利妥昔單抗治療RA有優(yōu)勢

歐盟抗風(fēng)濕病學(xué)年會（EULAR）不久前發(fā)表的一項名為DANCER的臨床研究結(jié)果顯示：利妥昔單抗（Mabthera，美羅華）在治療中到重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)研究中，可以顯著改善患者的臨床癥狀。同對照組相比，將近兩倍的患者取得了更好的臨床改善。在50％或70％的癥狀緩解方面，利妥昔單抗組同對照組之間存在顯著性差異。

該研究發(fā)現(xiàn)，單一療程只需在兩周內(nèi)分別給予兩次利妥昔單抗，即可使RA患者癥狀得到顯著緩解，這種緩解持續(xù)時間超過6個月，再次證實了其卓越的療效。另外，利妥昔單抗獨特的每周僅用藥兩次給藥方法，可以帶給患者更多的便利。

主要研究者之一、英國利茲大學(xué)PaulEmery教授指出：“這些結(jié)論具有深遠(yuǎn)意義，證實了RA患者在使用利妥昔單抗短期治療后，就可以達到實質(zhì)性的緩解。結(jié)果再次證實：該藥可以靶向針對B細(xì)胞，這為RA的治療提供了新的方法。同時研究還表明，在更廣泛的RA患者中，利妥昔單抗可以達到較好的臨床療效，甚至包括那些以前曾經(jīng)接受過生物治療的患者?！?/p>

在目前正在進行的名為REFLEX的III期臨床試驗中，利妥昔單抗的療效也再次被證實。該研究是針對曾經(jīng)使用抗腫瘤壞死因子-α治療失敗的或者無法耐受的難治性RA患者。

RA是一種自體免疫性疾病。患者常表現(xiàn)為炎癥導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和腫脹。目前國際上治療該病藥物包括癥狀改善藥物和生物治療，例如抗腫瘤壞死因子-α。但后者在國內(nèi)尚屬空白。

利妥昔單抗是全球第一個人鼠嵌合的靶向B細(xì)胞單克隆抗體。B細(xì)胞被認(rèn)為在RA炎癥產(chǎn)生的過程中起著關(guān)鍵作用。利妥昔單抗靶向阻斷了RA炎癥級連反應(yīng)——滑液發(fā)炎、軟骨損傷和骨質(zhì)侵蝕等該疾病所特有的一連串反應(yīng)。

利妥昔單抗注射液的藥代動力學(xué)

非霍奇金淋巴瘤298 例接受單劑或多劑利妥昔單抗、單藥或與CHOP 聯(lián)合治療的NHL 患者的群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，非特異性清除率（CL1）、可能受B 細(xì)胞或腫瘤負(fù)荷影響的特異性清除率（CL2）以及中央室分布容積（V1）的典型人群估計值分別為0.14 L/day、0.59 L/day 和2.7 L。利妥昔單抗的中位終末消除半衰期估計值為22 天（范圍：6.1 天至52 天）。161 例接受375 mg/m[sup]2[/sup]靜脈輸注4 周的患者數(shù)據(jù)顯示，患者基線CD19 陽性細(xì)胞計數(shù)和可測量腫瘤病灶大小會一定程度影響利妥昔單抗的CL2 變化。CD-19 陽性細(xì)胞計數(shù)高或腫瘤病灶多的患者CL2 較高。但是，在對CD-19 陽性細(xì)胞計數(shù)和腫瘤病灶大小進行校正后，CL2 的個體差異仍然較大。V1 值隨體表面積（BSA）和CHOP 治療方案發(fā)生變化。受BSA 范圍（1.53 至2.32 m2）以及伴隨的CHOP治療方案影響的V1變異（27.1%和19.0%）相對較小。年齡、性別、種族和WHO 體能狀況對利妥昔單抗的藥代動力學(xué)參數(shù)沒有影響。該分析結(jié)果顯示按照任一檢驗協(xié)變量調(diào)整利妥昔單抗劑量并未明顯減低其藥代動力學(xué)變異性。203 例首次接受利妥昔單抗治療的NHL 患者，接受利妥昔單抗375 mg/m2 每周靜脈輸注給藥，連續(xù)4 周。第4 次輸注后的平均Cmax 為486 μg/mL （范圍 77.5 至996.6 μg/mL）。利妥昔單抗的峰谷血清水平與血液CD-19 陽性B 細(xì)胞計數(shù)和腫瘤負(fù)荷基線值負(fù)相關(guān)。和無緩解者相比，緩解患者的中位穩(wěn)定狀態(tài)血清水平相對較高。國際的工作分類法（IWF）的B、C 和D亞型患者的血清水平高于A 亞型者。在完成末次治療后3-6 個月時，仍可在患者血清中檢測到利妥昔單抗。37 例NHL 患者接受利妥昔單抗375 mg/m2 每周靜脈輸注，共8 周。平均Cmax值隨著利妥昔單抗連續(xù)輸注而增加，平均Cmax 值從首次輸注利妥昔單抗后的平均243 μg/mL（范圍：16–582μg/mL）上升到第八周的550μg/mL（范圍：171-1177μg/mL）。6 次375 mg/m2 利妥昔單抗聯(lián)合6 個療程CHOP 方案化療，利妥昔單抗藥代動力學(xué)特征與利妥昔單抗單藥相似。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎按2 周間隔2 次靜脈輸注1000mg 利妥昔單抗后，平均終末半衰期為20.8 天（范圍8.58-35.9天），平均系統(tǒng)清除率為0.23L/day（范圍0.091-0.67L/day），平均穩(wěn)態(tài)分布容積為4.6 L（范圍1.7-7.51L）。根據(jù)相同數(shù)據(jù)進行的群體藥代動力學(xué)分析表明系統(tǒng)清除率和半衰期相似，分別為0.26 L/天和20.4 天。群體藥代動力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，體表面積和性別是解釋藥代動力學(xué)參數(shù)的個體間差異最重要的協(xié)變量。按體表面積調(diào)整后發(fā)現(xiàn)男性患者比女性患者有較大的分布容積且消除迅速。性別相關(guān)的藥代動力學(xué)差異沒有臨床意義，不需要調(diào)整給藥劑量。在 4 項研究中，第 1 天和第 15 天靜脈輸注利妥昔單抗（500 mg 組或 1000 mg 組）后，評估利妥昔單抗的藥代動力學(xué)。在這些有限劑量范圍的研究中，利妥昔單抗的藥代動力學(xué)參數(shù)隨劑量變化成比例變化。首次輸注后，血清利妥昔單抗的平均最大濃度（Cmax）范圍是157 到171 mg/mL（2x500 mg 劑量組）和298 到341mg/mL（2x1000mg 劑量組）。第 2 次輸注后，平均最大濃度（Cmax）范圍是183 到198 mg/mL（2x500 mg 劑量組）和355 到404mg/mL（2x1000mg 劑量組）。平均終末消除半衰期是15 到16.5 天（2x500mg 劑量組）和17 到21天（2x1000mg 劑量組）。與第1 次輸注時相比，第2 次輸注時的平均最大濃度（Cmax）升高了16%到19%。在第2 個治療周期，2 次給予四個劑量的500mg 和1000mg 的利妥昔單抗后評價利妥昔單抗的藥代動力學(xué)。首次輸注后，血清利妥昔單抗的平均最大濃度（Cmax）范圍是170 到175 mg/mL（2x500mg 劑量組）和317 到370mg/mL（2x1000mg 劑量組）。第 2 次輸注后，平均最大濃度（Cmax）是207mg/mL（2 x 500mg 劑量組）和377 到386 mg/mL（2x1000mg 劑量組）。第2 個周期的第 2 次輸注后，平均終末消除半衰期是19 天（2 x 500 mg 劑量組）和21到22 天（2 x 1000 mg 劑量組）。兩個治療周期中，利妥昔單抗的PK 參數(shù)相似。

結(jié)腸癌抗血管生成靶向藥物

【答案】：D
索拉菲尼一方面可通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤生長。目前臨床上索拉菲尼主要用于晚期腎透明細(xì)胞癌、黑色素瘤和原發(fā)性肝癌的治療；吉非替尼（商品名易瑞沙）是EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前臨床主要用于EGFR突變陽性的肺腺癌患者；美羅華又稱利妥昔單抗，是基因工程方法針對B細(xì)胞淋巴瘤CD20抗原研制的高純度的鼠/人嵌合型單克隆抗體，能夠特異性的與CD20結(jié)合導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。目前主要用于CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤的治療；伊馬替尼（商品名格列衛(wèi)）是一種新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效地抑制Bcr-Ab1，目前臨床上主要用于晚期轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤。

美羅華,佳羅華,達伯華的區(qū)別

成分、適應(yīng)癥、禁忌人群不同。根據(jù)查詢相關(guān)信息顯示，佳羅華又稱奧妥珠單抗，美羅華又稱利妥昔單抗，利妥昔單抗主要活性成分是人鼠單抗，而奧妥珠單抗的主要活性成分是人源單抗。奧妥珠單抗與苯丁酸氮芥合用可用于治療既往沒有經(jīng)過治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，而利妥昔單抗常用于治療復(fù)發(fā)或者是耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤。利妥昔單抗禁用于非霍奇金淋巴瘤和對本藥物及其成分過敏、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重心衰等患者，奧妥珠單抗禁用人群相比起利妥昔單抗較少，不適用于對本藥品及其成分過敏的患者，兒童和哺乳、妊娠期婦女慎用，國產(chǎn)的達伯華，價格更低30%左右。

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