帕金森病的藥物治療進展

帕金森病的藥物治療進展

帕金森病(PD)是慢性、進行性加重的神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病,中、老年起病,主要影響患者運動功能。盡管早在1817年James Parkinson就已首次描述了這種“震顫麻痹”,但迄今為止,對該病神經(jīng)生化和發(fā)病機制方面的研究仍未取得重大突破。盡管不同患者的疾病進展差別很大,但在發(fā)病10~20年內(nèi),均會完全喪失運動功能,即便使用藥物治療也不能改變這種結(jié)局。

美國衣阿華大學(xué)醫(yī)學(xué)院Rodnitzky教授在北京醫(yī)院進行了一次有關(guān)PD治療進展的講座。

目前,在出現(xiàn)臨床癥狀之前或早期,采用多巴胺載體影像學(xué)以及功能影像學(xué)方法即可診斷PD,這為更早地進行干預(yù),盡可能延緩疾病進展和維持患者運動功能提供了可能。另外,除經(jīng)典的震顫、強直和運動遲緩?fù)?許多PD患者還表現(xiàn)出與黑質(zhì)或多巴胺系統(tǒng)不相關(guān)的癥狀,前者包括癡呆、行走中僵住、姿勢反射喪失、睡眠障礙、嗅覺減退、視覺障礙、疲勞、抑郁以及焦慮等。

PD發(fā)病機制

有關(guān)PD患者出現(xiàn)嗅覺損害的機制可能有三種,首先是外界環(huán)境中的毒物可能通過嗅覺通路侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其次,由于原發(fā)性變性過程導(dǎo)致嗅球神經(jīng)元脫失和多巴胺減少(曾在嗅球發(fā)現(xiàn)Lewy小體)。最后,因為存在運動功能受損,患者無法充分吸氣而使得嗅覺分辨受限。

關(guān)于PD發(fā)病機制可能是α-synuclein、Parkin、UCH-L1等11個基因與外界環(huán)境中的殺蟲劑和在農(nóng)村生活等因素的共同作用,導(dǎo)致蛋白沉積、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和細胞毒性等作用,最終造成細胞死亡(凋亡)。

可能對PD有效的藥物

美國國立衛(wèi)生研究院列出的有待研究證實的可能對PD具有神經(jīng)保護作用的物質(zhì)包括:咖啡(腺苷A2a受體拮抗劑)、輔酶Q10(抗氧化劑)、肉堿(生物能量和抗氧化劑)、雌激素(抗氧化劑?神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì))、GM-1神經(jīng)節(jié)苷酯(抗凋亡、抗細胞毒性和神經(jīng)營養(yǎng))、二甲胺四環(huán)素(抑制小膠質(zhì)細胞引起的炎性反應(yīng)和阻止凋亡瀑布)、尼古丁(抗氧化劑和抑制細胞毒性作用)、GPI-1485(neuroimmunophilin)(神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì))、雷沙吉蘭∕司來吉蘭(抗凋亡)和羅匹尼羅∕普拉克索(抗氧化∕抗凋亡∕抗谷氨酸)。雷沙吉蘭是第二代單胺氧化酶抑制劑,與司來吉蘭相比作用強,并且因為不代謝為苯丙胺衍生物,副作用小,還可能具有神經(jīng)保護作用。

PD早期治療策略

PD的早期治療策略有以下三種:

①無功能障礙者服用司來吉蘭或雷沙吉蘭;

②出現(xiàn)輕度功能障礙時可用金剛烷胺、抗膽堿藥和雷沙吉蘭;

③運動功能中度或重度受損時則使用左旋多巴或多巴胺受體激動劑。

早期使用左旋多巴的益處包括:該藥屬于最有效的緩解癥狀的藥物,相對容易滴定藥物劑量,發(fā)生低血壓、水腫和精神癥狀的幾率較低。

而早期應(yīng)用多巴胺受體激動劑的好處則為:緩解癥狀的療效居中,可以延緩出現(xiàn)運動并發(fā)癥(異動癥和劑末現(xiàn)象),推遲左旋多巴的使用和可能延緩疾病進展。

此外,對相對年輕的、沒有智能障礙且運動障礙輕微的患者建議采用多巴胺受體激動劑,而對年齡較大、認知功能減退并且運動障礙明顯的患者則推薦采用左旋多巴。

帕金森病該如何治療?

帕金森病藥物治療

藥物治療是帕金森病最基本的治療手段。藥物治療機制是糾正帕金森病生化代謝
改變，即多巴胺能功能低下，乙酰膽堿能功能相對亢進。主要有以下幾類藥物：
1、抗膽堿能藥物：安坦。有青光眼者禁用。
2、多巴胺替代療法：左旋多巴

3、腦外多巴脫羧酶抑制劑：芐絲肼和卡比多巴。美多巴和息寧是目前最常用的合
劑，前者為左旋多巴與芐絲肼合劑，起效快，效果強，持續(xù)時間短；息寧為左旋多巴
與卡比多巴合劑，效果較美多巴弱，但作用時間長。
4、多巴胺能受體激動劑：溴隱亭，協(xié)良行，泰舒達
5、單胺氧化酶抑制劑：丙炔苯丙胺。

帕金森病的三種外科治療方法簡介
目前外科治療有三種方法，即毀損術(shù)、腦細胞移植術(shù)和腦起搏器治療。
1、腦細胞移植和基因治療

帕金森病腦細胞移植術(shù)和基因治療已在動物實驗上取得很大成功，但最近臨床研
究顯示，胚胎腦移植只能輕微改善60歲以下病人的癥狀，并且50％的病人在手術(shù)后出
現(xiàn)不隨意運動的副作用，因此，目前此手術(shù)還不宜普遍采用?；蛑委熯€停留在實驗
室階段。
2、毀損術(shù)

毀損術(shù)（如采用微電極記錄技術(shù)對靶點進行定位，也通常俗稱為“細胞刀”）是
用電燒灼法破壞腦內(nèi)功能異常興奮核團，主要是蒼白球和丘腦腹外側(cè)核。毀損術(shù)效果
已被公認，但毀損術(shù)是一種破壞性手術(shù)，部分病人遠期效果不盡人意，并且約4％病人
出現(xiàn)腦出血、靶點偏差等并發(fā)癥，嚴重者出現(xiàn)偏癱、昏迷，甚至危及生命。毀損術(shù)一
般只能進行一側(cè)，也就是控制一側(cè)肢體癥狀。但是臨床上90％的帕金森病病人存在雙
側(cè)肢體癥狀和頭面部癥狀。對這些病人只有進行雙側(cè)手術(shù)才能達到理想治療效果。毀
損術(shù)不易雙側(cè)大腦同時手術(shù)，分期雙側(cè)手術(shù)并發(fā)癥也較高，達30％，術(shù)后大多數(shù)病人
出現(xiàn)講話聲音降低、吞咽緩慢、流口水、乏力等癥狀，目前國外已很少施行這種手
術(shù)。因此毀損術(shù)存在明顯不足之處，雙側(cè)毀損術(shù)更不易提倡。
3、腦起搏器治療
腦起搏器治療僅把刺激電極植入大腦特定部位，通過慢性電刺激來達到治療效果，是
一種可逆性的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療，不破壞腦組織，不影響今后其他新的方法治療，因而更
體現(xiàn)當今微創(chuàng)外科治療原則。腦起搏器治療效果比毀損術(shù)好，還可能有保護腦黑
質(zhì)組織，起到對因治療作用，延緩帕金森病本身病情進展。刺激參數(shù)可通過體外電腦
程控，隨時調(diào)節(jié)刺激強度和頻率，找到最佳刺激觸點，具有療效更好，更持久等優(yōu)
點，國外已有8年的長期隨訪結(jié)果。對雙側(cè)癥狀的帕金森病病人可同時雙側(cè)植入刺激電
極，一次手術(shù)解決所有癥狀。治療手術(shù)較為安全，并發(fā)癥和副作用一般都是可逆的，
手術(shù)死亡率在千分之一以下。我們在120多例帕金森病腦起搏器手術(shù)中無發(fā)生任何永
久性并發(fā)癥和副作用。腦起搏器治療已逐步替代毀損術(shù)，是目前最理想的外科治療方
法，被認為是帕金森病治療的第二個里程碑（第一個里程碑為1968年發(fā)明的左旋多
巴）。腦起搏器治療的不足之處是費用較高，脈沖發(fā)生器電池一般只能用5～8年，到
時需要更換胸部脈沖發(fā)生器

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