乳腺癌內(nèi)科治療手段不斷創(chuàng)新

近年來(lái)，乳腺癌的內(nèi)科治療一直是腫瘤學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。新藥的涌現(xiàn)，新治療方案和理念的提出等切實(shí)地體現(xiàn)了該領(lǐng)域蒸蒸日上的發(fā)展勢(shì)頭。

新近出現(xiàn)的靶向藥物使治療更具選擇性

在近數(shù)十年中，惡性腫瘤的化療取得了很大進(jìn)展。然而常規(guī)的化療藥物常表現(xiàn)出治療范圍狹窄、治療效果又往往是姑息性的缺陷。相反，新近出現(xiàn)的靶向治療能定向作用于惡性腫瘤特異的分子靶點(diǎn)或信號(hào)傳導(dǎo)途徑，使得治療更具選擇性，并減輕了對(duì)正常組織的損害。由于酪氨酸激酶是腫瘤生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)的重要靶點(diǎn)，于是一批小分子的酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，它們能與一些致癌的酪氨酸激酶催化區(qū)上的ATP結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用。

在第42屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ASCO2006）上，Lapatinib作為一種新型酪氨酸酶抑制劑而備受關(guān)注。Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制劑，它能夠同時(shí)作用于EGFR和ErbB-2兩個(gè)靶點(diǎn)，這種作用方式所產(chǎn)生的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的生物學(xué)效應(yīng)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于僅抑制其中一個(gè)靶點(diǎn)。Lapatinib在體外試驗(yàn)中顯示了對(duì)多種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞有活性，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)它與三苯氧胺聯(lián)合應(yīng)用能夠抑制對(duì)三苯氧胺抵抗的、ErbB-2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌生長(zhǎng)。后來(lái)在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中確立了該藥物的劑量范圍為每日口服500~1600毫克，毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉、皮疹，沒(méi)有觀(guān)察到4度毒性，并證實(shí)其對(duì)乳腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體腫瘤有效，尤其在對(duì)曲妥珠單抗抵抗的局部晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示了較好療效。

不斷涌現(xiàn)的新方案使患者更獲益

乳腺癌的治療方案很多。隨著新的藥物不斷推出，治療方案也越來(lái)越多。一些新的治療方案經(jīng)臨床研究證實(shí)可以改善患者的生存率等指標(biāo)，乳腺癌患者可從中獲得更多的益處。

Lapatinib聯(lián)合卡培他濱方案 在A(yíng)SCO2006會(huì)議上，有研究者報(bào)告了一項(xiàng)總例數(shù)為321人的Her-2基因高表達(dá)且對(duì)曲妥珠單抗抵抗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌分別以卡培他濱或卡培他濱聯(lián)合Lapatinib治療的隨機(jī)、開(kāi)放、國(guó)際性Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。結(jié)果顯示單用卡培他濱組的中位疾病至進(jìn)展時(shí)間為19.7周，而聯(lián)合組為36.9周，兩組結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

紫杉醇聯(lián)合卡培他濱（XP）方案 蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)的方案在高危的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中療效最高，最近含蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)的方案已經(jīng)成為乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)，而多西他賽聯(lián)合卡培他濱能延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存，但此方案卻有較高的毒副反應(yīng)發(fā)生率，尤其是卡培他濱方面的毒性體現(xiàn)得更加明顯，于是便出現(xiàn)了紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示了較高的療效和更好的耐受性。

有學(xué)者在A(yíng)SCO2006會(huì)議上報(bào)道了紫杉醇聯(lián)合卡培他濱與紫杉醇聯(lián)合表阿霉素(EP)作為一線(xiàn)治療晚期乳腺癌的隨機(jī)、對(duì)照、多中心試驗(yàn)的結(jié)果。結(jié)果表明，紫杉醇聯(lián)合卡培他濱一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌與蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)的方案療效相仿，毒性較易耐受，可以作為既往蒽環(huán)類(lèi)治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的選擇。此方案有望成為繼紫杉醇聯(lián)合吉西他濱，多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱，紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗之后治療既往蒽環(huán)類(lèi)治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線(xiàn)新方案。

紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗 貝伐單抗是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A亞型的重組人源化單克隆抗體。在A(yíng)SCO2006會(huì)議上報(bào)道的一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)臨床研究表明，聯(lián)合貝伐單抗組在疾病無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）、總生存期（OS）和有效率方面均優(yōu)于單藥組。且患者耐受性良好。此方案是繼曲妥珠單抗后、在局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中化療聯(lián)合單抗的又一成功范例。

新理念指導(dǎo)進(jìn)行更有效治療

乳腺癌的內(nèi)科治療水平日益進(jìn)步，除了不斷涌現(xiàn)的新藥和治療方案外，其治療理念也在發(fā)生變化，乳腺癌的治療更加科學(xué)、更加合理。

多靶點(diǎn)抗腫瘤治療的合理應(yīng) 用關(guān)于在乳腺癌患者中實(shí)施多靶點(diǎn)的治療必須遵從循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)進(jìn)行合理應(yīng)用。多靶點(diǎn)抗腫瘤治療研究并非一帆風(fēng)順。曾經(jīng)有學(xué)者在體外試驗(yàn)論證了在同時(shí)表達(dá)EGFR和ErbB-2的乳腺癌細(xì)胞施以EGFR酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼，聯(lián)合抗ErbB-2的曲妥珠單抗能取得協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)。基于此，關(guān)于在表達(dá)ErbB-2的乳腺癌患者中聯(lián)合使用曲妥珠單抗和吉非替尼的I/II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。在Ⅱ期試驗(yàn)中吉非替尼的劑量被定在250毫克/天。但其結(jié)果令人失望，在初治乳腺癌患者中，不但只有極少人有效，而且疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間方面也遠(yuǎn)短于單用曲妥珠單抗所報(bào)道的結(jié)果。于是曲妥珠單抗與吉非替尼的組合被否決了。但是對(duì)于多靶點(diǎn)治療理念的研究并未終止。上面提到的對(duì)Her-2基因高表達(dá)且曲妥珠單抗抵抗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌分別以卡培他濱或卡培他濱聯(lián)合Lapa-tinib治療的結(jié)果，對(duì)堅(jiān)持多靶點(diǎn)抗腫瘤理念的研究者來(lái)說(shuō)是一個(gè)莫大的鼓舞。

攻克血腦屏障的新手段 血腦屏障是惡性腫瘤化療的一個(gè)難題，其原因首先是能通過(guò)血腦屏障的藥物較少，如只有很少的亞硝脲類(lèi)鬼臼噻吩甙等，再則對(duì)某些腫瘤而言，這些能通過(guò)血腦屏障的藥物又往往對(duì)腫瘤本身不敏感。于是，人們把攻克血腦屏障的希望寄托在一些小分子的靶向治療藥物。

在A(yíng)SCO2006會(huì)議上，一項(xiàng)研究是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移和Her-2基因高表達(dá)相關(guān)性的結(jié)果，其結(jié)果顯示，8％Her-2基因高表達(dá)的患者被證實(shí)有腦轉(zhuǎn)移，而在Her-2基因檢測(cè)陰性患者中腦轉(zhuǎn)移率僅1.7％，兩組有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。專(zhuān)家們認(rèn)為，Her-2基因高表達(dá)的乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性明顯增高。曾有人證實(shí)以曲妥珠單抗治療Her-2基因高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，即使外周腫瘤病變控制良好，卻依然無(wú)法延緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病情進(jìn)展。然而，在A(yíng)SCO2006會(huì)議上，有研究人員報(bào)道了以L(fǎng)apatinib治療39例Her-2基因高表達(dá)且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的研究結(jié)果，結(jié)果顯示有兩人的腦轉(zhuǎn)移灶取得部分緩解。此研究結(jié)果說(shuō)明Lapatinib能通過(guò)血腦屏障，并且提示Lapatinib在治療Her-2基因高表達(dá)且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者具有相當(dāng)潛力。期望不久的將來(lái)，小分子的酪氨酸酶抑制劑在惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移中的地位能夠得到證實(shí)。

雌激素受體調(diào)變劑未必使芳香化酶抑制劑減效 一項(xiàng)入組達(dá)9000多例乳腺癌患者的ATAC試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用阿那曲唑和三苯氧胺的療效比單用阿那曲唑的療效差。有人認(rèn)為可能原因有兩個(gè)：一是藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者的阿那曲唑血濃度比單用阿那曲唑組低27%；另一個(gè)原因是由阿那曲唑引起的絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平進(jìn)一步下降可能使部分激動(dòng)劑三苯氧胺發(fā)揮了類(lèi)雌激素樣作用。但是，在A(yíng)SCO2006會(huì)議上，就這種理念有了新的看法。有位學(xué)者報(bào)道了Atamestane聯(lián)合托瑞米芬（A+T）治療進(jìn)展期乳腺癌與單用來(lái)曲唑（L）對(duì)照的隨機(jī)雙盲多中心III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。結(jié)果顯示兩組的中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間完全相同，在有效率方面，兩組也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。毒副反應(yīng)大致相仿。所以目前尚不清楚聯(lián)用雌激素受體調(diào)變劑是否肯定會(huì)降低芳香化酶抑制劑的療效，或者說(shuō)療效下降僅僅是由這兩個(gè)藥物而并非這兩類(lèi)藥物之間的拮抗作用所造成的。

赫賽汀使用時(shí)間 根據(jù)四項(xiàng)全球多中心III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，目前推薦赫賽汀輔助治療的使用時(shí)間為1年。但是有研究顯示連續(xù)9周赫賽汀輔助治療乳腺癌已能夠顯著性提高患者的PFS。因此關(guān)于赫賽汀作為輔助治療乳腺癌，連續(xù)9周、1年、2年何者為優(yōu)，尚有待進(jìn)一步證明。

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