治療性疫苗開辟抗乙肝新途徑（一）

日前記者在采訪北京地壇醫(yī)院乙型肝炎防治專家郭利民教授時(shí)獲悉，以該院為多中心臨床試驗(yàn)主要負(fù)責(zé)單位的治療性乙肝疫苗“乙克”研究項(xiàng)目已經(jīng)完成了IIa期臨床試驗(yàn)，目前正處于用藥后的臨床觀察隨訪階段，IIb期臨床試驗(yàn)即將在近日啟動(dòng)。

據(jù)郭利民介紹，目前國(guó)內(nèi)還沒有治療性乙肝疫苗正式上市。他向記者較為系統(tǒng)地介紹了國(guó)內(nèi)當(dāng)前治療性乙肝疫苗的研發(fā)情況。

治療性乙肝疫苗嶄露頭角

郭利民教授告訴記者，目前國(guó)內(nèi)主要開展了三項(xiàng)治療性乙肝疫苗研制項(xiàng)目。復(fù)旦大學(xué)和北京生物制品研究所合作開發(fā)的乙肝抗原-抗體復(fù)合物疫苗“乙克”是其中之一。該疫苗是將乙肝病毒表面抗原（HBsAg）與高效價(jià)抗乙肝病毒表面抗原（抗-HBs）按一定的比例配制成抗原-抗體復(fù)合物，以用于慢性乙肝的治療。疫苗研究發(fā)明人是我國(guó)著名微生物免疫學(xué)家聞?dòng)衩吩菏?。目前該?xiàng)目已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。北京地壇醫(yī)院為多中心試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位。從目前的研究資料看，用血源的乙肝疫苗配制成的抗原-抗體復(fù)合物可產(chǎn)生比較好的治療效果。臨床研究表明，64.3%的患者血清乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)陰，43%的患者乙肝病毒e抗原（HBeAg)轉(zhuǎn)陰。

由第三軍醫(yī)大學(xué)和重慶啤酒公司聯(lián)合開發(fā)的治療性多肽疫苗是基于分子表位設(shè)計(jì)原理，選擇HBV核心抗原免疫優(yōu)勢(shì)性CTL+Pre-S2B細(xì)胞表位+破傷風(fēng)類毒素通用Th表位等三個(gè)核心表位合成的多肽生物制品，最近正式進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

第三個(gè)由解放軍傳染病中心主任張宜俊教授領(lǐng)頭研制的治療性乙肝疫苗業(yè)已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)進(jìn)入II期臨床。

據(jù)郭利民教授介紹，目前臨床上抗乙肝藥物的療效都不甚滿意。而從目前獲得的研究結(jié)果來看，治療性乙肝疫苗療效較好。目前抗病毒治療主要應(yīng)用α-干擾素和拉米夫定。α-干擾素治療慢性乙肝的近期應(yīng)答率為40%~60%，用藥后1年的應(yīng)答率僅為20%~40%，且治療時(shí)可發(fā)生與劑量相關(guān)的副作用。拉米夫定治療慢性乙肝持續(xù)用藥1年時(shí)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為20%~25%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為15%~20%，治療時(shí)間長(zhǎng)易出現(xiàn)耐藥及HBVDNA多聚酶基因酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸（YMDD）變異，停藥后常導(dǎo)致反跳。因此，現(xiàn)提倡在慢性乙肝的抗病毒治療中，應(yīng)用有效的免疫調(diào)節(jié)劑，以提高人體免疫功能，打破免疫耐受。

郭利民指出，北京地壇醫(yī)院目前正在研究的治療性乙肝疫苗“乙克”，是在“863”計(jì)劃資助下，由復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室研制開發(fā)的，已于1997年獲得國(guó)家發(fā)明專利。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種治療性乙肝疫苗可不同程度地清除HBsAg陽性轉(zhuǎn)基因鼠血清中的HBsAg，并產(chǎn)生乙肝病毒表面抗體（抗-HBs），誘生g-干擾素（INF-g）及CTL。北京生物制品研究所于2000年完成了治療性乙肝疫苗“乙克”的產(chǎn)品試制，并通過中國(guó)藥品生物制品檢定所檢定，屬國(guó)家生物制品一類新藥。經(jīng)原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)（批件號(hào)：2002SL0038）進(jìn)行臨床研究。北京地壇醫(yī)院于2003年2月完成了“乙克”的I期臨床研究。研究結(jié)果顯示，正常受試者注射“乙克”后，對(duì)治療性乙肝疫苗30毫克、60毫克和90毫克注射劑量的耐受性均良好。

“乙克”的II期臨床試驗(yàn)共分為a、b兩個(gè)階段，IIa期試驗(yàn)的目的是觀察慢性乙肝患者對(duì)不同劑量的疫苗的耐受性和治療應(yīng)答，以確定疫苗治療的合適劑量。在IIa期研究中，北京地壇醫(yī)院、佑安醫(yī)院對(duì)36個(gè)病例用藥后，進(jìn)行了為期一年的觀察，現(xiàn)正在進(jìn)行最后的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。目前的試驗(yàn)結(jié)果表明，“乙克”的安全性良好，注射3針后受試者均能產(chǎn)生高水平的乙肝表面抗體，比現(xiàn)有的乙肝治療藥物的療效提高2~3倍，可使相當(dāng)比例的受試者出現(xiàn)e抗原陰轉(zhuǎn)，e抗體陽轉(zhuǎn)以及病毒DNA水平下降（最多達(dá)1000倍以上），并誘生有效的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，降低甚至清除人體內(nèi)的病毒。據(jù)了解，IIb期臨床試驗(yàn)即將在近日啟動(dòng)，最后的Ⅲ期臨床研究有望在明后年完成。如果不出意外，預(yù)計(jì)2007年“乙克”將與廣大患者見面。

患者關(guān)心的是，這種治療性乙肝疫苗有沒有副作用？郭利民回答說，在目前已發(fā)表的臨床研究報(bào)告中，沒有報(bào)告治療性乙肝疫苗有嚴(yán)重副作用，包括過敏反應(yīng)、Ⅲ型超敏反應(yīng)、肝腎毒性等。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，用S及前S抗原或免疫復(fù)合物（IC）作為免疫原的疫苗也沒有產(chǎn)生肝組織損傷。但因?yàn)橹委熜砸呙绲哪康氖鞘钩掷m(xù)感染患者產(chǎn)生免疫應(yīng)答，因此不能完全排除產(chǎn)生過度反應(yīng)的可能性。所以，應(yīng)該采取預(yù)防措施避免罕見副作用的發(fā)生。

治療性乙肝疫苗的三大類別

(一)蛋白疫苗
蛋白疫苗是目前研究最為深入的治療性乙肝疫苗，其主要原理是將乙型肝炎病毒(HBV)衣殼蛋白(如preS1，preS2，S)或核心抗原(HBcAg)進(jìn)行一定的修飾后接種給患者。由于HBV衣殼蛋白和核心抗原均具有較強(qiáng)的抗原性，因此會(huì)誘發(fā)較強(qiáng)的特異性細(xì)胞免疫。
(二)基因疫苗
將HbsAg(乙肝表面抗原)的DNA負(fù)載于質(zhì)粒上，其可在接種患者體內(nèi)重新合成抗原，消除注射和反轉(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，并反復(fù)刺激免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生與減活疫苗同樣效果的體液免疫和細(xì)胞免疫。
(三)細(xì)胞疫苗
荷載HBV相關(guān)抗原的DC可能有效打破免疫耐受，恢復(fù)細(xì)胞免疫應(yīng)答和清除HBV。
關(guān)于治療性乙肝疫苗
關(guān)于治療性乙肝疫苗。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，以前疫苗只是用于預(yù)防疾病的感染，疫苗用于了預(yù)防和治療雙重作用。關(guān)于治療性乙肝疫苗專家為大家詳細(xì)介紹。
就世界治療性乙肝疫苗動(dòng)態(tài)來看治療性乙肝疫苗主要分為基因工程蛋白疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等。而治療性乙肝疫苗是希望能夠打破乙肝患者和攜帶者的免疫耐受狀態(tài)，讓疫苗幫助人體自主地殺滅乙肝病毒。治療性乙肝疫苗是中國(guó)人自己研制的疫苗，比現(xiàn)有抗病毒藥、α干擾素(含長(zhǎng)效干擾素)、多種核苷類藥物的價(jià)格要明顯便宜很多。
專家表示治療性乙肝疫苗進(jìn)入三期臨床是在藥監(jiān)局管理范圍內(nèi)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將會(huì)根據(jù)國(guó)家法律法規(guī)進(jìn)行審批。治療性的乙肝疫苗進(jìn)入三期臨床，是在藥監(jiān)局的管理范圍之內(nèi)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將會(huì)根據(jù)國(guó)家的法律法規(guī)進(jìn)行審批。如果順利地通過審批，進(jìn)入到臨床使用，那將是廣大乙肝患者的福音。

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