鼻腔給藥系統(tǒng)研究新動(dòng)向

作為全身起效的鼻腔給藥系統(tǒng)近年來(lái)得到了很大的發(fā)展，劑型多樣化，技術(shù)含量高。研究較多的有氣霧劑、粉劑、凝膠劑、乳劑、微球、微粒和毫微粒、脂質(zhì)體等。近年來(lái)上市產(chǎn)品數(shù)量也大為增加，有舒馬曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦（zolmitriptan）、麥角胺（ergotamine）、布托啡諾（butorphanol）、雌二醇（estradiol）、去氨加壓素（desmopressin）、布舍瑞林（buserelin）和降鈣素（calxitonin）等。

三大因素影響藥物吸收

鼻腔給藥系統(tǒng)指經(jīng)由鼻腔給藥，發(fā)揮局部或全身治療或預(yù)防作用的一類制劑。尤其適用于除注射外其他途徑給藥困難而又需發(fā)揮全身作用的藥物，如口服難以吸收的極性藥物、在胃腸道中不穩(wěn)定的藥物、肝臟首過(guò)作用強(qiáng)的藥物和蛋白及多肽類藥物等。了解影響藥物吸收的各種因素對(duì)于鼻腔給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)非常重要，其影響因素可大體上分為三類：鼻腔的生理?xiàng)l件、藥物劑型、給藥裝置。

鼻腔的生理因素包括，鼻黏膜纖毛清除率、鼻腔的病理學(xué)狀態(tài)、環(huán)境因素、鼻腔內(nèi)酶對(duì)藥物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和流速等；物劑型因素包括，制劑中活性成分的理化性質(zhì)、黏膜的刺激性、滲透率、黏性、密度、給藥濃度和體積、藥物的劑型等；給藥裝置因素包括，液滴或粉末的顆粒大小、藥物的沉積部位和形式、用藥后藥物從鼻腔的流失等。

多種途徑提高生物利用度

為提高鼻黏膜的吸收率，針對(duì)影響藥物吸收的各種因素，國(guó)內(nèi)外研究了多種促吸收途徑，通過(guò)加入吸收促進(jìn)劑、改變給藥劑型、改變藥物結(jié)構(gòu)和加入肽酶和蛋白酶抑制劑等，均可提高鼻黏膜給藥的生物利用度。其中，前兩種方法最為常用。各種促吸收方法可多種合用，以達(dá)到最佳效果。

加入吸收促進(jìn)劑。表面活性劑、膽酸鹽、脂肪酸和大多數(shù)磷脂均可改變細(xì)胞磷脂的雙分子層結(jié)構(gòu)，濾去蛋白，破壞黏膜外層，從而提高藥物的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。使用這類吸收促進(jìn)劑，藥物的生物利用度和黏膜的破壞之間直接相關(guān)。相比之下，那些可以使細(xì)胞間通道打開(kāi)的吸收促進(jìn)劑，如殼聚糖、一些β-環(huán)糊精和磷脂等對(duì)于黏膜的破壞就弱得多。但值得注意的是，吸收促進(jìn)劑可在不同程度上對(duì)鼻黏膜產(chǎn)生損傷或刺激作用。

近年來(lái)，多糖類材料殼聚糖作為鼻腔給藥的吸收促進(jìn)劑受到了越來(lái)越多的關(guān)注。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)結(jié)果顯示，殼聚糖對(duì)鼻黏膜無(wú)毒、無(wú)刺激性。同時(shí)，近年人們對(duì)環(huán)糊精作為鼻吸收促進(jìn)劑也表現(xiàn)出極大的興趣。這些環(huán)糊精是含有6～8個(gè)葡萄糖單元的環(huán)狀低聚糖，可與脂溶性藥物形成包含物，以增加它們的水溶性，而且環(huán)糊精可直接作用于上皮細(xì)胞，從而可增加水溶性藥物如肽類和蛋白質(zhì)對(duì)黏膜的通透性。

改變給藥劑型。鼻腔給藥存在的最大問(wèn)題是其對(duì)鼻黏膜纖毛的毒性和大分子藥物的促吸收問(wèn)題。除了選擇低毒、高效的吸收促進(jìn)劑外，通過(guò)改變劑型以延長(zhǎng)藥物在鼻黏膜的滯留時(shí)間，增加藥物的吸收效果，也是提高肽類和蛋白類藥物鼻黏膜吸收的新途徑。根據(jù)藥物不同的理化性質(zhì)選用合理的劑型，可以有效地提高生物利用度。

新趨勢(shì)引領(lǐng)研發(fā)潮流

用于突發(fā)疾病和替代某些注射劑發(fā)揮全身作用。由于鼻腔給藥可以經(jīng)由鼻黏膜快速吸收入血，達(dá)到體循環(huán)，因而可以用于一些突發(fā)狀況和救急，如勃起功能障礙、睡眠導(dǎo)入、急痛、恐慌、惡心、心臟病突發(fā)等。鼻腔給藥還可以用于一些需長(zhǎng)期治療的疾病，如糖尿病、骨質(zhì)疏松、避孕和子宮內(nèi)膜易位等。治療這些疾病的新藥多為蛋白及多肽類藥物，通常只能注射給藥才能吸收，鼻腔給藥成為這類藥物新的給藥途徑。

用作疫苗。鼻腔疫苗的研制也是近年來(lái)鼻腔給藥研究的一個(gè)新方向。一些注射用疫苗并非都能達(dá)到100％的免疫效果，如鼠疫疫苗。還有一些疾病，如破傷風(fēng)和白喉在全球引起的死亡率很高，目前批準(zhǔn)的這類類毒素疫苗需用注射器進(jìn)行注射，患者的依從性低。為了方便人們獨(dú)立使用，提高疫苗的覆蓋率和有效率，尋求注射以外的免疫途徑是當(dāng)前疫苗的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)已對(duì)破傷風(fēng)和白喉經(jīng)鼻給藥疫苗進(jìn)行了大量的研究，經(jīng)常使用的促滲透劑有環(huán)糊精、膽鹽、表面活性劑和陽(yáng)離子聚合物等，劑型多為微球和脂質(zhì)體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這類鼻腔疫苗同注射用疫苗相比呈現(xiàn)出良好的效果。

隨著對(duì)黏膜給藥發(fā)揮局部作用或全身作用研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在黏膜給藥發(fā)揮局部或全身作用的同時(shí)，藥物往往能夠激發(fā)自身免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生自體免疫，對(duì)藥物效力起到加強(qiáng)的作用。黏膜作為身體的一種特殊屏障，它的表面除了有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)外，還有豐富的淋巴管網(wǎng)，它對(duì)外來(lái)物質(zhì)有一定的識(shí)別功能，并能產(chǎn)生相應(yīng)的自體免疫反應(yīng)。蛋白及多肽類藥物作為免疫抗原，可激發(fā)黏膜免疫反應(yīng)，對(duì)于那些抗呼吸道感染的疫苗不但可起到全身免疫的作用，而且還可起到局部黏膜免疫作用，從而能更有效地預(yù)防那些經(jīng)黏膜感染的疾病。如現(xiàn)已上市的流感疫苗，就是通過(guò)鼻黏膜給藥從而直接發(fā)生黏膜免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體來(lái)治療流感的。

發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。目前有一種看法認(rèn)為，藥物可以經(jīng)鼻腔直接到達(dá)大腦，所以一些在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的藥物經(jīng)鼻黏膜給藥后，起效快，療效確切。有人認(rèn)為，吸入可卡因之所以能很快地產(chǎn)生安樂(lè)感，除了鼻腔吸收很快外，另一原因就是能夠從鼻腔直達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且有選擇性地分布在大腦特定區(qū)域。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)鼻吸入可卡因后，在最初的時(shí)間段，其在大腦內(nèi)的濃度高于靜脈注射的濃度。其他多種藥物研究結(jié)果與此類似，藥物經(jīng)鼻給藥后在大腦特定靶部位的濃度高于其他給藥途徑的濃度。然而，值得強(qiáng)調(diào)的是，出現(xiàn)在腦組織部位的藥量小于鼻腔給藥總量的1%。目前研發(fā)關(guān)鍵在于，如何提高藥物達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的比例。鼻腔給藥系統(tǒng)可直接將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦，起效迅速，并可達(dá)到特定靶部位，給一些腦部疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等的治療提供了廣闊的發(fā)展前景。

總之，鼻腔給藥系統(tǒng)有著巨大的開(kāi)發(fā)潛能。其起效迅速、療效顯著、患者依從性高，被認(rèn)為是替代注射給藥最可行的途徑。鼻黏膜在解剖生理上與腦部的獨(dú)特聯(lián)系，又為腦內(nèi)遞藥提供了新的途徑。我們期待著，在不久的將來(lái)會(huì)有更多的鼻腔給藥產(chǎn)品面市。

藥劑學(xué)重點(diǎn)總結(jié)(十四)

第14章 靶向制劑
一、靶向制劑的概念與分類
1、靶向制劑的概念： 亦稱靶向給藥系統(tǒng)（targeting drug delivery system,tdds），是通過(guò)載體使藥物選擇性地濃集于病變部位的給藥系統(tǒng)。
1）成功的靶向制劑應(yīng)具備四個(gè)要素： ① 定位： ② 濃集：③ 控釋： ④ 無(wú)毒可生物降解。
2） 靶向制劑的特點(diǎn)： ① 可以提高藥效： ② 降低毒性： ③ 可以提高藥品的安全性、有效性、可*性和病人用藥的順應(yīng)性。
3）、 按藥物所到達(dá)的靶部位可將靶向制劑分為三類：
（1） 第一類是可以到達(dá)特定靶組織或靶器官的靶向制劑。
（2） 第二類是可以到達(dá)特定靶細(xì)胞的靶向制劑。
（3） 第三類是可以到達(dá)細(xì)胞內(nèi)某些特定靶點(diǎn)的靶向制劑。
目前通常的分類方法：
被動(dòng)靶向制劑： 被動(dòng)靶向制劑即自然靶向制劑，是進(jìn)入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細(xì)
胞作為外來(lái)異物所吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向制劑，藥物選擇性地濃集于病變部位而產(chǎn)生特定的體內(nèi)分布特征。靶向制劑常采用液晶、液膜、脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物降解型高分子物質(zhì)作為載體材料。
.主動(dòng)靶向制劑： 一般是將微粒表面加以修飾后作為“導(dǎo)彈”性載體，將藥物定向
地運(yùn)送到并濃集于預(yù)期的靶部位發(fā)揮藥效的靶向制劑，即微粒表面特定的配體與靶細(xì)胞的受體結(jié)合。
物理化學(xué)靶向制劑： 是用某些物理方法或化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效
的靶向制劑。
磁性微球制劑： 載藥微粒中加入磁性材料制成。
熱敏感靶向制劑： 加入對(duì)溫度較為敏感的載體材料制備。
ph敏感靶向制劑： 使用對(duì)ph敏感的載體材料制備，使其在體內(nèi)特定ph的靶區(qū)釋
放藥物。
栓塞性微球制劑： 阻斷靶區(qū)的血液供應(yīng)，又在靶區(qū)釋放藥物，從而起到栓塞和靶向化療的雙重作用。
　
二、 被動(dòng)靶向制劑
1、 脂質(zhì)體 系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊脂質(zhì)體為類脂小球或液晶微囊。
1）.脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)：
（1） 脂質(zhì)體的組成： 是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑組成的板狀雙分子層或球狀雙分子層。
.（2）脂質(zhì)體的兩個(gè)重要理化性質(zhì)
相變溫度： 由“膠晶”態(tài)變?yōu)椤耙壕А睉B(tài)，在相變溫度時(shí)，膜的流動(dòng)性增加，被
包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物具有最大的釋放速率。
荷電性： 含酸性脂質(zhì)的脂質(zhì)體荷負(fù)電：含堿性脂質(zhì)的脂質(zhì)體荷正電：不含離子的
脂質(zhì)體顯電中性。脂質(zhì)體的表面荷與其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布急靶細(xì)胞的作用有重要關(guān)系。
（3）脂質(zhì)體的特點(diǎn)：
① 靶向性： 脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物二吞噬，濃集在肝、脾、淋巴系統(tǒng)等巨噬細(xì)胞豐富的織器官中，因而可作為抗癌藥物的載體。
② 靶向性： 將藥物包封成脂質(zhì)體后，可使藥物在體內(nèi)緩慢釋放。
③ 組織相容性與細(xì)胞親和性： 脂質(zhì)體本身是類似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊，因而具有組織相容性。 易與細(xì)胞融合，通過(guò)融合方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化后使藥物釋放于細(xì)胞內(nèi)。④ 降低藥物毒性： 脂質(zhì)體注射給藥后，改變了藥物的體內(nèi)分布，主要在肝、脾、骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官濃集，這種體內(nèi)分布的改變必然減少心臟、腎臟和其他正常組織細(xì)胞中的藥物濃度，可明顯降低其心、腎毒性。這也是脂質(zhì)體用于抗癌藥物的載體的主要優(yōu)點(diǎn)之一。
提高藥物穩(wěn)定性： 脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)可使易被胃酸、胃酶破壞的藥物穩(wěn)定性及口
服吸收的效果。
（4）制備脂質(zhì)體的材料
① 磷脂類： 天然的卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。
② 膽固醇： 膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用。
（5）.脂質(zhì)體的制備方法： ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超聲波分散法 ④ 逆相蒸發(fā)法 ⑤ 冷凍干燥法。
（6） 脂質(zhì)體的作用機(jī)制和給藥途徑
① 脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用： 作用過(guò)程可分為吸附、脂交換、 內(nèi)吞、融合四個(gè)階段。
② 給藥途徑 脂質(zhì)體適用于多種給藥途徑： 靜脈注射： 肌內(nèi)與皮下注射： 口服給藥：眼部給藥： 肺部給藥： 經(jīng)皮給藥： 鼻腔給藥：
2、 靶向乳劑
1）、 乳劑的靶向性特點(diǎn)： 對(duì)淋巴系統(tǒng)有較好的親和性。油狀或親脂性藥物制成o/w型乳劑靜注后，藥物可在肝、脾等巨噬細(xì)胞豐富的組織器官中濃集。水溶性藥物制w/o型乳劑經(jīng)口服、肌內(nèi)或皮下注射后，易聚集于淋巴器官、濃集于淋巴系統(tǒng)。

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