塞來昔布超大劑量抗癌增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)

12月17日，輝瑞公司在紐約發(fā)表聲明稱，該公司已經(jīng)在前一天收到關(guān)于其環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑西樂葆（塞來昔布，celecoxib）心血管安全性的新信息（這些信息是根據(jù)對(duì)兩項(xiàng)長期癌癥臨床試驗(yàn)的分析得出的）：在一項(xiàng)長期癌癥研究中的發(fā)現(xiàn)西樂葆導(dǎo)致患者的心血管病風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)第二項(xiàng)長期癌癥研究的初步分析沒有發(fā)現(xiàn)心血管病風(fēng)險(xiǎn)增加。該公司在聲明中表示，暫停在這兩項(xiàng)長期癌癥研究中的西樂葆應(yīng)用。

根據(jù)藥物安全性監(jiān)測(cè)委員會(huì)向輝瑞公司報(bào)告的信息，一項(xiàng)名為“APC癌癥治療試驗(yàn)”的研究顯示西樂葆組患者的心血管病風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑組，而另一項(xiàng)試驗(yàn)（PreSAP癌癥治療試驗(yàn)）則顯示服用西樂葆組患者的心血管病風(fēng)險(xiǎn)并不比安慰劑組高。

輝瑞公司董事長兼首席執(zhí)行官馬金龍博士表示：“這些臨床試驗(yàn)結(jié)果是全新的。其中一項(xiàng)研究(APC)的心血管研究發(fā)現(xiàn)令人意外，而且與第二項(xiàng)研究(PreSAP)所公布的發(fā)現(xiàn)并不一致。輝瑞正在立即采取措施以全面了解這些結(jié)果，并迅速與全球藥政管理部門、醫(yī)生及患者對(duì)這些新信息進(jìn)行溝通。”

西樂葆在美國獲準(zhǔn)用于治療關(guān)節(jié)炎和疼痛，用于治療骨關(guān)節(jié)炎的推薦劑量為每天100~200毫克，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的推薦劑量每天為200~400毫克。它還獲準(zhǔn)用于治療一種罕見的被稱之為家族性結(jié)腸腺瘤息肉病，每天劑量最高可達(dá)到800毫克。APC癌癥臨床試驗(yàn)對(duì)西樂葆進(jìn)行了每天400~800毫克劑量的研究。PreSAP癌癥臨床試驗(yàn)則對(duì)西樂葆進(jìn)行了每天400毫克劑量的研究。

輝瑞公司全球研發(fā)總裁JosephFeczko博士表示：“在將這些新信息進(jìn)行通盤考慮時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)APC試驗(yàn)的結(jié)果與PreSAP研究結(jié)果不一致，與我們和其他研究機(jī)構(gòu)長期積累的大量研究數(shù)據(jù)之間也不一致，這一點(diǎn)至關(guān)重要。在過去，這些數(shù)據(jù)表明，即使在高于推薦劑量的情況下，西樂葆也不會(huì)增加關(guān)節(jié)炎患者的嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)”。“西樂葆是一種為許多患者提供必要的疼痛緩解的重要藥物。目前使用西樂葆治療的患者應(yīng)與其專業(yè)醫(yī)師討論合適的治療選擇。醫(yī)師則應(yīng)在處方中考慮這些新信息、以及傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥(NSAID)中出現(xiàn)的潰瘍和胃腸道出血危險(xiǎn)因素?！?/p>

根據(jù)美國國立癌癥研究所的研究，在應(yīng)用西樂葆預(yù)防結(jié)腸腺瘤的試驗(yàn)（APC）中，每天服用400毫克和800毫克西樂葆組的患者發(fā)生致命和非致命心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)大約是服用安慰劑組的2.5倍。基于這些顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)現(xiàn)，本試驗(yàn)的發(fā)起人美國國立癌癥研究所已經(jīng)在試驗(yàn)中暫停使用西樂葆。

在PreSAP研究中，每天服用400毫克西樂葆組的患者和安慰劑組相比沒有增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)。這些研究是基于和APC試驗(yàn)中使用的相同的分析方法完成的，并且是同一個(gè)獨(dú)立的安全審評(píng)委員會(huì)。關(guān)于這個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果輝瑞是12月16日晚上收到的，并且向美國食品藥品管理局（FDA）進(jìn)行了通報(bào)。

這兩項(xiàng)研究計(jì)劃進(jìn)行5年時(shí)間，累計(jì)有3600名患者入選，其中一些患者已經(jīng)參加了4年多的試驗(yàn)。輝瑞估計(jì)2400名經(jīng)過心血管評(píng)估的患者已經(jīng)完成了兩年的治療。

在阿爾茨海默病的高?；颊咧惺褂梦鳂份岬牡谌?xiàng)研究目前正在進(jìn)行，該試驗(yàn)有2000名患者入選，其中的750名服用西樂葆的劑量是400毫克。和前述的癌癥研究一樣，本項(xiàng)研究有獨(dú)立的安全性專家進(jìn)行監(jiān)測(cè)，定期對(duì)不良事件進(jìn)行評(píng)估。該委員會(huì)最近在12月10日的審議中沒有做出改變研究的建議。

在今年9月和10月，APC和PreSAP癌癥臨床研究的藥物安全性監(jiān)測(cè)委員會(huì)對(duì)當(dāng)時(shí)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行了初步審閱，而決定繼續(xù)進(jìn)行這些研究。通過和輝瑞的合作，安全評(píng)審委員會(huì)組織了一批心血管專家進(jìn)行了額外的評(píng)審，并對(duì)兩項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。目前，該公司尚未收到這些研究的全面分析報(bào)告。

按照此前宣布的，輝瑞將繼續(xù)和美國食品藥品管理局共同努力進(jìn)行一項(xiàng)大型研究，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)西樂葆在伴有心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的骨關(guān)節(jié)炎患者的應(yīng)用。

相關(guān)鏈接

西樂葆在下列患者中禁用：阿司匹林過敏性哮喘，對(duì)阿司匹林、其他關(guān)節(jié)炎藥物過敏，對(duì)磺胺藥物過敏以及處于妊娠晚期的患者。與所有的非甾體類抗炎藥相同，嚴(yán)重的消化道潰瘍可能在沒有預(yù)兆的情況下發(fā)生。醫(yī)生和患者必須警惕消化道出血的癥狀和體征。

西樂葆不影響血小板功能，因此不能取代用來預(yù)防心血管疾病的阿司匹林。與所有非甾體類抗炎藥一樣，在體液潴留、高血壓和心衰的患者中的應(yīng)用需謹(jǐn)慎。全球范圍的臨床研究顯示，西樂葆最常見的副作用是輕至中度的消化不良、腹瀉和腹痛。

塞來昔布膠囊的臨床試驗(yàn)

骨關(guān)節(jié)炎：本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)疼痛。在幾項(xiàng)為期最長達(dá)12 周、安慰劑和陽性藥物對(duì)照的臨床研究中評(píng)價(jià)了本品對(duì)膝關(guān)節(jié)炎和髖關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的治療。本品100mg 每日兩次或200mg 每日一次，改善了OA 患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（關(guān)于OA的關(guān)節(jié)疼痛，僵硬和功能的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)）。在三項(xiàng)為期12 周，OA 發(fā)作伴隨疼痛的研究中，本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次能在給藥后的24-48 小時(shí)內(nèi)明顯減輕疼痛。本品100mg 每日兩次或200mg 每日兩次其療效與萘普生500mg 每日兩次相似。200mg 每日兩次的劑量與100mg 每日兩次相比未發(fā)現(xiàn)更明顯的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)本品每日總劑量為200mg 時(shí)，以100mg 每日兩次或以200mg 每日一次的方式服用的療效等效。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：本品與安慰劑相比能顯著減輕關(guān)節(jié)觸痛/疼痛和關(guān)節(jié)腫脹。在幾項(xiàng)為期最長達(dá)24 周、安慰劑和陽性藥物對(duì)照的臨床研究中評(píng)價(jià)了本品對(duì)RA 癥狀和體征的療效。ACR20 反應(yīng)指數(shù)（關(guān)于RA 的臨床，實(shí)驗(yàn)室和功能的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)），顯示本品優(yōu)于安慰劑。本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次的療效相似，且與萘普生500mg 每日兩次療效相當(dāng)。雖然本品100mg 每日兩次和200mg 每日兩次的總體療效相似，但有些患者在200mg 每日兩次中獲得更多的益處。400mg 每日兩次未見較100-200mg 每日兩次更多的益處。鎮(zhèn)痛作用，包括原發(fā)性痛經(jīng)：在口腔術(shù)后疼痛、骨科術(shù)后疼痛和原發(fā)性痛經(jīng)的急性鎮(zhèn)痛模型中，本品可緩解患者中度到重度的疼痛。單劑量（見[用法用量]）本品在60 分鐘內(nèi)可緩解疼痛。特別研究塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究（CLASS）塞來昔布長期關(guān)節(jié)炎安全性研究（CLASS）是一項(xiàng)在大約5800 例骨關(guān)節(jié)炎和2200 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的上市后的前瞻性長期安全性終點(diǎn)研究。患者接受塞來昔布400mg 每日兩次(分別為骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎推薦劑量的4 倍和2 倍)、或布洛芬800mg 每日三次、或雙氯芬酸75mg 每日兩次（常用的治療劑量）。塞來昔布（n=3987）和雙氯芬酸（n=1996）平均使用9 個(gè)月，布洛芬（n=1985）6 個(gè)月。該研究的主要終點(diǎn)是復(fù)雜性潰瘍（胃腸道出血、穿孔或梗阻）的發(fā)生率。允許患者同時(shí)服用小劑量（≤325mg/d）阿司匹林預(yù)防心血管疾?。ò⑺酒チ謥喗M：塞來昔布，n=882；雙氯芬酸，n=445；布洛芬，n=412）。塞來昔布復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率與布洛芬和雙氯芬酸兩組之和沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。那些同時(shí)服用塞來昔布和小劑量阿司匹林（N=882）的患者復(fù)雜性潰瘍的發(fā)生率比未用阿司匹林（N=3105）患者高4 倍。在9 個(gè)月時(shí)，服用小劑量阿司匹林和未服用小劑量阿司匹林復(fù)雜性潰瘍的Kaplan Meier 比率分別為1.12%和0.32%(見[注意事項(xiàng)]- 警告-胃腸道（GI）影響-消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn))。使用塞來昔布400mg 每日兩次 9 個(gè)月時(shí)發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的估計(jì)累積率見表2。表2 還展示了年齡小于或大于65 歲患者的結(jié)果。可能是使用阿司匹林者發(fā)生胃腸道事件的風(fēng)險(xiǎn)更高而導(dǎo)致了塞來昔布單獨(dú)使用組和塞來昔布與阿司匹林合并使用組之間發(fā)生率的差異。表2. 根據(jù)危險(xiǎn)因素，服用塞來昔布400mg BID 患者9 個(gè)月時(shí)復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的發(fā)生率(Kaplan-Meier 比率[%])在少數(shù)有潰瘍病史的患者中，單獨(dú)服用塞來昔布或塞來昔布與阿司匹林同時(shí)服用的患者在48 周時(shí)發(fā)生復(fù)雜性和癥狀性潰瘍的比例分別為2.56%(n=243)和6.85% (n=91)。這些結(jié)果在既往有潰瘍病史的患者中時(shí)是預(yù)期的（見[注意事項(xiàng)]- 警告-胃腸道（GI）影響-胃腸道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)和[不良反應(yīng)]-CLASS 研究中的安全性資料-血液系統(tǒng)的事件）。心血管安全性也在CLASS 試驗(yàn)中得到了評(píng)價(jià)。研究者報(bào)告的嚴(yán)重心血管血栓栓塞性不良事件（包括心肌梗死、肺動(dòng)脈栓塞、深靜脈血栓、不穩(wěn)定心絞痛、短暫性缺血發(fā)作和缺血性腦血管事件）的Kaplan-Meimer 累積率證實(shí)，在塞來昔布、雙氯芬酸和布洛芬治療組之間沒有差異。在9 個(gè)月時(shí)所有塞來昔布、雙氯芬酸和布洛芬患者的累積率分別為1.2%、1.4%和1.1%。在9 個(gè)月時(shí)3 個(gè)治療組未使用阿司匹林患者的累積率均小于1%。在9 個(gè)月時(shí)3 個(gè)治療組未使用阿司匹林患者心肌梗死累積率均小于0.2%。在CLASS 試驗(yàn)中沒有安慰劑組，限制了確定這3 種受試藥物是否不增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)或增加風(fēng)險(xiǎn)的程度相似。腺瘤息肉預(yù)防研究在兩項(xiàng)塞來昔布治療散發(fā)性腺瘤息肉的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期3 年的研究中評(píng)價(jià)了心血管安全性。第一項(xiàng)研究是APC 試驗(yàn)，塞來昔布400mg 每日兩次(N=671)和200mg 每日兩次(N=685)與安慰劑(N=679)比較。該試驗(yàn)初步的安全性信息證實(shí)，與安慰劑相比，塞來昔布200mg 每日兩次和400mg每日兩次，嚴(yán)重心血管事件呈劑量相關(guān)性增加（主要為心肌梗死）。大約治療1 年后塞來昔布治療組和安慰劑組之間嚴(yán)重心血管血栓事件的累積率開始有差異。除早期死亡的患者外，APC 試驗(yàn)的隨訪時(shí)間為2.8～3.1 年。與安慰劑相比，心源性死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）在塞來昔布高劑量組為3.4(95%CI：1.4～8.5)，低劑量組為2.5(95%CI：1.0～6.4)。復(fù)合終點(diǎn)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在塞來昔布高劑量組為3.0%，低劑量組為2.2%，安慰劑組為0.9%。第二項(xiàng)長期研究PreSAP 研究，比較塞來昔布400mg 每日一次和安慰劑。該研究初步的安全性信息證實(shí)，心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的心血管風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。導(dǎo)致塞來昔布APC 試驗(yàn)和PreSAP 試驗(yàn)心血管事件結(jié)果不同的原因尚不清楚。最長達(dá)3 年的其他COX-2 選擇和非選擇性NSAIDs 的臨床試驗(yàn)顯示，嚴(yán)重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。結(jié)果認(rèn)為所有的NSAIDs 均與這種風(fēng)險(xiǎn)有潛在的關(guān)系。內(nèi)窺鏡研究塞來昔布短期內(nèi)窺鏡研究的發(fā)現(xiàn)與長期使用有臨床意義的嚴(yán)重上胃腸道事件相對(duì)發(fā)生率之間的關(guān)系尚未建立。在一項(xiàng)430 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的隨機(jī)、雙盲研究中， 6 個(gè)月時(shí)進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。服用塞來昔布200mg 每日兩次的患者內(nèi)窺鏡下潰瘍的發(fā)生率為4%，服用雙氯芬酸緩釋劑75mg 每日兩次的患者發(fā)生率為15%。但是，在CLASS 試驗(yàn)中，與雙氯芬酸相比，塞來昔布的臨床相關(guān)胃腸道終點(diǎn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見特別研究-CLASS）。在兩項(xiàng)12 周、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)2157 例骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率的研究，這些患者基線內(nèi)窺鏡檢查未發(fā)現(xiàn)潰瘍。胃十二指腸潰瘍發(fā)生率與塞來昔布（50mg 至400mg每日兩次）之間沒有劑量相關(guān)性。在這兩項(xiàng)研究中萘普生500mg 每日兩次的發(fā)生率分別為16.2%和17.6%，安慰劑分別為2.0%和2.3%，塞來昔布所有劑量的發(fā)生率為2.7%～5.9%。至今尚未進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究以比較塞來昔布和萘普生臨床相關(guān)胃腸道終點(diǎn)。在內(nèi)窺鏡研究中，大約11%患者服用阿司匹林（≤325mg/d）。在塞來昔布組中，使用阿司匹林者內(nèi)窺鏡下潰瘍發(fā)生率高于未使用者。但是，這些使用阿司匹林者潰瘍發(fā)生率的增加少于同時(shí)服用或不服用阿司匹林的陽性對(duì)照組。在對(duì)照和開放性試驗(yàn)中均觀察到使用塞來昔布的患者發(fā)生嚴(yán)重的有臨床意義的上胃腸道出血（見特別研究-CLASS 和[注意事項(xiàng)]- 警告-胃腸道（GI）影響-消化道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)）。

結(jié)腸息肉和結(jié)直腸癌：危險(xiǎn)人群，檢查和預(yù)防方法

結(jié)直腸腫瘤的篩查 二級(jí)預(yù)防

篩查對(duì)于降低大腸癌的發(fā)病率和死亡率的價(jià)值已經(jīng)超過25年了。 糞便潛血試驗(yàn)（FOBT）的研究表明，大腸癌的早期發(fā)現(xiàn)與之有關(guān)。

通過結(jié)腸鏡檢查和息肉切除術(shù)可以預(yù)防絕大多數(shù)大腸癌 。然而，盡管就大腸癌篩查的益處達(dá)成共識(shí)，但美國最近的數(shù)據(jù)表明，有三分之一或更多的人群不參與大腸癌篩查。USPSTF與其他專業(yè)協(xié)會(huì)指南一起，批準(zhǔn)了幾種不同的大腸癌篩查策略，這些策略大致分為基于糞便的檢測(cè)和直接可視化的檢查。

基于糞便的檢測(cè)

基于糞便的隱匿性胃腸道出血檢查，包括糞便隱血（gFOBT，Hemoccult）和糞便免疫化學(xué)（FIT）檢查，是無創(chuàng)且相對(duì)便宜的，目前被廣泛采用。許多歐洲國家/地區(qū)的大腸癌篩查也采用。 明尼蘇達(dá)州結(jié)腸癌控制研究將近5萬名接受常規(guī)護(hù)理與年度/兩年期糞便隱血檢測(cè)的患者隨機(jī)分組，發(fā)現(xiàn)在30年的隨訪后，隨機(jī)分組使用糞便隱血的患者的大腸癌相關(guān)死亡率顯著降低（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR]：0.68）。技術(shù)上的進(jìn)步提高了糞便免疫化學(xué)檢測(cè)腺癌的敏感性和特異性。 然而， 檢測(cè)大腸腫瘤癌前病變（腺瘤，無柄鋸齒狀息肉，扁平異型增生）的敏感性仍然欠佳，晚期腺瘤的敏感性為22％至40％ 。

糞便DNA檢測(cè)（糞便免疫化學(xué)-DNA）最近已包括在USPSTF認(rèn)可的檢測(cè)中。與其他基于糞便的檢測(cè)相比，其靈敏度更高檢測(cè)（92％為癌癥，42％為晚期癌前病變）。與其他大腸癌篩查方式相比，糞便免疫化學(xué)-DNA的成本更高，并且需要結(jié)腸鏡檢查以追蹤異常結(jié)果，限制了其成本效益。

檢查

結(jié)腸鏡檢查

結(jié)腸鏡檢查被認(rèn)為是大腸癌篩查“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前是美國大腸癌篩查中最常用的方法。 結(jié)腸鏡檢查是推薦用于篩查和監(jiān)測(cè)大腸癌風(fēng)險(xiǎn)高于平均水平的人群的唯一方法。在觀察性隊(duì)列中，先前的結(jié)腸鏡檢查與大腸癌發(fā)生率以及死亡率的顯著降低相關(guān)（危險(xiǎn)比[HR]：0.57）。絕大部分大腸癌均來自息肉，由于20％的接受結(jié)腸鏡篩查的人發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸腺瘤，因此使用結(jié)腸鏡檢查作為最初的篩查試驗(yàn)有助于提供了將診斷和治療干預(yù)措施的機(jī)會(huì)。 結(jié)腸鏡檢查是一種侵入性手術(shù)，需要充分的腸道準(zhǔn)備，并且并發(fā)癥的發(fā)生率并不低（4-8 / 10,000的穿孔和大出血報(bào)道），這限制了它的應(yīng)用。 此外，結(jié)腸鏡檢查是所有大腸癌篩查檢測(cè)中成本最高的。

乙狀結(jié)腸鏡檢查

柔性乙狀結(jié)腸鏡檢查已在一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，并且與不進(jìn)行篩查相比，已證明可有效降低大腸癌特異性死亡率（RR：0.73）。但是，這些檢查僅能看到 90％）。 但是，CT結(jié)腸造影對(duì)腺瘤的檢出率要低得多（68-90％），息肉小于6毫米通常無法發(fā)現(xiàn) 。高質(zhì)量的CT結(jié)腸造影檢查通常需要進(jìn)行腸道準(zhǔn)備；與重復(fù)X線輻射有關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)扁平腫瘤敏感性，監(jiān)測(cè)間隔以及與相關(guān)的隨訪費(fèi)用相關(guān)的不確定性被視為限制因素。即便如此，最近修訂的USPSTF 大腸癌篩查指南現(xiàn)已將CT結(jié)腸造影納入其批準(zhǔn)的檢測(cè)之中。

早期檢測(cè)結(jié)直腸腫瘤的新策略

根據(jù)大腸癌的分子特征，大腸癌大致可分為三類：染色體不穩(wěn)定性（CIN），微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和CpG島甲基化子表型（CIMP）。大腸腫瘤發(fā)病的分子機(jī)制不僅對(duì)疾病的預(yù)后和治療反應(yīng)有影響，而且對(duì)早期發(fā)現(xiàn)的方法也有影響。 繼續(xù)尋找性能特征超過當(dāng)前基于糞便的檢測(cè)的無創(chuàng)生物標(biāo)志物檢測(cè)。 除了美國FDA批準(zhǔn)的基于糞便的糞便免疫化學(xué)-DNA檢測(cè)外，目前還在研究其他糞便DNA標(biāo)記，甲基化波形蛋白和非編碼microRNA（miRNA）的性能。 盡管廣泛使用基于糞便的大腸癌篩查檢測(cè)，但依從性仍然欠佳，這表明需要具有良好敏感性和特異性的基于血液的檢測(cè)，這可能會(huì)促進(jìn)大腸癌篩查提高。

FDA最近批準(zhǔn)了甲基化的Septin 9（SEPT9）基因作為基于血液的大腸癌篩查檢測(cè)。在大腸癌患者糞便和血液樣本中，甲基化的SEPT9被鑒定為潛在的候選標(biāo)記。 最初的病例對(duì)照研究報(bào)告說，對(duì)大腸癌的敏感性高（90％），但一項(xiàng)對(duì)無癥狀人群的外周血進(jìn)行甲基化SEPT9篩查的前瞻性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敏感性和特異性較低（分別為73％和81％），陽性預(yù)測(cè)值為5％。 此外，各疾病階段的檢測(cè)特征存在顯著差異，對(duì)第1階段癌癥的敏感性僅為36％，提示仍需要能夠檢測(cè)早期疾病的便捷大腸癌篩查方法。

預(yù)防大腸腫瘤的新方法

在美國，一般人一生的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)約為5％，USPTF建議對(duì)年齡在50至75歲的平均風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行大腸癌篩查（A級(jí)推薦）。多數(shù)大腸癌診斷是在沒有大腸癌家族史的個(gè)人中進(jìn)行的，這些人被歸類為平均風(fēng)險(xiǎn)； 然而，重要的是要認(rèn)識(shí)到有些人的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)明顯高于平均水平，并且這些患者是早期篩查和/或降低風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施的潛在候選人。 家族史仍然是結(jié)直腸癌的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一，并且危險(xiǎn)分層算法還依賴家族史（除了大腸腫瘤和/或炎癥性腸病的個(gè)人史）將個(gè)人分為中度，或高危。遺傳性癌癥綜合癥與高滲透性癌癥基因的種系突變有關(guān)，涉及3％至5％的大腸癌病例，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）已發(fā)布指南，以方便識(shí)別轉(zhuǎn)介遺傳風(fēng)險(xiǎn)的人群應(yīng)該考慮對(duì)大腸癌的評(píng)估。

大腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法結(jié)合了個(gè)人和家族史以及結(jié)直腸腫瘤的分子特征，為識(shí)別具有大腸癌遺傳易感性的人群提供了機(jī)會(huì)。 盡管已經(jīng)開發(fā)了幾種臨床算法和風(fēng)險(xiǎn)模型來對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分類并確定有林奇綜合征風(fēng)險(xiǎn)的人群，但最常見的遺傳性大腸癌綜合征（例如，PREMM1、2、6，MMRpro）的敏感性和特異性仍然不完善。 盡管針對(duì)所有50歲的人群進(jìn)行大腸癌篩查的建議已使大腸癌相關(guān)的發(fā)病率和死亡率總體下降，但是由于尚不清楚的原因，年齡小于50歲的年輕人的大腸癌發(fā)病率每年繼續(xù)增加1.5％。對(duì)影響大腸癌形成風(fēng)險(xiǎn)的潛在遺傳和/或環(huán)境因素進(jìn)行調(diào)查非常重要，因?yàn)閷?duì)癥狀進(jìn)行結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的癥狀前鑒定將為早期干預(yù)提供機(jī)會(huì)，包括加強(qiáng)篩查和/或化學(xué)預(yù)防。

與大腸癌相關(guān)的高危綜合征的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：

1. 結(jié)直腸腺瘤> 20個(gè)的人群

2. 患有多個(gè)胃腸道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉或鋸齒狀息肉的人群

3. 來自已知與大腸癌相關(guān)或不伴已知突變的遺傳綜合征的家庭的人群

大腸腫瘤的初級(jí)預(yù)防：飲食， 健康 行為和藥物

從臨床角度來看，大多數(shù)降低大腸癌發(fā)病率和死亡率的干預(yù)措施都集中在篩查和早期發(fā)現(xiàn)上，這被歸為二級(jí)預(yù)防方法。 一級(jí)預(yù)防的前提是可以實(shí)施一些干預(yù)措施，以有效地阻止和/或逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸腫瘤。 細(xì)胞過程的異常調(diào)節(jié)通常導(dǎo)致遺傳和/或表觀遺傳學(xué)改變，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展，這種遺傳過程可以是遺傳的或散發(fā)的。 這些基因組破壞可能只是偶然發(fā)生，也可能是急性或慢性過程（例如炎癥，中毒暴露，傷害和/或老化）的結(jié)果。

雖然幾項(xiàng)觀察性研究表明趨勢(shì)提示各種 健康 行為，生活方式和飲食因素與大腸癌發(fā)病率和死亡率之間存在關(guān)聯(lián)，但支持這種關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)尚無定論，這在很大程度上是由于無法區(qū)分人群暴露的影響。 大腸癌發(fā)生率的地理差異支持以下理論： 大腸癌風(fēng)險(xiǎn)的一部分可能與西方飲食的成分有關(guān)，西方飲食往往是高脂肪，低纖維和富含紅肉。在燒焦/熟的肉中形成的雜環(huán)胺，硝基化合物和芳香族多環(huán)碳酸酯與致癌作用有關(guān)，隊(duì)列研究的薈萃分析已觀察到紅肉攝入量和加工肉與大腸癌升高之間的關(guān)聯(lián)發(fā)生率（RR：1.28）。盡管水果和蔬菜的攝入被認(rèn)為可以預(yù)防結(jié)直腸瘤的形成，但是對(duì)一些隊(duì)列研究的薈萃分析表明，水果和蔬菜的總體風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯降低，但遠(yuǎn)端大腸癌的降低可能是趨勢(shì)。

在多種類型的漿果中發(fā)現(xiàn)的多酚化合物是抗氧化劑，可能通過抑制炎癥，氧化應(yīng)激，增殖和血管生成而對(duì)結(jié)直腸瘤形成具有保護(hù)作用，初步的體內(nèi)和體外研究顯示出希望。姜黃素（源自姜黃植物）已被用于多個(gè)世紀(jì)的醫(yī)學(xué)目的，并且似乎具有抗氧化特性，可通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶來抑制癌細(xì)胞的生長，這表明DNA甲基化的改變是一種潛在的機(jī)制。盡管營養(yǎng)和生活方式的改變有望降低大腸癌風(fēng)險(xiǎn)，但進(jìn)行大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的挑戰(zhàn)仍然艱巨，這需要長期堅(jiān)持嚴(yán)格的行為和飲食干預(yù)措施。 基于這樣的假設(shè)：服用藥丸比改變飲食和/或 健康 行為更容易，因此人們對(duì)檢測(cè)各種其他飲食和藥物補(bǔ)品的潛在化學(xué)預(yù)防特性一直抱有濃厚的興趣。

大腸癌化學(xué)預(yù)防劑

化學(xué)預(yù)防（定義為使用可誘導(dǎo)生物機(jī)制預(yù)防癌變的藥物）已被吹捧為大腸癌一級(jí)預(yù)防的最有希望的策略之一。 實(shí)施一級(jí)預(yù)防的重要指導(dǎo)原則是，干預(yù)措施必須具有良好的耐受性，對(duì)患者的益處必須大于干預(yù)措施可能帶來的任何風(fēng)險(xiǎn)。 一些病例對(duì)照研究，隊(duì)列研究和RCT研究了不同藥物對(duì)預(yù)防結(jié)直腸腫瘤形成的各種終點(diǎn)的影響，包括大腸癌相關(guān)的死亡率，大腸癌發(fā)病率以及結(jié)直腸息肉/腺瘤的復(fù)發(fā)。 使用結(jié)直腸息肉作為預(yù)防大腸癌的替代終點(diǎn)。

這是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題，但是基于腺瘤性息肉是大多數(shù)大腸癌的前體，并且預(yù)防腺瘤有望轉(zhuǎn)化為大腸癌的假設(shè)是合理的。 此外，由于與大腸癌相比，腺瘤發(fā)展的時(shí)間范圍更短且發(fā)生率更高，因此，使用減少/預(yù)防腺瘤作為化學(xué)預(yù)防研究的終點(diǎn)需要更短的觀察時(shí)間和更小的樣本量。

阿司匹林

阿司匹林是具有最強(qiáng)數(shù)據(jù)的藥物，支持使用和減少大腸癌相關(guān)的發(fā)病率和死亡率以及預(yù)防結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)。 雖然阿司匹林有效抵抗結(jié)直腸腫瘤的確切作用機(jī)制仍是一個(gè)爭(zhēng)論的話題，但主要理論包括其對(duì)前列腺素合成的影響，炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)以及Wnt /β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)。幾項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林的使用與大腸癌患者（特別是那些在PIK3CA中具有體細(xì)胞突變的腫瘤患者）的總體生存率和疾病特異性生存率之間存在顯著關(guān)聯(lián)，以及檢查阿司匹林對(duì)大腸癌生存率影響的RCT患者目前正在進(jìn)行中。 關(guān)于大腸癌預(yù)防，病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究表明，常規(guī)阿司匹林使用者中大腸癌發(fā)生率降低（10項(xiàng)研究的合并分析；比值比[OR]?0.71，和長期使用在婦女 健康 研究中對(duì)受試者進(jìn)行的RCT的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，在隨機(jī)分組使用阿司匹林的女性中，大腸癌發(fā)生率有類似的降低（HR：0.80）。阿司匹林的預(yù)防作用結(jié)直腸腺瘤也已在多個(gè)RCT中得到了證明，薈萃分析證實(shí)了引起的腺瘤風(fēng)險(xiǎn)（RR：0.83）。盡管如此，重要的是要認(rèn)識(shí)到，長期服用阿司匹林并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，并且已經(jīng)報(bào)道了包括主要胃腸道和顱內(nèi)出血在內(nèi)的嚴(yán)重不良事件（每千人年分別增加0.29和0.1事件）。阿司匹林的使用劑量因臨床試驗(yàn)而異，每天從81毫克到600毫克不等，預(yù)防大腸腫瘤的最佳劑量尚未確定。 因此，在推薦使用阿司匹林進(jìn)行大腸腫瘤的化學(xué)預(yù)防之前，建議臨床醫(yī)生根據(jù)每位患者的個(gè)人病史考慮風(fēng)險(xiǎn)與獲益。 然而，認(rèn)識(shí)到阿司匹林對(duì)預(yù)防心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者的死亡具有巨大益處，USPSTF在 2016年批準(zhǔn)了阿司匹林用于50至69歲，心血管疾病和大腸癌的一級(jí)預(yù)防疾病風(fēng)險(xiǎn)大于10％的人。

舒林酸

舒林酸是一種非選擇性NSAID，數(shù)十年來一直用于控制家族性腺瘤性息肉病患者的十二指腸和直腸息肉。盡管家族性腺瘤性息肉病患者通常表現(xiàn)出初始反應(yīng)并伴有息肉負(fù)荷明顯減輕，但這通常無法持續(xù)，關(guān)于用舒林酸治療的家族性腺瘤性息肉病患者中出現(xiàn)侵襲性大腸癌的報(bào)道引起了人們的擔(dān)憂，即即使觀察到息肉數(shù)量和大小減少，腫瘤的進(jìn)展仍可能持續(xù)。在臨床化學(xué)預(yù)防試驗(yàn)中，舒林酸已與其他藥物聯(lián)合使用。

環(huán)氧合酶2（COX-2）是急性和慢性炎癥的酶促介質(zhì)，在許多大腸腫瘤中均過表達(dá)，并且已被確定為化學(xué)預(yù)防的潛在靶標(biāo)。 選擇性抑制COX-2的藥物因?yàn)樗鼈兲峁┝伺c非選擇性NSAID相關(guān)的潛在益處，同時(shí)最大程度地降低了因COX-1抑制而引起的胃腸道毒性。 已經(jīng)有幾種RCT，已經(jīng)檢測(cè)了多種COX-2抑制劑用于預(yù)防結(jié)直腸瘤形成。 家族性腺瘤性息肉病患者使用大劑量塞來昔布（每天兩次，每次400 mg）可使息肉數(shù)目減少28％。在有散發(fā)性腺瘤病史的患者中進(jìn)行的RCT還發(fā)現(xiàn)，使用COX-2抑制劑可顯著降低腺瘤的發(fā)生率。然而，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，包括嚴(yán)重心血管并發(fā)癥的顯著增加，引起了有關(guān)特定非甾體抗炎藥風(fēng)險(xiǎn)/獲益的警報(bào)。 在與FDA就安全性進(jìn)行討論之后，生產(chǎn)商將該藥物從市場(chǎng)上撤出，此后撤回了用于癌癥化學(xué)預(yù)防目的的其他COX-2抑制劑的使用指征。

二甲雙胍

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中各種類型癌癥的發(fā)病率增加。 糖尿病和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)的生物學(xué)機(jī)制尚未確定。 但是，正在積極研究高胰島素水平對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的作用。 二甲雙胍是雙胍衍生物，可抑制糖異生和糖原分解，并在不刺激胰島素分泌的情況下增加葡萄糖攝取。 日本研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)3期RCT試驗(yàn)將151例有切除腺瘤性息肉病史的非糖尿病患者隨機(jī)分組，與安慰劑相比，每天接受250 mg二甲雙胍治療。 經(jīng)過一年的治療，與接受安慰劑的患者相比，二甲雙胍治療組的腺瘤患者明顯更少。

維生素D和鈣

維生素D在體外已顯示出抑制血管生成和細(xì)胞增殖并促進(jìn)上皮細(xì)胞分化和凋亡的作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與結(jié)直腸癌和結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)。在動(dòng)物模型中，增加鈣的攝入已顯示出可減少大腸腫瘤的發(fā)展，可能是通過減少由膽汁和脂肪酸引起的上皮過度增生和/或抑制腫瘤促進(jìn)酶ODC的誘導(dǎo)。在人類受試者中平均補(bǔ)充鈣和增加大腸癌風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)還表明，結(jié)直腸腺癌的發(fā)生率降低。鑒于鈣和維生素D之間的潛在協(xié)同作用，最近一項(xiàng)RCT研究了每日補(bǔ)充維生素D（1000 IU）和/或鈣（1200 mg）3至5的效果年份。 在對(duì)2259名具有大腸腺瘤病史的隨機(jī)受試者進(jìn)行了3到5年的隨訪之后，研究者發(fā)現(xiàn)腺瘤的復(fù)發(fā)沒有明顯減少。對(duì)于缺乏效果的建議解釋包括相對(duì)較短的時(shí)間范圍。 然而，對(duì)三個(gè)安慰劑對(duì)照RCT的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)鈣與大腸腺瘤復(fù)發(fā)的顯著減少相關(guān)，其作用程度與與阿司匹林配合使用觀察。

其他維生素

與鈣和維生素D對(duì)結(jié)直腸瘤形成的預(yù)防效果可再現(xiàn)相比，缺乏支持其他維生素（包括抗氧化劑，例如維生素A，C和E和B維生素）的顯著益處的數(shù)據(jù)。 息肉預(yù)防研究將患者隨機(jī)或單獨(dú)或聯(lián)合使用β-胡蘿卜素，維生素E或維生素C，但未證明對(duì)腺瘤復(fù)發(fā)的主要終點(diǎn)有作用，隊(duì)列研究的薈萃分析也未發(fā)現(xiàn)有保護(hù)作用抗氧化劑的作用。關(guān)于葉酸的補(bǔ)充，大型RCT的結(jié)果沒有顯示出任何保護(hù)作用，反而提示了結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)可能增加的趨勢(shì)。

ω-3多不飽和脂肪酸

Omega-3多不飽和脂肪酸（PUFA），如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）存在于油性魚中，并參與磷脂膜，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和脂質(zhì)代謝。 有大量文獻(xiàn)證明了ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)心血管的益處，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)攝入量增加與大腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在關(guān)聯(lián)。體外研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，抗人源和抗炎作用，降低COX-2表達(dá)和前列腺素E2的產(chǎn)生具有抗腫瘤作用。動(dòng)物研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸可減輕APC [Min /] [?]小鼠的腸息肉負(fù)擔(dān)。 在患有家族性腺瘤性息肉病的人群中進(jìn)行的人體研究也證明了腺瘤負(fù)擔(dān)的減輕。最近的數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析表明，ω-3多不飽和脂肪酸攝入量與降低的大腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，特別是對(duì)于錯(cuò)配修復(fù)缺陷的腫瘤亞型，提示可能對(duì)T細(xì)胞調(diào)節(jié)增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)。目前正在進(jìn)行RCT，以檢查ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)粘膜生物標(biāo)志物，腺瘤發(fā)生率和大腸癌死亡率終點(diǎn)的影響。

塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)

很多人都不知道塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)有什么。下面是我為你整理的塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容，希望對(duì)你有用!

塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)一

在臨床對(duì)照研究中，已有大約4250 例骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者，2100 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者和1050例術(shù)后疼痛患者接受本品治療。其中超過8500 例患者接受的每日總劑量達(dá)200mg(100mg 每日兩次或200mg 每日一次)或更高，包括400 多例患者接受每日總劑量達(dá)800mg(400mg 每日兩次)。約有3900 例患者接受上述劑量6 個(gè)月或6 個(gè)月以上，其中約2300 例患者達(dá)一年或一年以上，124 例達(dá)2年或2年以上。

由于各個(gè)臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)模遗R床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。但是，臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)信息確實(shí)可以為識(shí)別不良事件與藥物使用的相關(guān)性及估計(jì)其發(fā)生率提供參考。

上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照臨床研究中的不良事件：

在涉及安慰劑或陽性藥物對(duì)照的12 項(xiàng)臨床研究中，不良事件導(dǎo)致的停藥率在塞來昔布膠囊組是7.1%，在安慰劑組為6.1%。塞來昔布組最常見的因不良事件而停藥的原因是消化不良和腹痛(在接受塞來昔布治療的患者中分別為0.8% 和 0.7%)。安慰劑組0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也為0.6%。

關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中塞來昔布膠囊治療組發(fā)生率大于2%的不良事件

塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)二

以下為不論是否與治療有因果關(guān)系,發(fā)生率小于2%(0.1 - 1.9%)的不良事件(患者服用塞來昔布膠囊100- 200mg 每日兩次或200mg 每日一次)。

胃腸道系統(tǒng)：便秘、憩室炎、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃炎、胃腸炎、胃食管反流、痔瘡、裂孔疝、黑糞癥、口干、口腔炎、里急后重、牙齒不適、嘔吐。

心血管系統(tǒng)：高血壓加重、心絞痛、冠狀動(dòng)脈病變、心肌梗死。

全身性：敏感癥加重、過敏反應(yīng)、衰弱、胸痛、非特定囊腫、全身水腫、面部水腫、疲勞、發(fā)熱、面部潮紅、感冒樣癥狀、疼痛、周圍疼痛。

免疫系統(tǒng)疾?。簡渭冃园捳睢畎捳?、細(xì)菌感染、真菌感染、軟組織感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系統(tǒng)念珠菌病、中耳炎。

中樞周圍神經(jīng)系統(tǒng)：腿抽筋、張力亢進(jìn)、感覺遲鈍、偏頭痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、感覺異常、眩暈。

女性生殖系統(tǒng)：乳腺纖維腺瘤、乳腺腫瘤、乳房痛、痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、陰道流血、陰道炎。

男性生殖系統(tǒng)：前列腺疾病。

聽力和前庭：失聰、聽力失常、耳痛、耳鳴。

心率和心律：心悸、心動(dòng)過速。

肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、ALT 升高、AST 升高。

代謝和營養(yǎng)：BUN 升高、CPK 升高、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖癥、低鉀血癥、F 非蛋白氮增高、肌酐增高、堿性磷酸酶增高、體重增加。

肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、骨病、意外骨折、肌痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、滑膜炎、腱炎。

血小板(出凝血)淤癍、鼻出血、 血小板增多。

精神病學(xué)：厭食、焦慮、食欲增強(qiáng)、憂郁癥、神經(jīng)質(zhì)、嗜睡。

血液系統(tǒng)：貧血。

呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、支氣管痙攣、支氣管痙攣惡化、咳嗽、呼吸困難、喉炎、肺炎。

皮膚及其附屬器：禿發(fā)、皮炎、指甲病變、光敏反應(yīng)、瘙癢癥、紅斑皮疹、斑丘疹、皮膚病變、皮膚干糙、多汗、蕁麻疹。

給藥部位病變：蜂窩組織炎、接觸性皮炎、注射部位反應(yīng)、皮膚結(jié)節(jié)。

特殊感覺：味覺錯(cuò)亂。

泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、膀胱炎、排尿困難、血尿、尿頻、腎結(jié)石、尿失禁、泌尿道感染。

視力：視覺模糊、白內(nèi)障、結(jié)膜炎、眼睛痛、青光眼。

以下為不論是否與治療有因果關(guān)系, 發(fā)生率<0.1%的其它非常罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)

(在服用本品患者中,下列嚴(yán)重不良事件極少發(fā)生。僅見于上市后病例報(bào)道的用斜體字表示。)

心血管系統(tǒng)：暈厥、充血性心衰、心室顫動(dòng)、肺栓塞、腦血管意外、外周壞疽、血栓性靜脈炎、脈管炎、深靜脈血栓。

胃腸道系統(tǒng)：小腸梗阻、腸穿孔、胃腸道出血、出血性大腸炎、食道穿孔、胰腺炎、腸梗阻。

肝膽系統(tǒng)：膽石癥、肝炎、黃疸、肝衰竭。

血液和淋巴系統(tǒng)：血小板減少、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少。

代謝：低血糖、低鈉血癥。

神經(jīng)系統(tǒng)：無菌型腦膜炎、共濟(jì)失調(diào)、自殺、味覺減退、嗅覺喪失、致死性顱內(nèi)出血(見[藥物相互作用]-華法林)。

腎臟：急性腎衰、間質(zhì)性腎炎。

皮膚：多型紅斑、剝脫性皮炎、Stevens-Johnson 綜合癥、中毒性表皮壞死溶解癥。

全身性：膿毒血癥、猝死、過敏反應(yīng)、血管性水腫。

長期、安慰劑對(duì)照腺瘤息肉預(yù)防研究中的不良反應(yīng)：在APC 和PreSAP 兩項(xiàng)臨床研究中，塞來昔布用量為400 mg/日至800mg/日，用藥時(shí)間長達(dá)3 年。(見特殊研究-腺瘤息肉預(yù)防研究)。

部分不良反應(yīng)的發(fā)生率高于上市前的關(guān)節(jié)炎臨床研究(治療持續(xù)12 周;參見塞來昔布關(guān)節(jié)炎上市前臨床對(duì)照研究的不良事件)。

塞來昔布膠囊的不良反應(yīng)三

在長期腺瘤息肉預(yù)防研究中，塞來昔布治療組以下不良反應(yīng)的發(fā)生率在0.1%--1%之間，高于安慰劑組。同時(shí)，這些不良反應(yīng)在上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中未被報(bào)道，或在上市前的關(guān)節(jié)炎對(duì)照研究中的發(fā)生率較低。

神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦梗塞

眼異常：玻璃體漂浮物、結(jié)膜出血。

耳及內(nèi)耳異常：內(nèi)耳炎。

心臟異常：不穩(wěn)定性心絞痛、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、竇性心動(dòng)過緩、心室肥大。

血管異常：深靜脈血栓。

生殖系統(tǒng)和乳房異常：卵巢囊腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查異常：血鉀、血鈉濃度升高、血睪丸酮濃度下降。

損傷，中毒及操作并發(fā)癥：上髁炎、肌腱斷裂。

CLASS 研究中的安全性數(shù)據(jù)：

血液系統(tǒng)的事件：

在該項(xiàng)研究中(見特別研究?CLASS)，服用本品400mg 每日兩次(分別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量的4 倍和2 倍，是FAP 的批準(zhǔn)劑量)的患者通過復(fù)查確定有臨床意義的血紅蛋白降低(>2 g/dL)的發(fā)生率低于服用雙氯芬酸75mg 每日兩次或布洛芬800mg 每日三次的患者，分別為0.5%、1.3%和1.9%。無論是否同時(shí)服用ASA 本品不良事件的發(fā)生率均較低。(見[藥理毒理]?血小板)。

退出研究/嚴(yán)重不良事件(SAE)：

第9 個(gè)月服用本品、雙氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件(AE)退出研究的Kaplan-Meier 累積率分別為 24%、29%和 26%。三個(gè)治療組之間嚴(yán)重不良事件(SAE，例如：導(dǎo)致住院、威脅生命或其他的有醫(yī)學(xué)意義的情況)的發(fā)生率，無論是否與藥物有因果關(guān)系均無差異，分別為8%、7%和8%。

鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中的不良事件：

在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中大約有1700 例患者接受本品治療?？谇皇中g(shù)后疼痛研究中的所有患者接受單劑量研究藥物。在原發(fā)性痛經(jīng)和骨科手術(shù)后疼痛研究中使用本品的劑量最高達(dá)600mg/天。在鎮(zhèn)痛和痛經(jīng)研究中不良事件的類型與關(guān)節(jié)炎研究中報(bào)道的相似。在口腔手術(shù)后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎(干槽癥)。

誰知道布洛芬緩釋膠囊怎么服用？有什么作用？

平時(shí)遇上個(gè)頭疼腦熱，許多人都會(huì)吃幾片消炎止痛藥來緩解癥狀。但4月7日，美國食品與藥品管理局（FDA）發(fā)布了一個(gè)最新用藥指導(dǎo)，指出包括芬必得、扶他林在內(nèi)的消炎藥均有可能增加服用者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并且已要求這些藥品生產(chǎn)廠家在其說明書中加入黑框警示患者要“謹(jǐn)慎使用”。 專家：美國食品與藥品管理局此類預(yù)警常見藥學(xué)專家表示，F(xiàn)DA就藥品可能會(huì)產(chǎn)生的不良反應(yīng)，發(fā)布這樣的謹(jǐn)慎使用的警示是非常常見的，這并不說明這些藥就不能用了。如果藥品產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能比較明確，而且服用后可能弊大于利，那么FDA一定會(huì)發(fā)出停止使用，或是召回等通知。專家請(qǐng)患者不必恐慌，這些藥品完全可以照常使用。但要注意的是，如果是非處方藥，在服用前一定要仔細(xì)閱讀說明書；若是處方藥，則要嚴(yán)格遵照醫(yī)囑服用。醫(yī)師：長期服用患病風(fēng)險(xiǎn)高十幾倍 偶爾服用影響不大長期服用患病風(fēng)險(xiǎn)高十幾倍：北京大學(xué)臨床藥理研究所副所長肖永紅先生：所謂甾體消炎藥主要由甾體化合物構(gòu)成，大多含有激素等成分，而非甾體消炎藥則由化學(xué)合成，不含激素，在消炎、鎮(zhèn)痛、退燒等方面有較好的療效。目前市場(chǎng)上比較常見的非甾體消炎藥有撲熱息痛、阿司匹林、芬必得、扶他林等。肖醫(yī)師說，非甾體消炎藥在發(fā)揮作用的過程中，會(huì)對(duì)人的心腦血管產(chǎn)生一定影響，長期服用這一類藥品的人，患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)到普通人的十幾倍。偶爾服用影響不大：肖醫(yī)師同時(shí)指出，對(duì)于那些短期或偶爾服用非甾體消炎藥的患者來說，對(duì)健康幾乎沒有影響，人們不必過于擔(dān)心。而本身就患有心腦血管疾病的人，對(duì)這一類藥就需要特別小心，應(yīng)盡量少服用或者在醫(yī)生的指導(dǎo)下酌情服用。至于這類藥對(duì)孕婦和小孩是否有影響，目前還沒有結(jié)論。國家藥監(jiān)局關(guān)注藥物安全：相關(guān)病例少 不必?fù)?dān)心國家食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心提供的數(shù)據(jù)表明，我國收到有關(guān)非甾體抗炎藥（NSAIDs）的相關(guān)品種的不良反應(yīng)病例報(bào)告中，涉及消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，其中心血管事件和腸胃道出血的病例報(bào)告所占比例很小。這位負(fù)責(zé)人同時(shí)強(qiáng)調(diào)，目前只是提示非甾體抗炎藥有增加心血管不良事件和胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)的可能性，并不表明所有使用過非甾體抗炎藥的患者，一定會(huì)有心血管的危險(xiǎn)，因此公眾不必過于擔(dān)心。更多<<<警示：20-50萬人因藥物不良反應(yīng)致死 避免大劑量長期服抗炎藥據(jù)《中國經(jīng)濟(jì)時(shí)報(bào)》報(bào)道，我國各類不合理用藥占用藥者的12%~32%，每年因藥物不良反應(yīng)致死人數(shù)為20萬~50萬人。國家藥監(jiān)局同時(shí)提醒，公眾在使用非甾體類處方藥時(shí)，應(yīng)咨詢醫(yī)生，合理使用該類藥品，盡量避免不必要的大劑量、長期應(yīng)用，以最大限度地降低和避免不良反應(yīng)的產(chǎn)生；在使用非處方藥時(shí)應(yīng)該仔細(xì)閱讀藥物說明書，嚴(yán)格按照藥品說明書的使用劑量和療程用藥。如果一旦出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥，去醫(yī)院治療，并及時(shí)向各省、市食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告。更多<<<新聞鏈接：去年以來發(fā)生的藥品不良反應(yīng)塞來昔布（美國）去年12月17日，美國FDA發(fā)表聲明，因服用塞來昔布的患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性增加，要求暫停塞來昔布的臨床試驗(yàn)。塞來昔布的商品名為西樂葆，是昔布類非甾體抗炎藥，臨床上主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及家族性腺瘤息肉的輔助治療。1998年被批準(zhǔn)在美國上市，2000年9月，我國批準(zhǔn)塞來昔布進(jìn)口分裝并在中國上市。萬絡(luò)（美國）由于“連續(xù)服用（萬絡(luò)）18個(gè)月會(huì)增加病人患心臟病和中風(fēng)的幾率”，美國默沙東制藥公司去年10月9日正式出臺(tái)藥品召回的具體流程，對(duì)正在我國市場(chǎng)銷售的用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛的藥物“萬絡(luò)”進(jìn)行回收。息斯敏（中國）鑒于服用抗過敏藥“阿司咪唑”（息斯敏）可能引起嚴(yán)重的心血管反應(yīng)和過敏反應(yīng)，去年4月18日，國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒患者：一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用該藥，醫(yī)生應(yīng)注意臨床合理使用。]

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