內(nèi)皮抑素治療腫瘤喜中有憂

1996年，美國波士頓兒童醫(yī)院的Judah Folkman博士從小鼠血管內(nèi)皮細胞瘤EOMA中分離得到了內(nèi)皮抑素。1997年，美國哈佛大學(xué)O′Reilly在小鼠腫瘤實驗?zāi)Ｐ椭?，首先發(fā)現(xiàn)給予鼠重組內(nèi)皮抑素可導(dǎo)致瘤體的消退，誘導(dǎo)癌細胞進入無限休眠態(tài)。更令人振奮的是，反復(fù)施用內(nèi)皮抑素癌細胞不會產(chǎn)生抗藥性，且沒有明顯的毒副作用。這個發(fā)現(xiàn)不但在科研界引起轟動，還立刻引起公眾的關(guān)注。美國食品藥品管理局(FDA)于1999年底批準了由畢赤酵母表達的重組人內(nèi)皮抑素作為腫瘤治療藥物進行I期臨床試驗；2001年又進行II期臨床試驗。我國也于2001年、2002年分別進行了內(nèi)皮抑素治療腫瘤的I、II期臨床試驗。盡管I期臨床試驗結(jié)果不如想象得那樣如人意，如部分患者對治療不敏感，單獨使用時很難完全治愈腫瘤，停止治療后往往有新的瘤體出現(xiàn)。但是，隨后的II期臨床試驗證明，內(nèi)皮抑素的基因治療以及其與化療和放療、免疫治療聯(lián)合應(yīng)用不僅具有顯著增強其他治療的抗腫瘤效應(yīng)，而且可減少毒副反應(yīng)，為腫瘤的抗血管生成治療開辟了新途徑。

治療腫瘤效果可喜

目前，很多學(xué)者對內(nèi)皮抑素進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其具有劑量-效應(yīng)關(guān)系，能抑制血管內(nèi)皮的增殖，促使腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。單獨使用內(nèi)皮抑素有兩種形式：蛋白質(zhì)形式和基因形式，這兩種形式的內(nèi)皮抑素在治療腫瘤方面都取得喜人成果。

蛋白質(zhì)形式

通過不同途經(jīng)制備得到的內(nèi)皮抑素蛋白溶解性不同，有的可溶，有的不可溶。研究表明，等量使用可溶性或不溶性的蛋白質(zhì)，具有相同的抑制腫瘤生長的生物活性。進一步研究發(fā)現(xiàn)，給予內(nèi)皮抑素蛋白質(zhì)，可使腫瘤體積明顯減小和重量明顯減輕，血管密度減少，凋亡增加。但內(nèi)皮抑素及其重組蛋白性質(zhì)不穩(wěn)定、治療腫瘤所需蛋白量大，需長期、反復(fù)追加用量，使用不方便等，這些缺點阻礙它的應(yīng)用，于是需要開發(fā)基因形式的內(nèi)皮抑素。

基因形式

根據(jù)所使用的載體不同，基因形式的內(nèi)皮抑素可分為質(zhì)粒、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、脂質(zhì)體和轉(zhuǎn)內(nèi)皮抑素基因雙歧桿菌介導(dǎo)的內(nèi)皮抑素。給藥途徑又分為直接瘤內(nèi)注射、局部肌肉注射和靜脈注射。因治療方式、給藥途徑、表達產(chǎn)量的不同，治療效果也各異。

脂質(zhì)體、質(zhì)粒的內(nèi)皮抑素基因治療：可以將構(gòu)建好的內(nèi)皮抑素表達質(zhì)粒直接注射入瘤內(nèi)。如以PCIendo質(zhì)粒治療MDAMB435乳腺癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)內(nèi)皮抑素表達量為10.8納克/毫升，瘤體減小49%，無毒副作用。也可以內(nèi)皮抑素基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染腫瘤細胞，再將轉(zhuǎn)染后的腫瘤細胞注射免疫缺陷小鼠。如用內(nèi)皮抑素表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染RneCa鼠腎癌細胞和SW620人結(jié)腸癌細胞，在給轉(zhuǎn)染后的腫瘤細胞注射免疫缺陷小鼠后發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染細胞周圍的腫瘤灶比未轉(zhuǎn)染細胞的縮小70%以上。

脂質(zhì)體的毒性很低，使用較安全，脂質(zhì)體介導(dǎo)的內(nèi)皮抑素基因治療也受到一些學(xué)者的重視。如用陽離子脂質(zhì)體介導(dǎo)內(nèi)皮抑素基因治療有肝轉(zhuǎn)移的裸鼠結(jié)腸癌，靜脈注射一定量的陽離子脂質(zhì)體和DNA，與對照組肝轉(zhuǎn)移為100%相比，6周后治療組裸鼠出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移率只有25%，肝轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)癌細胞凋亡率比對照組高3倍。進一步實驗表明，每周1次單劑量注射陽離子脂質(zhì)體介導(dǎo)的內(nèi)皮抑素基因，能在體內(nèi)靶定部位得到較長時間的分泌和表達，達到較好的抗瘤效果。

腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的內(nèi)皮抑素基因治療：據(jù)報道，國外有人用腺病毒介導(dǎo)的內(nèi)皮抑素(AdmEndo)以一定劑量靜脈注射給種植CMC83腺癌的裸鼠，4天后血清內(nèi)皮抑素就達到峰值，經(jīng)兩周治療，瘤體比對照組小40%。

轉(zhuǎn)內(nèi)皮抑素基因雙歧桿菌介導(dǎo)的內(nèi)皮抑素基因治療：雙歧桿菌是體內(nèi)惟一一種不產(chǎn)生內(nèi)、外毒素的細菌。轉(zhuǎn)內(nèi)皮抑素基因雙歧桿菌能在人體腸道定植，并可在瘤體內(nèi)獲得較長時間的表達，所以以轉(zhuǎn)內(nèi)皮抑素基因雙歧桿菌為載體的基因治療受到人們的高度重視。國內(nèi)有學(xué)者應(yīng)用內(nèi)皮抑素轉(zhuǎn)基因雙歧桿菌口服制劑(ETB-2)治療裸鼠結(jié)腸癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ETB-2可通過抑制腫瘤內(nèi)血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1的表達，來顯著抑制裸鼠的結(jié)腸癌生長。

深入研究尚待繼續(xù)

內(nèi)抑素是目前公認的最有效的血管生成抑制劑，雖然在國內(nèi)、外已經(jīng)相繼進行了I期、II期臨床試驗，但目前尚未正式進入臨床應(yīng)用。內(nèi)皮抑素的治療研究尚有以下幾個方面的問題有待進一步解決：內(nèi)皮抑素來自于鼠腫瘤，而它的前體形式卻存在于基質(zhì)細胞，且循環(huán)系統(tǒng)的濃度很高，血漿中的內(nèi)皮抑素是否為活性形式還不清楚；通過對內(nèi)皮抑素的研究是否可證明肝具有一項新功能，即血管形成調(diào)節(jié)功能仍有待探討；重組的內(nèi)皮抑素需經(jīng)過再折疊才具有水溶性，而其自然折疊率很低，99%的重組內(nèi)皮抑素會以沉淀的形式丟失，內(nèi)皮抑素的生成需要正確的加工和折疊，這項工作還需要進一步研究與改進；內(nèi)皮抑素是一個極不穩(wěn)定的蛋白，容易失活，因此，最主要的困難是如何大量制備穩(wěn)定的具有生物活性的蛋白；應(yīng)用內(nèi)皮抑素治療腫瘤是一個長期的過程，一旦停藥腫瘤又會生長，而且由于藥物分布問題，人體內(nèi)用量要比動物實驗大得多，所以需要重復(fù)注射大量的內(nèi)皮抑素，這不但會給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔，而且其過程本身也令人難以忍受，從而限制了其在臨床中的應(yīng)用。

要解決上述問題，必須改進治療策略：一是可采取基因治療的方法，使機體本身變成一個生產(chǎn)內(nèi)皮抑素的“工廠”。這種方法具有明顯的優(yōu)點，首先它可以產(chǎn)生很高活性的蛋白，并且不會有內(nèi)毒素等雜質(zhì)污染；另外，一次治療就可以在較長時間穩(wěn)定表達，降低了成本，并且也使患者容易忍受；同時基因治療能增加體內(nèi)內(nèi)皮抑素循環(huán)中內(nèi)皮抑素蛋白的生物半衰期，從而保持其在一個相對穩(wěn)定的水平，使藥物動力學(xué)更加合理。

二是可以以抑制腫瘤血管形成為基礎(chǔ)，聯(lián)合手術(shù)、放療、化療、介入治療、物理治療、免疫治療、基因治療等綜合治療方案，增強其抗腫瘤作用。

近來在上述方面許多學(xué)者做了大量的研究，相信不久的將來，內(nèi)皮抑素必將在腫瘤治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

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