制備米非司酮SLN凍干保護劑海藻糖作用顯著

記者馬艷紅報道 記者日前從華中科技大學材料學院納米藥物研究中心獲悉，由該中心的謝長生教授等人承擔的國家自然科學基金資助項目“米非司酮固體脂質納米粒冷凍干燥性能的研究”，取得階段性結果。他們采用改進的高剪切乳化超聲法，在不使用有機溶劑，僅添加少量表面活性劑的情況下，即制備出具有較優(yōu)異性能的米非司酮固體脂質納米粒（SLN）。值得關注的是，冷凍干燥保護劑海藻糖對凍干法生產的SLN起到較好的保護作用。這項成果對于建立SLN載體系統的穩(wěn)定劑型及其長期保存開辟了新的前景。

米非司酮，一個備受矚目的抗孕激素藥物，與其相關聯的兩項重要研究成果在2003年、2004年分別獲得中華醫(yī)藥科技一等獎和國家科學技術進步二等獎。目前，國內外開展的米非司酮新劑型的研究不盛枚舉。有關專家認為，將小劑量的親脂性藥物米非司酮包封于SLN中，可以提高其生物利用度。

據謝長生教授介紹，SLN是近年來得到迅速發(fā)展的一種新型給藥系統，非常有發(fā)展前景。目前最常用的制備SLN的方法是由德國Müller教授等人研制的熱乳勻法和冷乳勻法。另外，乳化、分散法也較為簡便，只是其對乳化劑、助乳化劑有較強的選擇性。在后者的基礎上，課題組將傳統用于乳化、分散法的高剪切乳化超聲等技術加以改進，并選擇了葡萄糖、蔗糖、山梨醇和海藻糖4種多元醇作為凍干保護劑，首次對載藥SLN的凍干過程進行了研究。

謝教授解釋說，在采用凍干法制備載藥SLN的過程中，形成的冰晶會使脂質顆粒聚集融合，在冷凍和解凍過程中，因膜內外冰晶形成速度不同，會引起滲透壓差，造成顆粒裂解，所以，在冷凍干燥過程中，應加入凍干保護劑，以減少破壞。

研究人員按配方精密稱取三棕櫚酸甘油酯、表面活性劑（離子型的脫氧膽酸鈉和空間穩(wěn)定表面活性劑Poloxamer188）等原料，先將類脂和卵磷脂在約80℃下熔融，加入脂質模型藥米非司酮至完全混熔，將加有甘油和表面活性劑的同溫度的熱水加入到熔融體中，再用改進的高剪切乳化超聲的方法制備乳液，從而得到微呈藍色的透明液體。隨后，將其置于冰箱中迅速冷卻形成SLN混懸液。其中類脂含量為5%，表面活性劑在配方中含量低于5%，米非司酮載藥量約為5%（相對于脂質質量）。

隨后，取載藥SLN混懸液10毫升，加入相同體積的凍干保護劑溶液，混合均勻后，使最終混懸液中脂質納米粒的含量約為2.5%，置于冷凍干燥機中，在-50℃下低溫冷凍5小時，然后在-20℃下干燥5小時，隨后在室溫下真空干燥48小時，即得到凍干粉末。

研究結果表明：葡萄糖、蔗糖、山梨醇和海藻糖4組包封率分別為53%、66%、64%、75%。海藻糖在4種保護劑中是最理想的保護劑。

另外，添加任何濃度的海藻糖的樣品的包封率均遠遠大于不添加保護劑的試樣，其中以20%濃度的海藻糖的保護作用最好。

激光粒度測定結果表明：添加了海藻糖凍干保護劑的樣品的粒度較新制備的樣品有所增大，但遠小于不加保護劑在同條件下直接凍干的試樣，其中以添加了20%濃度海藻糖的試樣粒徑增加最小。

溶出度測定則表明：不經過冷凍干燥的樣品可以溶出兩天時間，而凍干樣品在1天內就完全溶出了。由于凍干后，包封率有所下降，因此添加20%海藻糖的試樣的初期藥物釋放量要高于不經過凍干步驟的樣品。

值得關注的是，添加了海藻糖的試樣的多分散系數小于不添加海藻糖的試樣，其中以20%濃度的樣品最小，只有0.121,遠遠小于凍干前試樣的(0.246),顯示出相當窄的粒徑分布范圍，這將有助于提高樣品的長期穩(wěn)定性。至于為什么凍干水化后多分散系數變小了，謝長生教授解釋說，一方面可能與非常細小的顆粒在冷凍時的破裂、融合，相應地造成包封率下降有關；另一方面可能還與保護劑分布于顆粒內外，從而阻止顆粒的團聚，起到類似于空間穩(wěn)定的作用。而保護劑-水-SLN的比例對凍干效果的影響，以及進一步的工藝改進，都需要在后續(xù)工作中進行研究。

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