細(xì)胞色素P450酶與用藥選擇

藥物相互作用一般分為藥動學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用。藥動學(xué)相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個階段，其中代謝性相互作用發(fā)生率最高，約占藥動學(xué)相互作用的40％，具有非常重要的臨床意義。藥物代謝的主要場所是肝臟，肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化則依賴于微粒體中的多種酶系，其中最重要的是細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶（簡稱CYP450），而在CYP450中最重要的是CYP3A4亞族，參與約占該酶系中全部藥物代謝的50%，CYP2D6約占30%，CYP2C9約占10%，CYP1A2約占4％，CYP2A6和CYP2C19分別約占2％，它們參與人體中約300余種藥物的代謝。

CYP450可受遺傳、年齡、機(jī)體狀態(tài)、營養(yǎng)、疾病、吸煙、飲酒等各種因素的影響，尤其是藥物，能夠顯著影響藥酶的活性。誘導(dǎo)藥酶活性增強(qiáng)（稱酶促作用），使其他藥物（稱底物）或本身代謝加速，導(dǎo)致藥效減弱（但可使前體藥物更快發(fā)生藥效）的藥物，稱為藥酶誘導(dǎo)劑。抑制或減弱藥酶活性（稱酶抑作用），減慢其他藥物（底物）代謝，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)的藥物，稱為藥酶抑制劑。目前，由于對用藥者還不能普遍地開展相關(guān)基因遺傳多態(tài)性檢測，用基因芯片檢定整個人類基因?qū)ふ宜幮嚓P(guān)的多態(tài)性點位的做法也不切實際，因此，為減輕或避免代謝性藥物相互作用的發(fā)生，最簡便易行的方法是合理選用藥物，而考慮CYP450酶至關(guān)重要。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

該類抗生素為14～16元環(huán)的內(nèi)酯化合物，結(jié)構(gòu)中心連有2～3個氨基糖，在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，脫去氨基糖分子中叔胺基的N－甲基，此代謝物再與CYP450分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基烷烴復(fù)合物而使藥酶失去活性。一般14元環(huán)的紅霉素、克拉霉素、乙酰竹桃霉素等與CYP3A4形成復(fù)合物的作用最強(qiáng)，發(fā)生不良反應(yīng)也最嚴(yán)重；羅紅霉素和16元環(huán)的交沙霉素、美歐卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱的為15元環(huán)的阿奇霉素和14元環(huán)的地紅霉素等。與CYP3A4底物如特非那定、茶堿、阿司咪唑、環(huán)孢素、部分鈣通道阻滯劑、部分3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑、唑類抗真菌藥等合用，應(yīng)選擇阿奇霉素或地紅霉素，而不應(yīng)選用紅霉素或克拉霉素。

抗真菌藥

酮康唑、咪康唑、克霉唑中的雜環(huán)氮原子能與CYP450血紅素中的鐵原子直接結(jié)合，從而抑制CYP450的活性。而特比萘芬和萘替芬結(jié)構(gòu)中不含雜環(huán)氮原子，與CYP450的結(jié)合較少，因而不易發(fā)生相互作用。酮康唑、伊曲康唑為CYP3A4的強(qiáng)抑制劑（也是CYP3A4的底物），能使CYP3A4的底物如特非那定、阿司咪唑、西沙必利的血藥濃度升高，顯著延長Q－T間期，使一些敏感的病人最終發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速而致死。同時，還可使抗焦慮藥物咪達(dá)唑侖、三唑侖等發(fā)生過度鎮(zhèn)靜；使環(huán)孢素和他克莫司發(fā)生氮質(zhì)血癥；使HMG－CoA還原酶抑制劑發(fā)生橫紋肌溶解；使甲潑尼龍發(fā)生腎上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁發(fā)生中毒；使華法林發(fā)生出血；使一些鈣通道阻滯劑發(fā)生心率加快、血管擴(kuò)張以及血壓過度降低；使磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖等。氟康唑?qū)YP3A4的抑制作用較弱，特比萘芬與CYP3A4的結(jié)合較少，故而與上述各藥合用時應(yīng)選擇特比萘芬、萘替芬或氟康唑。氟康唑?qū)YP3A4、CYP2C9有抑制作用，對CYP3A4的抑制作用每日用量大于800毫克才可能發(fā)生，故而臨床意義不大。與CYP2C9的底物如苯妥英、華法林、部分抗腫瘤藥等合用則會發(fā)生臨床意義顯著的相互作用。而伊曲康唑?qū)YP2C9無抑制作用，則可用伊曲康唑或特比萘芬替代之。洛沙坦經(jīng)CYP2C9代謝激活而產(chǎn)生降壓作用，如與氟康唑合用，洛沙坦的代謝則受到抑制，影響洛沙坦療效的發(fā)揮；與伊曲康唑合用，洛沙坦的療效無顯著影響。

H1受體拮抗劑

阿司咪唑由CYP3A4代謝。特非那定為前體藥物，主要由CYP3A4代謝為特非那定酸（非索非那定）后發(fā)揮抗組胺作用。非索非那定對心臟的毒性比特非那定顯著為低。特非那定與CYP3A4抑制劑如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥、H2受體阻滯劑、皮質(zhì)激素、口服避孕藥等合用時，由于代謝受阻，兩藥血藥濃度明顯上升，產(chǎn)生心臟毒性，替代產(chǎn)品為苯海拉明和非索非那定。苯海拉明是CYP2D6抑制劑，對CYP3A4無影響，但不應(yīng)與CYP2D6底物合用，可用特非那定或阿司咪唑替代。西替利嗪、氯雷他定也由CYP3A4代謝，但它們與CYP3A4的親和力比特非那定、阿司咪唑小，因而發(fā)生相互作用的比率也就較少。

H2受體拮抗劑

西米替丁含咪唑環(huán)，與CYP450有較強(qiáng)的親和力，是一類非選擇性的藥酶抑制劑，可顯著抑制CYP2C亞族和CYP1A2的活性，與華法林、苯妥英、茶堿、苯巴比妥、安定、普萘洛爾等合用有相互作用。雷尼替丁的結(jié)構(gòu)中含呋喃環(huán)，它與CYP450的親和力遠(yuǎn)小于咪唑環(huán)，因此與上述各藥合用很少發(fā)生相互作用。法莫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁對肝藥酶的抑制作用遠(yuǎn)低于西米替丁。因此，與H2受體拮抗劑合用時，如與CYP450有相互作用的應(yīng)避開西米替丁，特別是當(dāng)與CYP2C、CYP1A2的底物合用時更需謹(jǐn)慎，可選擇雷尼替丁、法莫替丁等替代。

質(zhì)子泵抑制劑

奧美拉唑主要經(jīng)CYP3A4、CYP2C19代謝，同時也是CYP1A2的誘導(dǎo)劑，可與卡馬西平、安定、苯妥英、茶堿、咖啡因、華法林等發(fā)生相互作用。噴妥拉唑與CYP450的親和力比奧美拉唑小得多，而且它有經(jīng)硫酸基轉(zhuǎn)移酶Ⅱ相代謝的旁路，故發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險性最小，可代用之。

HMG－CoA還原酶抑制劑

洛伐他丁、辛伐他丁、阿托伐他丁、西伐他丁經(jīng)CYP3A4代謝激活后才產(chǎn)生藥理活性，而普伐他丁代謝率最小，氟伐他丁主要經(jīng)CYP2C8/9代謝。因此，本類藥物與CYP3A4抑制劑或底物合用時應(yīng)首選氟伐他丁或普伐他丁，否則較易發(fā)生肌病和肌酸激酶水平升高等不良反應(yīng)。但與CYP2C8/9的底物（如沙坦類藥物）合用時，則應(yīng)避免選用氟伐他丁。

抗抑郁藥

文拉法新對CYP450的抑制作用最弱，與抗抑郁藥合用時文拉法新最為安全。氟西汀、去甲氟西汀、帕羅西汀對CYP2D6的抑制作用最強(qiáng)，故應(yīng)避免與CYP2D6的底物合用，文拉法新和氟伏沙明是安全的替代藥品。抑郁癥病人用阿司咪唑、西沙必利治療時，應(yīng)避免與CYP3A4抑制劑氟西汀、氟伏沙明合用，而帕羅西汀、文拉法新是安全的替代產(chǎn)品。氟伏沙明是CYP1A2的強(qiáng)抑制劑，與咖啡因、氯氮平、茶堿、氟哌丁醇等相互作用較為顯著，而氟西汀、帕羅西汀、文拉法新則是替代產(chǎn)品。

苯二氮(艸卓)類安定藥

咪唑二氮(艸卓)、佳樂定、三唑侖均是CYP3A4、2C19的底物，與CYP3A4、CYP2C19抑制劑合用時會發(fā)生顯著的相互作用。而氯羥去甲安定主要經(jīng)葡醛化結(jié)合反應(yīng)代謝清除，羥基安定有其他的代謝旁路，而且無明顯的首過效應(yīng)，因而氯羥去甲安定和羥基安定是安全的替代藥物。

代謝性藥物相互作用具有極為重要的臨床意義，在藥物合用時，掌握各種藥物代謝的酶學(xué)基礎(chǔ)、結(jié)構(gòu)特征、代謝途徑、與肝藥酶的結(jié)合和催化能力、藥酶的底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑等，合理選用同類產(chǎn)品，能避免和降低代謝性藥物相互作用的發(fā)生，這一簡便易行的方法具有顯著的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。

執(zhí)業(yè)藥師考點：影響藥物效應(yīng)的因素

執(zhí)業(yè)藥師考點：影響藥物效應(yīng)的因素

藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamics)簡稱藥效學(xué)，主要研究藥物對機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制，其內(nèi)容包括藥物與作用靶位之間相互作用所引起的生物化學(xué)、生理學(xué)和形態(tài)學(xué)變化，藥物作用的全過程和分子機(jī)制。藥物效應(yīng)動力學(xué)的研究為臨床合理用藥、避免藥物不良反應(yīng)和新藥研究提供依據(jù)，也為促進(jìn)生命科學(xué)發(fā)展發(fā)揮重要作用。

遺傳藥理學(xué)與個體化藥物治療

近年來，隨著臨床藥物治療學(xué)和實驗室檢測技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展，在臨床治療中，倡導(dǎo)合理用藥、個體化用藥，減少藥物不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，已成為醫(yī)師和患者共同追求的目標(biāo)。但是，合理用藥和個體化用藥的依據(jù)是什么?是依據(jù)藥品說明書上的適應(yīng)證和標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此，也只能說是在相對于適應(yīng)證方面是合理的，但對于患者個體就未必合理。

雖然某一病癥在不同個體表現(xiàn)相近，可用某種藥物治療，但個體對藥物的耐受和反應(yīng)卻千差萬別。藥物基因組學(xué)作為一個新興領(lǐng)域， Z{整個人類基因組水平探索這些差異的遺傳學(xué)本質(zhì)，在加快藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展進(jìn)程的同時，也為臨床合理用藥提供了強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。因而，

近年來倍受醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。美國食品與藥品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日頒布了面向藥廠的 ?藥物基因組學(xué)資料呈遞(Pharmacogenomic Data Submissions)?指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請時依據(jù)具體情況，必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學(xué)資料，其目的是推進(jìn)更有效的新型 ?個體化用藥?進(jìn)程，最終達(dá)到視 ?每個人的遺傳學(xué)狀況?而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時，只面臨最小的藥物不良反應(yīng)危險。

1.藥物代謝酶

關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性，在代謝其作用底物藥物時，引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。

細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80 余種，包括 ?受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成 4?-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)　為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的 50多處突變和 70 多個等位基因，其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的'出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如，白種人PM發(fā)生率為 5%～10%，而中國人僅為 1%左右。相反，中國人卻存在著約 36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，頻率在中國人中間高達(dá)58%?？ňS洛爾是臨床常用的 ?、?受體阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn)，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9?8.6 L/hr，而異喹胍強(qiáng)代謝者中R-卡維洛爾的清除率為 119.2?26.9 L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的 AUC 為104.04?19.95 ng?hr /mL，而異喹胍強(qiáng)代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7?11.4 ng?hr　/mL。這一結(jié)果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。CYP2C19 亦是多態(tài)性表達(dá)的 P450 酶，人群中常見的突變等位基因為 CYP2C19*2 與CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亞裔人 (25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%。CYP2C19基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性，等位基因的突變使酶活性降低，對藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出

一定的規(guī)律性，表現(xiàn)出正常基因純合子>正?；蚺c突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢，即我們通常所說的基因劑量效應(yīng)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型，EM和PM對藥物的處置有顯著差異。有研究證實奧美拉唑的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)與 CYP2C19 的基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(qiáng)(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個變異等位基因或具有 2 個野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應(yīng)的規(guī)律。CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個體對于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率，認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。

硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物 6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶，其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的 6-MP，會出現(xiàn)嚴(yán)重、甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10～I(xiàn)5倍的6-MP可成功治療這些患者。由此可見，檢測這些藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性將有助于臨床合理用藥，減少藥物毒副作用。

2.藥物轉(zhuǎn)運蛋白

近年來藥物轉(zhuǎn)運蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP依賴的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi) P-糖蛋白的過量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T多態(tài)性與P-糖蛋白的表達(dá)相關(guān)，3435CC基因型表達(dá)水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達(dá)謨存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于 3435TT基因型個體。雙嘧達(dá)謨使3435CC基因個體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型個體提高了20%。

3.藥物靶標(biāo)和受體

涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對特定藥物的反應(yīng)性。例如，? 腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)。個體對? 腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異，其中體內(nèi) ? 腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一，另一方面，遺傳背景不同的種族對 ? 腎上腺素受體阻滯劑或激動劑的敏感性也存在著差異。? 受體常見遺傳多態(tài)性為 Ser49Gly 與 Gly389Arg 多態(tài)性，臨床試驗表明，1健康受試者在使用 ?1受體選擇性阻滯劑后，血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為389Arg 純合子血壓降低的程度更為顯著。同時在高血壓病人中進(jìn)行的臨床試驗揭示，? 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測指標(biāo)。? 腎上腺素受體1 2在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá)，導(dǎo)致哮喘病人對某些藥物反應(yīng)的個體差異。例如，? 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子 16 呈多態(tài)性(Gly16Arg)。與 Gly16 純合子攜帶者相比較，Arg16 純合子和攜帶者對受體激動劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強(qiáng) 5.3和2.3倍。類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導(dǎo)致對 ACE抑制劑的敏感性發(fā)生改變。表現(xiàn)在ACE 的 16 號內(nèi)含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細(xì)胞質(zhì)ACE活性;在蛋白尿性腎小球疾病病人中應(yīng)用ACE抑制劑依那普利后,帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無改善,但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI 型受體 (AT1R)基因A1166C 多態(tài)性與集體對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)[22];載脂蛋白 E 突變與阿爾茨海默病患者對四氫氨基丫啶的反應(yīng)性等。

上述研究進(jìn)展表明，藥物總的藥理學(xué)作用并不是單基因性狀，而是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。當(dāng)應(yīng)用某種藥物時，如果代謝這種藥物的酶基因或轉(zhuǎn)運這種藥物的轉(zhuǎn)運體基因發(fā)生變異而具有多態(tài)性特征時，不同個體可能產(chǎn)生顯著不同的藥物濃度，引起濃度依賴性效應(yīng)差異;相應(yīng)地，如果藥物相關(guān)代謝酶基因或轉(zhuǎn)運體基因不具有多態(tài)性特征，但藥物作用位點基因發(fā)生變異，則不同作用位點基因型個體即使面對同一種藥物血漿濃度，也會發(fā)生作用位點基因型依賴性反應(yīng)差異;而如果用藥個體既具有藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體基因的變異，同時又有藥物作用位點基因的變異，其聯(lián)合影響就會引起更多、更復(fù)雜的反應(yīng)差異。因此，依據(jù)病人基因組特征優(yōu)化給藥方案，真正做到因人而異，?量體裁衣?，實現(xiàn)由 ?對癥下藥?到?對人下藥?，即給藥方案個體化，才能取得高效、安全、經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。

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