同服其它AED。隨機(jī)分組后，開始治療的雙盲期?；颊咭悦咳辗没钚运?5或50mg開始：然后隔周增加劑量25mg到150mg/日。直到達(dá)到指定劑量125、175、225或400mg/日。這一劑量是根據(jù)患者體重，大約6mg/kg每日計(jì)算的，除非因無(wú)法耐受劑量而不能繼續(xù)加量。劑量調(diào)整后，患者進(jìn)入8周的穩(wěn)定治療期。原發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作對(duì)照試驗(yàn)在1個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中對(duì)托吡酯加用治療2歲以上原發(fā)性全身發(fā)作強(qiáng)直陣攣的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，以比較單一劑量服用托吡酯和安慰劑的療效。在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰劑外最多允許服用2種抗癲癇藥（AEDs）。研究中，患者在8周基線期內(nèi)穩(wěn)定合用AED的最佳劑量。將基線期出現(xiàn)至少3次原發(fā)性全身發(fā)作強(qiáng)直陣攣同時(shí)還服用其它抗癲癇藥的患者隨機(jī)分配到安慰劑組或托吡酯組。隨機(jī)分組后，開始治療的雙盲期。患者以每日服用活性藥50mg開始連服4周；然后隔周增加劑量25mg到150mg/日，直到達(dá)到指定劑量125、175、225或400mg/日。這一劑量是根據(jù)患者體重，大約6mg/kg每日計(jì)算的，除非因無(wú)法耐受劑量而不能繼續(xù)加量。劑量調(diào)整后，患者進(jìn)入12周的穩(wěn)定治療期。Lennox-Gastaut綜合癥對(duì)照試驗(yàn)在1個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中對(duì)托吡酯加用治療2歲以上Lennox-Gastaut綜合癥的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，以比較單一劑量服用托吡酯和安慰劑的療效。在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰劑外最多允許服用2種抗癲癇藥（AEDs）。在患者進(jìn)入研究前，每月出現(xiàn)至少60次癲癇發(fā)作的患者在4周基線期內(nèi)穩(wěn)定合用AEDs的最佳劑量。隨機(jī)分組后，同時(shí)還服用其它抗癲癇藥患者被隨機(jī)分入安慰劑組或托吡酯組?；颊咭悦咳辗没钚运?mg/kg開始一周；然后第二周增加到每日3mg/kg，第三周增加到每日6mg/kg。劑量調(diào)整后，患者進(jìn)入8周的穩(wěn)定期。主要療效評(píng)定是依據(jù)癲癇發(fā)作次數(shù)降低的百分率和患兒父母對(duì)發(fā)作嚴(yán)重程度的總體評(píng)價(jià)量表。表1：5個(gè)成人部分性癲癇發(fā)作的雙盲、安慰劑對(duì)照、加用試驗(yàn)中穩(wěn)定期托吡酯的劑量[sup]b[/sup] [sup]a[/sup]安慰劑劑量是按片數(shù)給，安慰劑目標(biāo)劑量分別如下：方案Y1，4片/日；方案YD和Y2，6片/日；方案Y3，8片/日：方案YE，10片/日。[sup]b[/sup]沒有進(jìn)行其它適應(yīng)癥或用于兒童部分性癲癇發(fā)作的劑量范圍研究。在所有加用試驗(yàn)中，計(jì)算了整個(gè)雙盲期較基線期癲癇發(fā)作頻率的減少。表2列出了癲癇發(fā)作次數(shù)減少百分率的中位數(shù)以及治療組中治療有效者的百分?jǐn)?shù)（癲癇發(fā)作次數(shù)減少至少50%的患者百分?jǐn)?shù)）。如上所述，對(duì)于癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度的總體改善在治療Lennox-Gastaut綜合癥的試驗(yàn)中也給予了評(píng)定。表2：在雙盲、安慰劑對(duì)照、加用試驗(yàn)中的療效結(jié)果 與安慰劑比較，ap=0.080，bp≤0.010，cp≤0.001，dp≤0.050，ep=0.065，fp≤0.005，gp=0.071；[sup]h[/sup]有效人數(shù)和減少%中位數(shù)為PGTC痙攣發(fā)作[sup]i[/sup]有效人數(shù)和減少%中位數(shù)為跌倒發(fā)作，例如強(qiáng)直性或無(wú)張力性癲癇發(fā)作[sup]j[/sup]百分率代表患者最少，多，較多程序的改善[sup]*[/sup]關(guān)于方案YP和YTC，方案中指定的目標(biāo)劑量（＜9.3mg/kg/日）是根據(jù)體重按大約每日6mg/kg計(jì)算的；這些劑量與125、175、225和400mg/日的mg/日的劑量相對(duì)應(yīng)。在這些試驗(yàn)中，對(duì)托吡酯片劑的抗癲癇療效進(jìn)行亞群分析表明，性別、種族、年齡、基線期癲癇發(fā)作次數(shù)及合用的抗癲癇藥對(duì)托吡酯的影響無(wú)差異。

本文地址:http://www.soujuw.cn/zhongyizatan/78533.html.

聲明： 我們致力于保護(hù)作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無(wú)法核實(shí)真實(shí)出處，未能及時(shí)與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請(qǐng)聯(lián)系管理員，我們會(huì)立即處理，本站部分文字與圖片資源來(lái)自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來(lái)源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請(qǐng)立即通知我們(管理員郵箱：602607956@qq.com)，情況屬實(shí)，我們會(huì)第一時(shí)間予以刪除，并同時(shí)向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 阿昔洛韋致急性腎功能不全

下一篇: 聚焦PEG化蛋白藥物