吉西他濱的不良反應(yīng)

吉西他濱是一種核糖核苷酸還原酶抑制劑，臨床主要用于治療局部進展性或轉(zhuǎn)移性肺小細胞癌和不能手術(shù)的晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌癥等。隨著其臨床應(yīng)用，該藥的不良反應(yīng)報道有增多趨勢，應(yīng)給予重視。

骨髓抑制

表現(xiàn)為白細胞減少，血小板減少以及貧血。一般在用藥后8~10日后開始下降，第14日降低到最低點。吉西他濱在聯(lián)合順鉑、紫杉醇、5-氟尿嘧啶等藥物時，對骨髓抑制作用會加重。

消化系統(tǒng)反應(yīng)

約三分之一患者可出惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，其中20%的患者需要治療。大多數(shù)患者可出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，多數(shù)為輕度損害。另據(jù)報道，吉西他濱還可以引起口腔炎。

腎臟毒性

近一半患者可出現(xiàn)輕度蛋白尿與血尿，但是極少數(shù)會出現(xiàn)臨床癥狀。偶爾會有類似溶血尿毒癥的臨床表現(xiàn)，如有微小血管病性溶血性貧血的表現(xiàn)，血肌酐與尿素氮出現(xiàn)異常。

過敏反應(yīng)

不少患者可發(fā)生皮疹與瘙癢。通常皮疹為輕度，常規(guī)對癥治療能有效控制。有些患者在用藥后數(shù)小時內(nèi)發(fā)生呼吸困難，過敏性哮喘，需要對癥處理。

流感樣反應(yīng)

少數(shù)患者可有流感樣表現(xiàn)，如發(fā)熱、頭痛、背痛、寒戰(zhàn)、肌痛、乏力和厭食，也有患者發(fā)生咳嗽、鼻炎、出汗和失眠，大多數(shù)癥狀較輕短暫。

水腫

近三分之一的患者會在用藥時發(fā)生面部水腫，尚有少數(shù)患者發(fā)生肺水腫。水腫程度為輕中度，部分患者又有局部疼痛，用藥后能夠自行逆轉(zhuǎn)，通常不需要特殊處理。

其它不良反應(yīng)

還有一些報道吉西他濱可引起低血壓、脫發(fā)、嗜睡、深靜脈血栓等不良反應(yīng)。

培美曲塞對胰頭癌術(shù)后療效怎樣

胰腺癌對化療不敏感除了與胰腺癌組織伴有大量纖維組織增生以及血胰屏障阻止化療藥物進入胰腺癌細胞有關(guān)外,腫瘤細胞對化療藥物的耐藥現(xiàn)象也是化療過程中的巨大障礙。盡管新化療藥不斷出現(xiàn),但胰腺癌化療預(yù)后仍差,原因在于腫瘤細胞在化療過程中發(fā)生多藥耐藥。如何提高胰腺癌化療的療效成為延長胰腺癌患者生存期、提高其生活質(zhì)量亟待解決的問題。

培美曲塞(pemetrexed)是2004年美國食品與藥品管理局批準應(yīng)用于臨床的一種多靶點抗葉酸合成的藥物?；A(chǔ)研究顯示,培美曲塞能抑制胰腺癌細胞的增殖,與吉西他濱聯(lián)合對抑制胰腺癌細胞生長具有協(xié)同治療作用［2］。Ⅱ期的臨床研究表明,培美曲塞對晚期胰腺癌療效突出,且不良反應(yīng)?。?］。用培美曲塞作為二線化療藥物,能顯著提高患者的生存時間,改善預(yù)后［4］。

本研究結(jié)果顯示,在對胰腺癌Patu8988細胞株使用培美曲塞進行多次大劑量沖擊誘導(dǎo)模擬化療過程后,胰腺癌細胞發(fā)生了某些改變,耐藥株細胞相對于其親本株在無論有無加藥的軟瓊脂中培養(yǎng)3周,其克隆能力都有所增強,說明了在加藥環(huán)境下耐藥株胰腺癌單細胞對化療產(chǎn)生抵抗性,而且在無藥環(huán)境下耐藥株單細胞的生發(fā)能力較其親本株也有提高。

有研究［5］結(jié)果顯示,腫瘤細胞發(fā)生耐藥性的原因之一是一個高度保守的ABC跨膜轉(zhuǎn)運蛋白家族某些成員的過度表達。前期本實驗室通過基因芯片的篩選,對ABC家族中所有基因的變化進行了匯總,選取了變化最為明顯的3個基因ABCG2、ABCC3、MDR1進行驗證。通過RT?PCR及Wersten blot發(fā)現(xiàn),在對培美曲塞耐藥的胰腺癌Patu8988細胞株中，ABCG2提高至2.5倍,而經(jīng)典的MDR1(P?gp)的提高僅約1.2倍。這可能與所選取的化療藥物的特性有關(guān)。

已有多篇文獻報道，ABCG2高表達常為腫瘤不良預(yù)后的標志。Burger等［6］應(yīng)用RT?PCR對59例接受氟尿嘧啶、阿霉素、環(huán)磷酰胺等化療藥物系統(tǒng)治療的原發(fā)性乳腺癌患者進行分析,結(jié)果表明,在這些接受治療的患者中,ABCG2高表達的患者平均生存時間明顯少于低表達者。Benderra等［7］研究結(jié)果表明：在新診斷急性白血病組中ABCG2基因的陽性表達率達37.6％；ABCG2 mRNA陰性和陽性患者化療后的首次完全緩解率分別為79.3％和31.6％；復(fù)發(fā)組中ABCG2 mRNA的水平明顯高于新診斷組,而在正常個體和長期存活的白血病患者中,ABCG2基因的表達水平非常低。ABCG2 mRNA的高表達直接導(dǎo)致臨床耐藥的發(fā)生,對急性白血病的預(yù)后是一個不良的因素。另外有文獻［8］報道,ABCG2在“側(cè)群細胞”(side population cells,SP cells)中高表達。SP細胞群具有腫瘤干細胞的特性,對化療藥物有高抵抗性。Zen等［9］在人肝癌標本中分離出了少量的SP細胞,這種SP細胞能進行不對稱分裂生成，具有無限增殖能力的SP和有限增殖能力的非SP細胞同時高表達耐藥蛋白ABCG2,對細胞毒性藥物有很強的抵抗性,對化療不敏感。而本實驗中耐藥株的克隆能力增強也可能是由于經(jīng)過藥物的篩選高表達ABCG2的SP細胞的比例增高導(dǎo)致。

以上文獻與本次實驗均提示，在化療后選擇性高表達的ABCG2等與腫瘤細胞耐藥緊密聯(lián)系。通過本研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌耐藥細胞株與親本株生物學(xué)行為上的差異。發(fā)現(xiàn)ABC家族，特別是ABCG2基因的上調(diào)可能是胰腺癌化療過程中產(chǎn)生獲得性耐藥機制的重要原因。國外很多研究［10］表明，ABC膜轉(zhuǎn)運蛋白已成為抗腫瘤耐藥的靶向之一。以上實驗為下步針對ABC膜轉(zhuǎn)運蛋白進行相關(guān)逆轉(zhuǎn)胰腺癌耐藥來提高化療療效的實驗提供基礎(chǔ)。

胰腺癌的治療方法有哪些？

(一)治療
迄今胰腺癌這一難治性腫瘤依然困擾著腫瘤學(xué)家和外科學(xué)家，圍繞這一疾病，有關(guān)醫(yī)學(xué)的各個學(xué)科均在尋找新的治療手段，但目前根本的治療原則仍然是以外科手術(shù)治療為主結(jié)合放化療等綜合治療。
1.胰腺癌的外科治療手術(shù)是惟一可能根治的方法。手術(shù)方式包括胰頭十二指腸切除術(shù)、擴大胰頭十二指腸切除術(shù)、保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)、全胰腺切除術(shù)等。但因胰腺癌的早期診斷困難，手術(shù)切除率低，術(shù)后五年生存率也低。
對梗阻性黃疸又不能切除的胰腺癌，可選擇膽囊或膽管空腸吻合術(shù)，以減輕黃疸，提高患者的生存質(zhì)量。也可在內(nèi)鏡下放置支架，緩解梗阻。
(1)手術(shù)前的準備：手術(shù)前良好或適當?shù)男姆渭澳I臟功能是必需的。盡管病人手術(shù)前常有體重減輕，但其營養(yǎng)狀態(tài)必須保證手術(shù)的安全。當白蛋白小于3g/dl或在手術(shù)前等候時間里，應(yīng)進行腸內(nèi)營養(yǎng)。當腫瘤發(fā)生在胰頭或有胰管梗阻時，可適當補充胰酶。梗阻性黃疸會使肝臟、腎臟及免疫功能受損。對于手術(shù)前是否進行膽管的支撐或引流還存在爭論。有調(diào)查表明，手術(shù)前常規(guī)地行膽管支撐以減少黃疸并沒有減少并發(fā)癥和病死率，因此不推薦手術(shù)前的內(nèi)鏡或其他方式的減黃，只要在早期黃疸發(fā)生時能盡早手術(shù)治療就及早手術(shù)，以爭取早期治療的機會。但是，為降低膽道壓力和減少膽管炎發(fā)生的機會，以及為保證減少手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，特別是腎衰竭，適當?shù)貞?yīng)用內(nèi)鏡膽道支撐是必要的。這種支撐最好采用10F或更大一點的塑料支架，而擴張的金屬支架對腫瘤不能切除病人的治療是較好的，但對估計可手術(shù)的病人則不應(yīng)采用，金屬支架可引發(fā)嚴重的炎癥反應(yīng)并最終滲入到膽管壁內(nèi)，造成手術(shù)的復(fù)雜。進展期腫瘤和較大體積的腫瘤不應(yīng)作為根治手術(shù)的禁忌證。事實上，在美國主要的醫(yī)學(xué)中心，多數(shù)Whipple手術(shù)所切除的瘤體均在3～5cm，我國的情況還未見完整的統(tǒng)計。病人的年齡因素則要結(jié)合病人具體情況和手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)及醫(yī)護條件來綜合考慮，并不是高齡就不能進行根治手術(shù)。
(2)手術(shù)治療及其管理和監(jiān)測：
①確定手術(shù)切除的適應(yīng)證和時機：判斷是否具備切除手術(shù)的適應(yīng)證和時機，不僅是在手術(shù)前通過身體檢查和影像學(xué)診斷，很多時候是在手術(shù)中做出最終決定，因此需要有一定的原則。通常有肝臟或腹膜后轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)不在Whipple手術(shù)切除范圍之內(nèi)，如遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況則不實施切除手術(shù)。探查開始時，應(yīng)仔細檢查腹腔及其內(nèi)容物，對任何可疑的轉(zhuǎn)移區(qū)域進行活檢。在獲得冰凍切片的診斷時，即已決定了手術(shù)切除的可能性。在沒有遠處轉(zhuǎn)移的情況下，還要估計腫瘤是否侵犯主要大血管結(jié)構(gòu)，如腸系膜上動脈和靜脈、腹腔動脈和肝動脈，尤其是腸系膜上靜脈的侵犯，常常使手術(shù)終止。
②胰頭十二指腸切除術(shù)(Whipple手術(shù))：胰頭十二指腸切除術(shù)是治療胰腺癌的主要術(shù)式。第1例壺腹周圍癌切除術(shù)是德國外科醫(yī)生Kausch于1909年分兩期進行的。1935年，Whipple用相似的方式進行了此手術(shù)，并在1942年改進為一期切除手術(shù)，切除后吻合順序為膽、胰、胃與空腸吻合，即形成今天的胰頭十二指腸切除術(shù)。1944年Child將空腸斷端和胰腺斷端吻合，然后行膽總管空腸端側(cè)吻合及胃空腸端側(cè)吻合，即胰、膽、胃與空腸吻合，稱之為Child法。Child法和Whipple法是目前較常用的手術(shù)方式。目前國內(nèi)外該手術(shù)的死亡率最低的為≤2%。胰頭十二指腸切除術(shù)的主要過程如下：
A.常規(guī)探查：檢查腹腔有無遠處轉(zhuǎn)移和癌瘤侵犯，初步判定能否切除。進展期胰頭癌有時浸潤橫結(jié)腸系膜根部形成癌性攣縮(或稱癌臍)，多意味腸系膜上靜脈被癌浸潤，如無進行血管切除的準備與條件時，一般應(yīng)放棄進一步探查，行姑息性手術(shù)。胰頭部觸摸時的硬化感，需與胰腺炎的鈣化相鑒別。還需要注意肝十二指腸韌帶的內(nèi)容，包括膽總管內(nèi)有無腫瘤和結(jié)石;觸摸十二指腸時，注意降部內(nèi)側(cè)乳頭有無腫物。離斷胃結(jié)腸韌帶，剪斷橫結(jié)腸系膜和胰頭之間疏松組織，顯露十二指腸降部和胰頭部前面，此時可選用活檢細針進行多點穿刺抽取組織標本送病理細胞學(xué)檢查，要注意進針方向，盡量向胰腺前上方進針，以免損傷主胰管。至于切取局部活體組織做冰凍切片檢查，應(yīng)持慎重態(tài)度，因胰腺癌腫團塊周圍往往有慢性胰腺炎的改變，如取材不當易造成誤診或漏診，如癌腫不能切除，尚有發(fā)生胰漏、出血和膿腫的危險。
B.分離探查：剪開十二指腸降部外側(cè)腹膜，切開肝胃韌帶及肝十二指腸韌帶，延至十二指腸水平部乃至橫結(jié)腸系膜根部，鈍性分離胰腺后疏松組織，向左側(cè)翻起十二指腸及胰頭部，將十二指腸和胰頭部從腹膜后充分地游離，檢查癌瘤和腔靜脈、腸系膜上動脈和靜脈、腹腔動脈和肝動脈之間有無侵犯，尤其是門靜脈的侵犯。應(yīng)在胰腺后面無明顯阻力分離出門靜脈和腸系膜上靜脈，此步是最終決定能否行根治手術(shù)的關(guān)鍵，但有時雖然已能完全分離，但切斷胰腺后發(fā)現(xiàn)癌浸潤部分門靜脈，如右后側(cè)壁，此時，常要準備行部分門靜脈血管切除和人工血管吻合。
C.切除病變及周圍組織：切除膽囊、切斷肝總管或膽總管，如為胰頭癌，則必須在肝總管下段離斷膽管;切除遠端胃，其范圍取決于病人年齡及有無胃酸過多等，最多可達胃遠端1/2，大網(wǎng)膜應(yīng)按胃癌根治術(shù)要求處理;切斷胰腺，其范圍一般在腹腔動脈左緣，而壺腹癌或一些良性病變則可在胰腺頸部作為切除線。在切斷胰腺時，先在胰腺邊緣四點縫扎，預(yù)防胰腺橫行血管的出血，應(yīng)邊切開胰腺，邊剝離胰管并仔細保護，插入與原胰腺管管徑相適宜的硅膠管，并用可吸收線在胰腺管縫合1～2針來固定硅膠管，注意結(jié)扎胰腺背面的一些靜脈血管。在腸系膜左側(cè)根部確認出Treitz韌帶，觸摸清楚腸系膜上動脈，結(jié)扎空腸動脈第一支和第二支，在Treitz韌帶下10cm處切斷空腸，近端關(guān)閉，遠端備與胰腺做套入式吻合。最后處理胰腺鉤突，主要注意此處有多條小靜脈匯入到腸系膜上靜脈，必須仔細逐一結(jié)扎后切斷，以免損傷腸系膜上靜脈，發(fā)生大出血。應(yīng)將胰頭鉤突全部切除，同時廓清腸系膜上動靜脈周圍的淋巴結(jié)。
D.重建消化道：主要有以胰腸、膽腸和胃腸吻合順序的Child法和以膽腸、胰腸及胃腸吻合的Whipple法。目前較流行的是Child法，其胰腸吻合采用胰腺與空腸端端嵌入吻合法，均行全層加漿肌層縫合。有時胰腺斷面較空腸腔寬厚，為防止硬性套入造成腸壁血液循環(huán)障礙，影響吻合口愈合，須將胰腺上、下緣楔行切除或只做下緣楔行切除，以將胰腺楔行套入。常規(guī)方法行膽腸吻合，仍然需要放置T形管，其尺寸應(yīng)大小適宜;不能太大，也不能太小。還有人用放置導(dǎo)尿管來起支撐作用。最后行胃空腸吻合，一般距胰腸吻合口下40～50cm，于結(jié)腸前胃斷端與空腸吻合。如需腸內(nèi)營養(yǎng)，還需腸造瘺，其營養(yǎng)管應(yīng)送入吻合口下輸出段空腸內(nèi)，胃管也要深入到輸入段。Whipple法是將空腸遠側(cè)斷端閉合后拉至結(jié)腸后先行膽腸吻合。胰腸吻合則分兩種：一種是胰管空腸端側(cè)吻合，適用于胰管明顯粗大擴張者;另一種是胰管空腸內(nèi)移植法，此法需將胰腺管內(nèi)插入一硅膠管與胰腺管固定。不管Child法還是Whipple法，為防止胰瘺的發(fā)生，主張均在主胰腺管內(nèi)放置導(dǎo)管引流胰液。
③改良的胰十二指腸切除術(shù)：
A.保留幽門的胰頭十二指腸切除術(shù)：由于標準的胰頭十二指腸切除術(shù)常有體重丟失和營養(yǎng)障礙，許多外科醫(yī)師尋求對其改良，保留幽門的胰頭十二指腸切除術(shù)就是如此。該術(shù)式保留了胃貯存和消化功能，促進消化，預(yù)防傾倒綜合征，有利于改善手術(shù)后的營養(yǎng)。雖然手術(shù)的程度減輕了，但并沒有降低手術(shù)后的存活率，并適應(yīng)于近來對手術(shù)后生存質(zhì)量提高的要求，所以自20世紀70年代以來得到了一定的推廣。然而人們最關(guān)注的是這一改良是否影響惡性腫瘤的根治程度和遠期生存率。對于手術(shù)后病人的營養(yǎng)狀態(tài)和根治程度與標準的胰十二指腸切除術(shù)相比較，雖然有不少的文獻報道，但迄今仍然無令人信服的資料來對此問題做出結(jié)論。因為有一個關(guān)鍵問題是不能隨機地選擇病人來做這兩種手術(shù)，常常是根據(jù)病人的具體情況決定術(shù)式。一般認為胰頭周圍的良性病變、壺腹癌、惡性程度較低的胰頭部腫瘤、癌腫尚未浸潤幽門及十二指腸等，可采用此術(shù)式。惡性病變需要切斷胃右動脈以利于淋巴結(jié)廓清，可能對胃幽門及十二指腸球部的血供有影響，術(shù)后有部分病人發(fā)生胃排空延遲，故術(shù)中應(yīng)加行胃造瘺，以減輕病人因手術(shù)后長時間留置鼻飼管帶來的痛苦。
B.擴大的胰頭十二指腸切除術(shù)：胰腺癌多為胰管上皮發(fā)生的腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胰腺癌轉(zhuǎn)移的重要途徑。胰腺癌的轉(zhuǎn)移和擴散除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和癌向周圍組織浸潤外，沿神經(jīng)束擴散是胰腺癌轉(zhuǎn)移的另一種方式，因此，所謂擴大的根治切除術(shù)除廓清淋巴結(jié)外，還應(yīng)廓清腹腔動脈、腸系膜上動脈及腹主動脈旁的神經(jīng)叢。腸系膜上周圍神經(jīng)叢完全切除可導(dǎo)致頑固性腹瀉。此外還需切除胰腺周圍的軟組織，所以全部的手術(shù)包括切除門靜脈、肝動脈和腸系膜上動脈在內(nèi)的全部或大部胰腺及其周圍軟組織和淋巴結(jié)、肝門以下膽道、十二指腸、部分空腸、胃和整塊橫結(jié)腸系膜。由于擴大手術(shù)早期并發(fā)癥發(fā)生率高，手術(shù)死亡率高，遠期生存率不理想，故在歐美及我國并沒有得到廣泛應(yīng)用，即使在多數(shù)學(xué)者主張此擴大手術(shù)的日本，仍有不少學(xué)者對此持有異議。
④術(shù)后并發(fā)癥及其防治：
A.胰瘺：常是胰腺切除術(shù)后致命和最常見的并發(fā)癥。多發(fā)生于術(shù)后5～7天。病人出現(xiàn)腹脹、腹痛、高熱，腹腔引流液增加，如腹腔引流液淀粉酶升高，可確定為胰瘺。一般采用非手術(shù)療法，因手術(shù)難以修復(fù)。不同的消化道重建方法對預(yù)防胰瘺的發(fā)生有重要意義。中國醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院總結(jié)胰頭十二指腸切除術(shù)118例，采用Whipple法的42例中10例發(fā)生胰瘺，其中6例死亡;而采用Child法75例中2例發(fā)生胰瘺，1例死亡。Child法胰瘺發(fā)生率明顯低于Whipple法。目前國內(nèi)較少采用Whipple法重建消化道。手術(shù)中注意胰腸吻合的嚴密，特別是主胰管內(nèi)導(dǎo)管的放置及引流，腹腔引流要充分，最好采用潘式引流管，必要時加雙腔引流管引流。早期持續(xù)應(yīng)用抑制胰液分泌的藥物，如生長抑素及其衍生物。
B.腹腔出血：分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性出血常在手術(shù)早期，多為鮮血自引流管流出，多由于術(shù)中止血不徹底或凝血功能障礙所致;應(yīng)嚴密觀察，立即輸液和輸血，應(yīng)用止血藥物，若病情不見好轉(zhuǎn)，應(yīng)立即開腹探查。繼發(fā)性出血多發(fā)生于術(shù)后1～2周，多由于胰瘺胰液流入腹腔，消化腐蝕周圍組織所致，應(yīng)積極采取非手術(shù)治療;如有活躍出血時，可考慮血管造影檢查，但有時仍難以發(fā)現(xiàn)出血部位，手術(shù)止血常難以成功，應(yīng)持慎重態(tài)度。原發(fā)性出血還可發(fā)生在胰腺或空腸的切緣，主要是手術(shù)中止血不徹底，造成手術(shù)后局部出血和形成血腫，血腫壓迫更進一步使吻合口血運不好，造成吻合口瘺或胰瘺，所以局部出血常常和各種瘺相關(guān)聯(lián)，需密切觀察引流管情況，如有持續(xù)性出血，應(yīng)立即再次手術(shù)。預(yù)防主要是手術(shù)中止血徹底，另外還可將生物蛋白膠涂于胰腺斷端和吻合口周圍，一方面止血，另一方面還可有適當?shù)酿ず献饔谩?br>C.胃腸道出血：術(shù)后早期出血可考慮胃黏膜下止血不徹底或凝血功能障礙。術(shù)后1周左右出血多認為是應(yīng)激性潰瘍出血，可按應(yīng)激性潰瘍出血處理，手術(shù)后早期常規(guī)應(yīng)用抗酸藥。
D.腹腔內(nèi)感染：是一種嚴重并發(fā)癥，多由胰瘺、膽瘺或腹腔滲血合并感染所致。可有腹痛高熱，身體消耗，發(fā)生貧血、低蛋白血癥等。加強全身支持治療，應(yīng)用高效廣譜抗生素。
E.膽瘺：較少發(fā)生，一旦發(fā)生主要靠通暢引流，一般可以治愈，引流不暢及有腹膜刺激征者應(yīng)手術(shù)探查。
2.胰腺癌的姑息治療
(1)外科姑息手術(shù)的指征：對于胰腺癌姑息治療是重要的。因為大約88%的病人由于腫瘤局部擴散和轉(zhuǎn)移而不能實施根治性手術(shù)，當原發(fā)腫瘤不能切除時，外科醫(yī)師必須決定采取何種姑息性措施來減輕膽道或十二指腸的梗阻。此外，還需要內(nèi)外科配合以處理黃疸、疼痛、體重丟失、胰腺功能不足，甚至抑郁和衰竭等。還有就是內(nèi)科放膽道支架或引流失敗，或放入支架后重新梗阻甚至發(fā)生膽管炎等情況，亦需要外科處理。選擇姑息減黃手術(shù)，不僅在手術(shù)前要做出判斷，而且在開腹后應(yīng)詳細探查腹腔，探查的方法及順序同胰頭十二指腸切除術(shù)。通常如腫瘤侵犯腸系膜根部或門靜脈即認為不適合做根治性切除，而行姑息手術(shù)，必要時還需細針穿刺細胞學(xué)或活體組織檢查證實后方能實行。
(2)外科姑息手術(shù)的方法：對于不適合做根治性手術(shù)的病例，常常需要解除梗阻性黃疸，一般采用膽囊空腸吻合術(shù)，無條件者可做外瘺(膽囊造瘺或膽管外引流)減黃手術(shù)，多數(shù)病人能夠短期內(nèi)減輕癥狀，改善周身狀態(tài)，一般生存時間約在半年左右。姑息減黃手術(shù)主要有以下幾種：
①膽囊空腸襻式吻合術(shù)：膽囊空腸襻式吻合術(shù)是將膽囊與空腸吻合后，為預(yù)防膽道上行感染，在Treitz韌帶下方15cm常規(guī)行空腸兩側(cè)間側(cè)側(cè)吻合(Braun吻合)。此種膽囊空腸吻合術(shù)具有容易顯露、吻合方便、手術(shù)時間短、并發(fā)癥少等優(yōu)點，可作為首選術(shù)式。
②膽囊空腸Roux-en-Y吻合術(shù)：膽囊與空腸Roux-en-Y吻合術(shù)是距Treitz韌帶下方15cm切斷空腸，將遠端空腸經(jīng)結(jié)腸前或結(jié)腸后拉到膽囊附近?？漳c與膽囊間的吻合方法為將空腸斷端縫合閉鎖，行膽囊空腸端側(cè)吻合，亦可采用端端吻合。此法雖然操作稍復(fù)雜，但術(shù)后發(fā)生上行膽道感染的機會較少。
手術(shù)中如見膽囊不擴張時，說明膽汁不能進入膽囊，此時應(yīng)選擇空腸與肝總管或空腸與膽總管吻合術(shù)。如確實采取膽囊空腸吻合術(shù)時，應(yīng)同時加膽囊管與肝總管或膽總管間的側(cè)側(cè)吻合，確保膽汁引流通暢。若合并膽道感染，膽囊炎癥水腫嚴重，宜行膽囊造瘺術(shù)。
③膽總管空腸吻合術(shù)：膽囊空腸吻合雖然簡單，但療效不及膽總管空腸吻合術(shù)。一般膽囊空腸吻合術(shù)后平均生存時間為4.7～6.7個月，復(fù)發(fā)黃疸與膽管炎為1.5%～64.0%，平均為20%;而膽管空腸吻合術(shù)后平均生存時間為5.7～9.2個月，復(fù)發(fā)黃疸與膽管炎為7.3%～16.6%，平均8%。上述情況表明，膽管空腸吻合較膽囊空腸吻合效果要好一些。膽管(膽總管或肝總管)與空腸吻合可采用Roux-en-Y形側(cè)側(cè)或端側(cè)吻合，如膽管有擴張(一般大于2cm)則最好選擇端側(cè)吻合。應(yīng)常規(guī)放置膽道引流，起到膽道及吻合部位的減壓作用。
④胃腸、膽腸雙重吻合術(shù)：胰頭癌常致十二指腸第二段梗阻，體部癌則易致第四段梗阻。胰腺癌合并梗阻性黃疸及十二指腸梗阻時，適合行胃腸、膽腸雙重吻合術(shù)。手術(shù)前應(yīng)進行內(nèi)鏡或胃腸X線檢查，以明確有無梗阻情況。在病人有梗阻癥狀或體征，或內(nèi)鏡等所見有梗阻，或手術(shù)中見十二指腸有狹窄或受壓時，方采用此雙重吻合。一般不主張在無明顯體征時進行預(yù)防性胃腸吻合。有時胰腺癌侵及腹膜后的胃腸運動神經(jīng)，將導(dǎo)致胃腸蠕動麻痹，臨床上表現(xiàn)的梗阻癥狀為功能性梗阻，若行胃腸吻合，不僅不必要，而且還是無效的。手術(shù)方法有在膽腸吻合的基礎(chǔ)上再加胃空腸襻式或Roux-en-Y式吻合。還有的情況是在膽腸吻合后又行二期胃腸吻合，以解決病人的進食問題。
3.胰腺癌的綜合治療胰腺癌由于惡性程度高，手術(shù)切除率低，預(yù)后不良。盡管手術(shù)仍然是首要的治療方法，但由于胰腺癌常常發(fā)現(xiàn)較晚，而喪失根治的機會，因此需要對胰腺癌進行綜合治療。迄今同大多數(shù)腫瘤一樣，還沒有一種高效和可完全應(yīng)用的綜合治療方案?，F(xiàn)在的綜合治療仍然是以外科治療為主，放療、化療為輔，并在探討結(jié)合免疫和分子等生物治療的新方法。
(1)放射治療：胰腺癌是對放療敏感性較低的腫瘤。由于胰腺位置深在，周圍的胃腸、肝腎、脊髓等對放射線耐受性較低，不利于胰腺癌的放射治療。但近年來，隨著術(shù)中放療及在CT精確定位下制訂治療計劃和多野體外放療的開展，放射治療已成為胰腺癌治療中的主要手段之一。術(shù)后和不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌，單純放療對患者的生存期無顯著影響。聯(lián)合放、化療則可有效地緩解癥狀，減輕疼痛，改善生存質(zhì)量，并使生存期延長。術(shù)中放療能夠在直視情況下確定靶區(qū)，使照射部位更加精確，從而最大限度地保護周圍正常組織，但需要特殊的設(shè)備，并且只能作單次照射。近年來，有主張在術(shù)前進行放、化療，以控制腫瘤的轉(zhuǎn)移。
①術(shù)中放療：術(shù)中放療用10～20MeV高能電子線，在充分顯露腫瘤組織，移開周圍胃腸等正常組織，將限光筒準確地對準瘤床，術(shù)中一次大劑量15～25Gy，照射時間4～6min。術(shù)中放療應(yīng)包括腹主動脈、腹腔動脈旁及腸系膜上動脈在內(nèi)的區(qū)域。根據(jù)國內(nèi)外報道，術(shù)中放療止痛效果為60%～98%，中位生存期為3～11個月。
②術(shù)后外部放療：手術(shù)后2周開始外部放療，10MeVX線，腹前加腹兩側(cè)野等多中心照射，每次180～200cGy，每周3次，劑量4～6周40～60Gy，可連續(xù)治療，也可分段治療。術(shù)中加術(shù)后放療，可以減輕病人疼痛，使瘤體縮小。病人中位生存期為4～16個月。
③精確放療：近年來，隨著計算機技術(shù)和CT等影像技術(shù)的飛速發(fā)展，對腫瘤可進行精確的三維定位，由計算機控制的放射可準確照射到靶組織而對周圍組織無明顯損害。這一最先開始應(yīng)用于腦外科的立體定向放射技術(shù)(SRS)，也應(yīng)用到了胰腺組織。在SRS技術(shù)中，首先發(fā)展出了三維適行放療(3D-CRT)，3D-CRT能夠使高劑量區(qū)的劑量分布在三維方向上并與靶區(qū)的實際形狀相一致。最新發(fā)展起來的是調(diào)強放療(IPMT)。IPMT是通過改變靶區(qū)內(nèi)的放射強度，使靶區(qū)內(nèi)任何一點都能達到理想的劑量，實際上它是不均勻照射。步驟是：病人選擇→病人固定→CT/MRI掃描→靶區(qū)和敏感組織確定→逆向計算系統(tǒng)→資料庫→治療計劃驗證→照射劑量驗證→治療實施→總結(jié)隨訪。由于胰腺位于腹膜后，位置相對固定，所以適用于這種精確放療。因為IPMT只對要照射的腫瘤組織起作用，而照射不到周圍的胃腸等組織，所以極大地改善了原來放療所造成的胃腸道炎癥，其放療后的不良反應(yīng)也較傳統(tǒng)放療要小得多，而且還隨時根據(jù)CT情況調(diào)整治療計劃。由于這僅是20世紀90年代末期開展的技術(shù)，所以還未見完整的有關(guān)病人生存率等臨床分析報告，但目前應(yīng)用已取得良好開端，并將是今后放療的發(fā)展方向。其缺點是費用較一般放療昂貴，設(shè)備要求高。但隨著技術(shù)的進一步發(fā)展，會越來越普及。為取得這一治療的良好效果，需有一定的前提支持。特別是有黃疸的病人，應(yīng)先行內(nèi)科或外科減黃治療，并予以適當營養(yǎng)支持后，再進行此項療法。
單純的放療依然還不能取得較好的結(jié)果，最好還需結(jié)合放射治療后的化療。歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)近來公布了一項隨機調(diào)查顯示，在一組經(jīng)切除手術(shù)后總照射劑量為4000cGy下，給予氟尿嘧啶500mg/m2，3次/d，在放療結(jié)束后再用2年，治療組2年生存率是43%，對照組是18%。說明了放療結(jié)合化療有明顯的療效。
(2)化療：對不能手術(shù)切除的胰腺癌，或者為預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，均可進行化學(xué)治療。對胰腺癌的化學(xué)治療是期望著能降低術(shù)后癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。
①單藥化療常用的有：
A.氟尿嘧啶(5-FU)：10～12mg/kg，靜脈滴注，1次/d，連用3～5天后改為5～10mg/kg，總劑量8～12g為1個療程。因氟尿嘧啶(5-FU)的半衰期(T1/2)短，認為使用較低劑量，并延長滴注時間可提高療效，減少毒副反應(yīng)。
B.絲裂霉素(MMC)：4～6mg/次，靜脈注射，1次/周。療效與氟尿嘧啶(5-FU)相近。骨髓抑制是其主要副作用。
C.鏈佐星(鏈脲霉素)：為亞硝脲類。每天15mg/kg，靜脈注射，連續(xù)5天，每2～4周為1個療程。有效率為11%。
D.多柔比星(阿霉素)和表柔比星(表阿霉素)：30～50mg/m2，靜脈注射，3～4周重復(fù)1次。主要副反應(yīng)為心肌毒性和骨髓抑制，嚴重者可發(fā)生心力衰竭。表柔比星(表阿霉素)對心肌的毒性較輕。
E.紫杉醇(paclitacel)：是一種新型的抗微管劑，作用于M期和G2期細胞。最近有試用于治療胰腺癌。175mg/m2，3h內(nèi)靜脈滴注完畢，每3周重復(fù)，共5個周期。為預(yù)防過敏反應(yīng)，需在用藥前12h和6h口服地塞米松10～20mg，以及30min前靜脈滴注苯海拉明50mg。泰素蒂(taxotere)為人工半合成品，效用較紫杉醇約高2倍。
F.吉西他濱(gemcitabine)：為雙氟脫氧胞苷，在細胞內(nèi)活化后，通過抑制核苷酸還原酶和摻入DNA鏈中阻止其繼續(xù)延長引起細胞凋亡。主要作用于S期細胞。劑量為1000mg/m2(體表面積)，于30min內(nèi)靜脈滴注，1次/周，連續(xù)3周。每4周重復(fù)。初步結(jié)果顯示可使癥狀改善，生存期延長，值得進一步研究。
②聯(lián)合化療：胰腺癌對化療不敏感，單藥治療效果不佳。聯(lián)合化療可減少腫瘤的耐藥性，提高療效。但對延長生存期仍不理想。
A.FAM方案：氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2，第2，5，6周各1次靜脈注射;絲裂霉素(MMC)10mg/m2，第1周靜脈注射;多柔比星(ADM)20mg/m2，第1，5周靜脈注射各1次。
B.SMF方案：STZ1.0mg/m2,第1，8，29，36天各1次，靜脈注射;絲裂霉素(MMC)第1天靜脈注射;氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2，第1，8，29，36天靜脈滴注。8周后重復(fù)。
C.FAD方案：表柔比星(EADM)40mg/m2，第1天靜脈滴注;順鉑(cisplatin，DDP)20mg/m2，第1～5天靜脈滴注;氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2，第1～5天靜脈滴注。
③介入化療：動脈插管灌注化療可大大提高腫瘤組織中的藥物濃度，減輕全身用藥的毒副反應(yīng)。并可將導(dǎo)管長期留置于體內(nèi)，與植入皮下的灌注泵連接，通過灌注泵反復(fù)給藥，提高療效。
(3)生物治療：生物治療包括了免疫與分子治療。隨著免疫與分子生物學(xué)研究的飛速發(fā)展，這將是最具有挑戰(zhàn)性的研究，因為像胰腺癌這樣的難治腫瘤，必須發(fā)展一些全新的方法來治療。
①基因治療：基因治療方興未艾，但多數(shù)仍然停留在臨床前期，少有進入臨床Ⅰ期或Ⅱ期試驗。隨著分子生物技術(shù)和基因工程等相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，基因治療已成為腫瘤治療中的一個重要研究領(lǐng)域。關(guān)于胰腺癌的基因治療，目前尚處于實驗階段。基因治療的靶目標有多種，較新的一種方法是靶向細胞循環(huán)的過程，如應(yīng)用P21WAF-1基因及腺病毒載體。P21WAF-1蛋白是一種重要的細胞循環(huán)抑制因子，體外實驗顯示，用腺病毒載體構(gòu)建的P21WAF-1基因(rAD-P21)感染培養(yǎng)細胞，可使細胞增殖停留在G0/G1期，具有明顯的生長抑制作用，這種作用還有劑量依賴作用。然而，這種病毒載體存在著進入細胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)率低和嚴重的宿主反應(yīng)。限制性復(fù)制病毒，如G207可轉(zhuǎn)變這種腺病毒或反轉(zhuǎn)錄病毒載體，使之成為只在特定細胞類型如癌細胞中復(fù)制。G207是皰疹病毒的突變型，這種特異的突變確保病毒在靶細胞中復(fù)制，從而發(fā)揮出特異基因治療的作用。一方面，應(yīng)用該載體攜帶像P21這種細胞增殖抑制作用;另一方面可攜帶像Hs-tK這樣的自殺基因。
另外一種基于胰腺癌表達基因的治療方式就是利用RAS癌基因的特點。過去10年里，對RAS基因及其編碼的蛋白有較充分的研究。RAS蛋白是GDP膜結(jié)合蛋白，它起到一個有絲分裂信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子開關(guān)的作用，RAS基因的突變可持續(xù)激活這一作用，而這種突變發(fā)生在大約90%的胰腺癌中，造成細胞的持續(xù)增殖。RAS蛋白需要一種在翻譯后的一個15碳的法呢基(farnesyl)基團，以使它能與細胞膜結(jié)合，如果該基團被阻斷，將使突變的RAS蛋白不能結(jié)合在細胞膜上并保持失活。法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制因子，可使法呢基這一有機基團失活，從而達到讓RAS蛋白失活，各種法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制因子已經(jīng)被人工合成，并在體內(nèi)體外均有活性，已經(jīng)被制成藥物于1998年進入臨床，可持續(xù)口服且有較小的毒性，胰腺癌是這種藥物的首選目標，因為胰腺癌有很高的RAS基因的表達和突變。
主要包括下列幾個方面：
A.野生型抑癌基因p53，p16，視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastona，Rb)基因等的轉(zhuǎn)移：通過將上述抑癌基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入胰腺癌細胞內(nèi)，誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制癌細胞生長。
B.引入自殺基因：利用病毒或細菌所具有的某些藥物代謝基因?qū)胍认侔┘毎?，從而將一些化合物轉(zhuǎn)化為具有細胞毒作用的代謝產(chǎn)物，以殺傷腫瘤細胞。如單純皰疹病毒(HSV)TK基因編碼的腺苷激酶能將腺苷類似物丙氧鳥苷(ganciclovir，GCV)磷酸化后存在細胞內(nèi)進一步代謝為三磷酸化合物，通過抑制氟胞嘧啶聚合酶或競爭性摻入DNA，使DNA生成終止;大腸桿菌胞嘧啶脫氨酶(Ec-CD)基因，可將5-氟胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，抑制KNA與DNA的合成。大腸桿菌硝基還原酶(Ec-witroreductase)基因可將硝基苯氮丙類化合物(CB1954)還原成具有細胞毒作用的G-羥氨延生物。
C.反義核酸技術(shù)：針對腫瘤細胞表達的癌基因序列，人工合成與之互補的DNA或RNA片段，轉(zhuǎn)移入細胞內(nèi)降低或休止其表達。反ak-ras可抑制胰腺癌細胞的增殖。
D.免疫基因轉(zhuǎn)導(dǎo)：將阿白地介素(白細胞介素-2)、白細胞介素-12(IL-2、IL-12)、腫瘤增殖因子(TNF)等細胞因子基因轉(zhuǎn)移，修飾腫瘤細胞，增強機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
由于腫瘤細胞的發(fā)生是由多種基因參與，復(fù)雜作用的結(jié)果，單純導(dǎo)入某一種基因尚不足于取得滿意的治療效果。
②免疫治療：應(yīng)用免疫制劑，增強機體的免疫功能，是綜合治療的一部分。目前常用的非特異性免疫制劑有OK-432、胸腺素、干擾素、阿地白介素白(細胞介素-2)等。作為一種潛在的治療系統(tǒng)可能會優(yōu)于放療和化療，因為它能產(chǎn)生特異的抗腫瘤作用而不損害正常組織。抗腫瘤免疫可分為主動免疫和被動免疫，腫瘤疫苗就是一種免疫治療的方式，產(chǎn)生主動免疫和免疫應(yīng)答的放大，并不斷增強免疫記憶。由于腫瘤的發(fā)生主要是免疫低下，抗腫瘤免疫的目的就是提高機體自身的免疫功能。
在腫瘤疫苗中，首先采用的是完全腫瘤細胞疫苗，即將完整的腫瘤細胞作為抗原，因為目前還不完全清楚胰腺癌細胞中到底哪一種蛋白可以被免疫系統(tǒng)識別，所以只能把完整細胞作為抗原來源。它有兩種方式：一是對腫瘤細胞進行修飾來表達細胞因子，以吸引抗原提呈細胞(APC)如巨噬細胞和樹突狀細胞等到達腫瘤細胞，這些APC還有能力激活T輔助淋巴細胞和T殺傷淋巴細胞;第二種方式是對腫瘤細胞進行修飾使之表達共刺激因子，直接激活殺傷T淋巴細胞。這兩種方式均已進行臨床前期試驗。但它們有一些限制和技術(shù)困難，一是在體外很難分離和擴增能夠用于疫苗的

胰腺癌化療藥物副作用有哪些？

您好，胰腺癌早期的話積極的治療是可以達到臨床康復(fù)的，化療的會出現(xiàn)一些副作用，比如：惡心嘔吐，食欲下降，便秘，嚴重的話會出現(xiàn)脫發(fā)，腹瀉，這種也是因人而異的，不是每一個人都會出現(xiàn)的，可以根據(jù)自身的情況配合希?？拱┲兴帋椭黄鸶纳?，可以減少化療的副作用，提高免疫力。

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