齊拉西酮(ziprasidone)是一種新型多巴胺D2受體和血清素2受體的有效拮抗劑,適用于治療精神分裂癥。
藥代動(dòng)力學(xué)
志愿者服用本品5毫克后,峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)和半衰期(T1/2)值分別為12納克/毫升、5小時(shí)和3.2小時(shí)。3組志愿者(每組6人)單劑量服用本品20毫克,平均Cmax、Tmax和T1/2值的范圍分別是27~60納克/毫升、3.8~4.8小時(shí)和4.0~4.7小時(shí),在多劑量用藥后1天達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。穩(wěn)定狀態(tài)下用藥5毫克和60毫克的Cmax值分別是15納克/毫升和139納克/毫升,T1/2值分別是4小時(shí)和10小時(shí)。本品能夠代謝為臨床上無(wú)活性的代謝物。在對(duì)8名男性志愿者的研究中,在高脂肪飲食后而不是在空腹條件下,立即口服20毫克齊拉西酮導(dǎo)致最高的全身暴露(Cmax分別為85.5納克/毫升和51.3納克/毫升,藥時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC分別為627.2納克·小時(shí)/毫升和371納克·小時(shí)/毫升。
不良反應(yīng)
在一項(xiàng)對(duì)302名精神分裂癥患者的臨床研究中,給本品80毫克/天或160毫克/天后,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛(17.0%~30.8%)、嗜睡(18.9%~19.2%)、眩暈(9.4%~16.3%)、惡心(6.7%~14.2%)和消化不良(9.4%~13.5%)。1.9%~6.7%的患者出現(xiàn)錐體外系癥狀??偟恼f(shuō)來(lái),本品耐受性良好,引起不良反應(yīng)的總發(fā)生率和嚴(yán)重程度與安慰劑相似。
藥物相互作用
本品的濃度只有在超過(guò)臨床有效濃度1000倍以上時(shí)才能在體外抑制細(xì)胞色素酶P450CYP3A4和CYP2D6。齊拉西酮與酮康唑(CYP3A4的抑制劑)或卡馬西平(CYP3A4的誘導(dǎo)劑)同時(shí)給藥,沒(méi)有引起用藥者的相關(guān)臨床變化。此外,本品也不會(huì)抑制右美沙芬(CYP2D6的一種底物)的代謝。在一項(xiàng)公開(kāi)并設(shè)置安慰劑對(duì)照的研究中,評(píng)價(jià)了齊拉西酮對(duì)于鋰穩(wěn)定水平的影響,每天兩次給藥齊拉西酮20~40毫克,同時(shí)每天1次或兩次給鋰450毫克,在統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床上都沒(méi)有引起后者藥代動(dòng)力學(xué)的明顯改變。
臨床研究
在一項(xiàng)為期3周、多中心的隨機(jī)試驗(yàn)中,210名雙極情感障礙患者給藥齊拉西酮或安慰劑。本品從基線(xiàn)的改變?cè)谝韵碌脑u(píng)估中顯著高于安慰劑:情感障礙一覽表和精神分裂癥躁狂量表;臨床整體印象的嚴(yán)重性表;正負(fù)綜合征量表以及功能的整體評(píng)價(jià)。齊拉西酮對(duì)發(fā)作的改善很迅速,在第2天就觀察到了顯著差異。在另外一項(xiàng)對(duì)195名躁狂階段雙極情感障礙患者為期3周的研究中,齊拉西酮與安慰劑相比,躁狂量表得分方面獲得顯著改善。
另外一項(xiàng)雙盲研究比較了齊拉西酮和安慰劑治療139名精神分裂癥或分裂情感性障礙患者的療效。在28天的齊拉西酮40毫克/天或120毫克/天治療后,齊拉西酮120毫克/天治療組簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表總得分降低超過(guò)30%的數(shù)量(48.8%),顯著高于齊拉西酮40毫克/天治療組(37.2%)或安慰劑組(25.5%);各組臨床整體印象嚴(yán)重性得分為1~2的分別為33.3%、20.9%和12.8%。根據(jù)一項(xiàng)對(duì)294名精神分裂癥患者的隨機(jī)、雙盲并設(shè)置安慰劑對(duì)照的研究結(jié)果,齊拉西酮降低了1年內(nèi)的精神病復(fù)發(fā)率(治療組6%復(fù)發(fā),安慰劑組35%復(fù)發(fā))。齊拉西酮治療患者的負(fù)綜合征和功能在研究期間持續(xù)改善。所有這些結(jié)果與安慰劑比較都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
國(guó)外上市前臨床試驗(yàn)報(bào)道了以下不良反應(yīng):精神分裂癥患者:齊拉西酮組和安慰劑組不良反應(yīng)所致停藥率分別為4.1%(29/702)和2.2%(6/273)。主要不良反應(yīng)為皮疹,齊拉西酮組有7例患者因皮疹停藥(1%),安慰劑組為0。短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,發(fā)生率大于5%的常見(jiàn)不良反應(yīng)見(jiàn)表1。 表2 列出了精神分裂癥患者在急性期治療(最長(zhǎng)6周)時(shí),不良反應(yīng)的發(fā)生率,包括發(fā)生率超過(guò)2%的接受齊拉西酮治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng),和發(fā)生率大于安慰劑組患者的不良反應(yīng)。 短期、固定劑量、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,劑量依賴(lài)性不良反應(yīng)集合分析4個(gè)研究中劑量-反應(yīng)關(guān)系表明,下列不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量明顯相關(guān):乏力、體位低血壓、厭食、口干、流涎增加,關(guān)節(jié)痛、焦慮、頭暈、肌張力障礙、肌張力亢進(jìn)、嗜睡、震顫、鼻炎、皮疹和視覺(jué)異常。錐體外系綜合癥(EPS):短期,安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,治療組和安慰劑組EPS的發(fā)生率分別為14%和8%。經(jīng)Simpson-Angus測(cè)量表(主要評(píng)價(jià)EPS)和Barnes Akathisia表(主要評(píng)價(jià)靜坐不能)評(píng)估,治療組和安慰劑組間無(wú)差異。肌張力障礙——本類(lèi)藥物共有效應(yīng): 治療最初幾日,易感患者可能會(huì)出現(xiàn)以肌群異常收縮時(shí)間延長(zhǎng)為表現(xiàn)的肌張力障礙癥狀。 這些癥狀包括:頸部肌肉痙攣,有時(shí)會(huì)進(jìn)一步引起喉頭發(fā)緊、吞咽困難、呼吸不暢、和/或伸舌困難。 雖然這些癥狀在低劑量用藥時(shí)即可出現(xiàn),但是這些癥狀在使用高效價(jià)、高劑量的傳統(tǒng)抗精神病藥物治療時(shí)發(fā)生更為頻繁,程度更為嚴(yán)重。男性和年輕人群罹患急性肌張力障礙的風(fēng)險(xiǎn)增高。生命體征變化:齊拉西酮與體位性低血壓有關(guān)。體重增加:集合分析4周和6周安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),結(jié)果顯示齊拉西酮治療組和安慰劑組體重超過(guò)初始體重7%的患者比例分別為10%和4%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與安慰劑組相比,治療組體重平均增加0.5kg。在這些臨床試驗(yàn)中,齊拉西酮治療組和安慰劑組出現(xiàn)體重增加的不良反應(yīng)率分別為0.4%和0.4%。長(zhǎng)期用齊拉西酮治療期間,根據(jù)基線(xiàn)體重指數(shù)(BMI,body mass index)對(duì)患者進(jìn)行分組,結(jié)果顯示與體重正常(體重指數(shù)BMI=23-27)或體重過(guò)重(BMI]27)的患者相比,BMI較低(BMI[23)的患者平均體重增加最大、具有臨床意義的體重增加(體重的7%)的發(fā)生率也最高?;€(xiàn)BMI低的患者體重平均增加1.4kg,基線(xiàn)BMI正常的患者體重?zé)o變化,基線(xiàn)BMI高的患者體重平均降低1.3kg。心電圖(ECG)變化:齊拉西酮與QTc間期增加有關(guān),在治療精神分裂癥的臨床試驗(yàn)中,患者用齊拉西酮后心率平均增加1.4次/分,患者服安慰劑心率平均降低0.2次/分。上市前口服齊拉西酮的其他不良反應(yīng)下面按身體系統(tǒng)對(duì)不良事件再次進(jìn)行分類(lèi),并且按照下列定義的發(fā)生頻率進(jìn)行排序:常見(jiàn)不良反應(yīng):發(fā)生率至少為1%;不常見(jiàn)不良反應(yīng):1/1000[發(fā)生率[1/100;罕見(jiàn)不良反應(yīng):發(fā)生率[1/1000。全身:常見(jiàn)不良反應(yīng):腹痛、感冒樣癥狀、發(fā)燒、意外跌倒、面部浮腫、寒戰(zhàn)、光敏反應(yīng)、肋痛、體溫過(guò)低、駕駛機(jī)動(dòng)車(chē)意外。心血管系統(tǒng):常見(jiàn):心動(dòng)過(guò)速、高血壓、體位性低血壓;不常見(jiàn):心動(dòng)過(guò)緩、心絞痛、心房顫動(dòng);罕見(jiàn):1級(jí)AV傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、靜脈炎、肺栓塞、心肌肥大、腦梗塞、腦血管意外、深度血栓性靜脈炎、心肌炎、血栓性靜脈炎。消化系統(tǒng):常見(jiàn):厭食、嘔吐;不常見(jiàn):直腸出血、吞咽困難、舌水腫;罕見(jiàn):牙齦出血、黃疸、糞便嵌塞、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔血、膽汁阻塞性黃疸、肝炎、肝腫大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐癥。內(nèi)分泌系統(tǒng):罕見(jiàn):甲狀腺機(jī)能減退,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn),甲狀腺炎。血液淋巴系統(tǒng):不常見(jiàn):貧血、淤血、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、嗜曙紅細(xì)胞增多、淋巴結(jié)?。缓币?jiàn):血小板減少、低色素性貧血、淋巴細(xì)胞增多、單核細(xì)胞增多、嗜堿粒細(xì)胞增多、淋巴水腫、紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥。代謝和營(yíng)養(yǎng)性疾?。翰怀R?jiàn):渴、轉(zhuǎn)氨酶升高、周?chē)运[、高血糖、肌酸磷酸激酶升高、堿性磷酸酶升高、高膽固醇血癥、脫水、乳酸脫氫酶升高、蛋白尿、低血鉀;罕見(jiàn): BUN升高、肌酐升高、高血脂、血漿膽固醇降低、高血鉀、低血氯、低血糖、低血鈉、低蛋白血癥、糖耐量異常、痛風(fēng)、高氯血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖性反應(yīng)、低鎂血癥、酮病、呼吸性堿中毒。肌肉骨骼系統(tǒng): 常見(jiàn):肌痛;不常見(jiàn):腱鞘炎;罕見(jiàn):肌病。神經(jīng)系統(tǒng):常見(jiàn):激越、錐體外系癥狀、震顫、肌張力障礙、肌張力亢進(jìn)、運(yùn)動(dòng)障礙、敵意、顫搐、感覺(jué)異常、意識(shí)混亂、眩暈、運(yùn)動(dòng)功能減退、運(yùn)動(dòng)功能增加、步態(tài)異常、動(dòng)眼神經(jīng)危象、感覺(jué)遲鈍、共濟(jì)失調(diào)、健忘癥、齒輪樣強(qiáng)直、譫妄、肌張力減退、運(yùn)動(dòng)不能、發(fā)音困難、戒斷綜合征、舞蹈癥、復(fù)視、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、神經(jīng)病變;不常見(jiàn):麻痹;罕見(jiàn):肌陣攣、眼球震顫癥、斜頸、口周感覺(jué)異常、角弓反張、反射增強(qiáng)、牙關(guān)緊閉癥。呼吸系統(tǒng):常見(jiàn):呼吸困難;不常見(jiàn):肺炎,鼻衄;罕見(jiàn):咳血、喉痙攣。皮膚及附屬器官:不常見(jiàn):斑丘疹、蕁麻疹、禿頂、濕疹、表皮脫落性皮炎、接觸性皮炎、水泡大皰疹。特殊感覺(jué):常見(jiàn):真菌性皮炎;不常見(jiàn):結(jié)膜炎、干眼、耳鳴、瞼炎、白內(nèi)障、畏光;罕見(jiàn):眼出血、視野缺損、角膜炎、結(jié)膜炎。泌尿生殖系統(tǒng):不常見(jiàn):陽(yáng)痿、異常射精、閉經(jīng)、血尿、月經(jīng)過(guò)多、女性泌乳、多尿癥、尿潴留、子宮不規(guī)則出血、男性性功能障礙、性快感缺失、糖尿;罕見(jiàn):男子女性型乳房、陰道出血、夜尿癥、少尿、女性性功能障礙、子宮出血。上市后的使用中觀察到的其他不良反應(yīng)上市后報(bào)告的、未在上面介紹的不良反應(yīng)包括下面這些不良反應(yīng),根據(jù)發(fā)生率的定義,屬于罕見(jiàn)不良反應(yīng)(并且尚未確定與齊拉西酮治療的因果關(guān)系):心臟疾?。盒膭?dòng)過(guò)速、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常(同時(shí)有很多混雜因素-參見(jiàn)注意事項(xiàng))。生殖系統(tǒng)和乳腺疾?。阂缛?;神經(jīng)系統(tǒng)疾?。壕褚种扑帎盒跃C合征;精神疾?。菏?;皮膚及皮下組織疾?。哼^(guò)敏性反應(yīng)、皮疹;血管疾?。后w位性低血壓。在中國(guó)進(jìn)行的驗(yàn)證性臨床研究中,最常見(jiàn)的、各種原因引起的不良反應(yīng)主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS),包括:靜坐不能、錐體外系癥狀、嗜睡、運(yùn)動(dòng)障礙、頭暈等。主要為輕度和中度。118例接受齊拉西酮治療的患者中,有1例出現(xiàn)QTc間期 ] 500 毫秒 (511毫秒),1例出現(xiàn)ECG的不完全右束枝傳導(dǎo)阻滯,導(dǎo)致患者退出研究。2例患者均無(wú)臨床癥狀,停藥后恢復(fù)正常。兒童和青少年人群在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的雙相情感障礙試驗(yàn)(年齡10-17歲)中,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(報(bào)告頻率>10%)為鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、疲乏、惡心和頭暈。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的精神分裂癥試驗(yàn)(年齡13-17歲)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(報(bào)告頻率>10%)為鎮(zhèn)靜和椎體外系障礙。這些受試者不良反應(yīng)的頻率、類(lèi)型和嚴(yán)重程度與使用齊拉西酮治療的成年雙相情感障礙或精神分裂癥患者基本相似。在雙相情感障礙和精神分裂癥兒童臨床試驗(yàn)中,服用齊拉西酮后,可出現(xiàn)輕到中度的劑量相關(guān)性QT間期延長(zhǎng),在成人中也觀察到相似結(jié)果。
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