治療性疫苗開(kāi)辟抗乙肝新途徑（二）(關(guān)于乙肝的問(wèn)題)

治療性乙肝疫苗分類應(yīng)確切

針對(duì)日前有媒體報(bào)道治療性乙肝疫苗可分為蛋白疫苗、DNA疫苗和多肽疫苗的說(shuō)法,郭利民教授表達(dá)了自己的看法。他認(rèn)為，依據(jù)治療性疫苗的組成成分來(lái)分類的確切表述應(yīng)該是合成肽疫苗、基因（核酸）疫苗和抗病毒多肽疫苗。

合成肽疫苗是仿特異性抗原的某些肽鏈或蛋白人工合成的抗原形成的疫苗，現(xiàn)今還沒(méi)有被用于人群。

基因（核酸）疫苗是相對(duì)于基因（核酸）免疫來(lái)說(shuō)的。它是將含有編碼特定抗原蛋白質(zhì)的基因序列克隆到合適的質(zhì)粒載體上，制備成核酸表達(dá)載體，通過(guò)肌肉注射等方法將其導(dǎo)入機(jī)體內(nèi)，通過(guò)宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)合成抗原蛋白質(zhì)，從而激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)外源蛋白質(zhì)的特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)。這一基因免疫過(guò)程中所使用的核酸表達(dá)載體被稱為基因疫苗，又稱核酸疫苗。

重組質(zhì)粒DNA在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的多肽抗原與宿主的MHCⅠ和MHCⅡ類分子結(jié)合后，提呈給免疫活性細(xì)胞（ICC），誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。許多研究者將不同病原體的保護(hù)性抗原基因直接導(dǎo)入動(dòng)物體內(nèi)，引起特異性免疫應(yīng)答，并已在一些疾病如流感、狂犬病、乙肝、艾滋病、牛皰疹病毒感染以及結(jié)核病和瘧疾等的治療中取得初步結(jié)果，其中乙肝和艾滋病的基因疫苗已經(jīng)進(jìn)入人體試驗(yàn)。

基因疫苗具有一些明顯的優(yōu)點(diǎn)：①基因疫苗在接種后，蛋白抗原在宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，加工處理過(guò)程與病原體的自然感染相似，抗原提呈過(guò)程也相同，因而可以誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞和體液免疫；②因外源基因在體內(nèi)存在較長(zhǎng)時(shí)間，不斷表達(dá)外源蛋白，持續(xù)給免疫系統(tǒng)以刺激，因此能夠使機(jī)體產(chǎn)生較強(qiáng)和較持久的免疫應(yīng)答；③基因疫苗具有共同的理化特性，因此可以將含有不同抗原基因的質(zhì)粒混合進(jìn)行聯(lián)合免疫；④質(zhì)粒載體沒(méi)有免疫原性，因此可以反復(fù)使用。抗原基因可以是單個(gè)基因，或具有協(xié)同保護(hù)功能的一組基因。一般以pBR322或pUC質(zhì)粒為基本骨架，帶有細(xì)菌復(fù)制子、真核細(xì)胞啟動(dòng)子和Poly(A)加尾信號(hào)，有的還含有增強(qiáng)子。

第三類治療性乙肝疫苗是抗病毒多肽。病毒感染后一般要經(jīng)歷吸附、穿入、脫殼、核酸復(fù)制、轉(zhuǎn)錄翻譯、包裝等多個(gè)階段。阻止任一過(guò)程均可防止病毒復(fù)制。最有效的抗病毒藥物應(yīng)該是作用在病毒吸附及核酸復(fù)制這兩個(gè)階段，因此篩選抗病毒藥物主要集中在這兩個(gè)階段。由于病毒通過(guò)與宿主細(xì)胞上的特異受體結(jié)合吸附細(xì)胞，依賴其自身的特異蛋白酶進(jìn)行蛋白加工及核酸復(fù)制。因此可從肽庫(kù)內(nèi)篩選能與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的多肽或能與病毒蛋白酶等活性位點(diǎn)結(jié)合的多肽，以用于抗病毒治療。

關(guān)于乙肝的問(wèn)題

有效治療的目標(biāo)是：①抑制病毒復(fù)制和清除病毒；②減輕癥狀；③減輕炎癥，改善肝功能；④預(yù)防進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌；⑤提高病人的生存率。目前有很多治療慢性乙型肝炎的方法，包括抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子、抗纖維化、反義寡核苷酸、核酶等。治療有效的定義為，用非PCR技術(shù)檢測(cè)，HBV DNA從血中持久清除，HBeAg陰轉(zhuǎn)、出現(xiàn)抗HBe，ALT值降至正常。當(dāng)感染由復(fù)制期轉(zhuǎn)為整合期時(shí)，通常的結(jié)局是緩解而非治愈。在美國(guó)，干擾素和拉米夫定是目前唯一批準(zhǔn)用于治療乙肝的藥物。

干擾素 最近一項(xiàng)15個(gè)研究的薈萃分析，評(píng)價(jià)了干擾素的療效。與未治療的對(duì)照組相比，HBsAg陰轉(zhuǎn)率高6％，HBeAg陰轉(zhuǎn)率高21％。HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為20％(檢測(cè)閾為1.5～30.0pg/ml或50～100萬(wàn)拷貝/ml)。如用PCR檢測(cè)，則HBV DNA陰轉(zhuǎn)率將降低。干擾素每日5MU或10MU每周3次或隔日1次是較好的治療方案。治療有效的預(yù)測(cè)因子是治療前病毒負(fù)荷量低(HBV DNA<100pg/ml或<3300萬(wàn)拷貝/ml)、ALT高(大于正常上限的3倍)、肝臟有活動(dòng)性壞死性炎癥(包括胞漿HBcAg陽(yáng)性)和HIV陰性。

大劑量干擾素比小劑量更有效，但副作用也增加。治療6個(gè)月不比3個(gè)月更有效，盡管干擾素治療4或6個(gè)月，HBsAg陰轉(zhuǎn)率顯著增高。女性療效比男性好，中國(guó)病人有效率較低。在肝硬化病人中，病情較嚴(yán)重者(Child－Pugh B或C級(jí)者)療效差。

核苷與核苷酸類似物 包括拉米夫定、泛昔洛韋、阿地福韋、dipivoxil和洛布卡韋。它們可抑制HBV DNA的復(fù)制。在大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，病人口服拉米夫定100mg/日，共12個(gè)月，有16％～32％的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBV DNA減少至<1.5pg/ml或<50萬(wàn)拷貝/ml，而對(duì)照組的有效率僅為6％。大多數(shù)病人的肝組織學(xué)有改善。6～18個(gè)月的持久有效率>80％。如延長(zhǎng)拉米夫定治療時(shí)間(>6個(gè)月)，有15％～30％的病人HBV YMDD位點(diǎn)出現(xiàn)突變，這導(dǎo)致拉米夫定療效下降。對(duì)拉米夫定有效的最好預(yù)測(cè)因子是基線ALT水平高于正常值上限兩倍，而ALT正常患者的療效并不比對(duì)照組好。HBV DNA水平不是HBeAg陰轉(zhuǎn)的預(yù)測(cè)因子，治療20周內(nèi)病人HBV DNA降至1萬(wàn)拷貝/ml以下者，有效的可能性較大。最佳劑量為100mg/日，盡管較大劑量(300mg/日)可使HBV DNA下降更快，但是治療3～6個(gè)月后，HBV DNA清除率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率相似。一項(xiàng)亞洲的研究顯示，延長(zhǎng)拉米夫定的療程至3年，可使HBeAg陰轉(zhuǎn)率升至65％。

聯(lián)合治療 在近期的一些研究中，干擾素(10MU)每周3次，共16周，加拉米夫定每日100mg，24周，有效率達(dá)29％；與之相比，單用一種藥的有效率為18％～19％，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

反義寡脫氧核苷酸和核酶 反義寡脫氧核苷酸通過(guò)在HBV DNA的正反義兩鏈之間形成雜交，而阻斷基因的表達(dá)。在最近一項(xiàng)研究中，反義寡脫氧核苷酸使Pekin鴨DHBV的復(fù)制與基因表達(dá)受到長(zhǎng)期抑制。核酶代表抑制病毒復(fù)制的另一種分子機(jī)制，它們是反義寡脫氧核苷酸催化劑，后者能在特定位點(diǎn)切割RNA。

免疫調(diào)節(jié) 急性HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸依賴于宿主抗病毒反應(yīng)的質(zhì)量和強(qiáng)度，確切地說(shuō)，感染肝細(xì)胞內(nèi)的HBV可能是被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)清除的，其可能機(jī)制為：①抗原活化CTL直接殺死HBV，并導(dǎo)致感染肝細(xì)胞破壞；②CTL分泌細(xì)胞因子(IFN－γ和TNF－α)通過(guò)非細(xì)胞溶解方式清除HBV導(dǎo)致病毒破壞(不破壞肝細(xì)胞)，通過(guò)抑制病毒復(fù)制和基因表達(dá)清除大量肝細(xì)胞內(nèi)的HBV。耐受是病毒特異性的而非普遍的免疫抑制。許多實(shí)驗(yàn)研究提示CD8＋、MHC Ⅰ型CTL能從感染的細(xì)胞中清除病毒。因此，可用T細(xì)胞HBeAg抗原決定簇疫苗治療慢性HBV感染者。

胸腺素α－1可增加內(nèi)源性IFN－α和γ水平，同時(shí)也增高IL－2，它還可增加IL－2受體的表達(dá)，增強(qiáng)CD3、CD4、CD8和NK細(xì)胞的增殖與活性。在感染HBV的鴨肝細(xì)胞，胸腺素α－1似乎可減少病毒的復(fù)制，特別在病毒蛋白表達(dá)水平。其安全性很好，但需皮下注射。綜合4項(xiàng)研究結(jié)果表明，183例患者治療6個(gè)月(1.6mg每周2次)后36％的病人HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰，ALT降至正常。相比之下，111例未治療對(duì)照組病人僅19％的病人有效。

慎重就醫(yī)選藥

目前國(guó)內(nèi)外治療肝炎，在藥物的選擇方面，大全上包括三個(gè)方面，：（1）抗病毒方面的藥物；（2）免疫調(diào)節(jié)劑：（3）促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)再生的藥物。

治療病毒性肝炎的藥物種類品種繁多，估計(jì)全國(guó)用于治療肝炎的藥物（包括護(hù)肝藥、抗病毒藥和調(diào)節(jié)免疫功能的藥物）可達(dá)七百余種。在保護(hù)肝功能，阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死的治療藥物，進(jìn)展還是比較顯著的。如重癥肝炎的病死率，在60-70年代高達(dá)80%，而在80-90年代的病死率已降至40%左右，說(shuō)明在阻止肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生的措施大大向前邁進(jìn)了一步，但至今尚無(wú)一種能根治病毒性肝炎的特效藥物。然而各種媒體對(duì)肝炎治療的宣傳言過(guò)其實(shí)，說(shuō)什么"肝炎可以根治"，"**藥物對(duì)肝炎療效最佳"等違反科學(xué)規(guī)律，語(yǔ)言荒誕離奇的廣告宣傳屢見(jiàn)不鮮，諸如自稱是"轉(zhuǎn)陰王"，"肝炎克星"，"乙肝難關(guān)已被突破"，"大三陽(yáng)全部轉(zhuǎn)陰"，"解決了我國(guó)億萬(wàn)肝炎患者的燃眉之急"等。

近來(lái)，有不少的肝炎專家呼吁，要有正確的媒體宣傳，不要誤導(dǎo)病人上當(dāng)受騙。并指出，乙肝的治療目的不是各種病毒標(biāo)志物陰轉(zhuǎn)，而是阻止肝炎向慢性化及纖維化發(fā)展。目前還沒(méi)有一種"神藥"消滅乙肝病毒傳播，也沒(méi)有規(guī)定將乙肝病毒標(biāo)記轉(zhuǎn)陰作為療效標(biāo)準(zhǔn)。上面講過(guò)，病毒肝炎，特別是慢性肝炎的治療藥物雖然很多，但至今尚無(wú)一種藥物能根治乙肝病毒?；谶@一原因，筆者認(rèn)為，凡乙肝"大三陽(yáng)"、"小三陽(yáng)"、"1.5陽(yáng)"者或有的伴有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，以及丙肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高患者，不要到處求那些"轉(zhuǎn)陰王"之類的人物。我們的對(duì)策是：要把著眼點(diǎn)放在基礎(chǔ)治療上，即適當(dāng)?shù)男菹?，保持?lè)觀的情緒，合理的飲食，補(bǔ)充足夠的營(yíng)養(yǎng)，選擇適當(dāng)?shù)谋＝∈称罚瑢?duì)保護(hù)肝功能，阻止肝炎的慢性化及纖維化上有非常良好的作用。對(duì)于那些較重的肝炎患者，最好能住院進(jìn)行系統(tǒng)治療
參考資料： 2000-8-20 作者：小山 搜… 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)

乙肝治療性疫苗的問(wèn)題!07.07.30

BS樓上的不負(fù)責(zé)任的回答，中央電視臺(tái)新聞聯(lián)播也作過(guò)專門(mén)的報(bào)道！
上海復(fù)旦悅達(dá)生物工程有限公司是由復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家"863"計(jì)劃支持下的成果"技術(shù)入股"35%,悅達(dá)投資以5000萬(wàn)元"資金入股"65%,由聞?dòng)衩吩菏款I(lǐng)銜的乙肝治療性疫苗研發(fā)工作經(jīng)過(guò)10多年的努力,治療性乙肝疫苗(乙克)于1999年在北京生物制品研究所中試成功,2002年9月在北京地壇醫(yī)院進(jìn)行Ⅰ期臨床,2004年4月開(kāi)始Ⅱ期臨床A階段實(shí)驗(yàn),2005年10月開(kāi)始Ⅱ期臨床B階段實(shí)驗(yàn),目前正進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

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