方劑組分活性及配伍相關研究五年攻關結碩果

中醫(yī)藥的神奇療效人所共知，但是一提起中藥復方的藥效物質、作用機理十有八九的人會搖頭。而這也一直是制約現(xiàn)代中醫(yī)藥獲得更大發(fā)展并走向世界的瓶頸問題。長期以來，深奧簡約的中醫(yī)藥理論的現(xiàn)代解析是廣大中醫(yī)藥科研人員孜孜以求的目標。

最近，“方劑組分活性跟蹤與配伍方法的建立與實踐”研究獲得2006年度國家科學技術進步獎二等獎。該研究重點圍繞表征方劑復雜物質、多層次評價生物活性組分、分析藥效物質與機體環(huán)境的相互作用等緊密銜接的三個關鍵環(huán)節(jié)，闡釋了中藥方劑配伍理論的科學內(nèi)涵，建立了一套中藥物質基礎與活性研究的技術路線，突破了依賴臨床經(jīng)驗研制中藥新藥的單一模式，為創(chuàng)新中藥和中藥質量控制研究提供了新方法，是近年來中醫(yī)藥基礎理論研究較高水平的代表。

獲獎消息傳來，該課題的負責人和主要完成人、正在日本做高級訪問學者的北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院副院長李澎濤卻仍忙碌于眼前的工作。他知道，科學研究每一步的進展都必須以枯燥、堅實的工作為基石，“方劑組分活性跟蹤與配伍方法的建立與實踐”的成功就印證了這一真理。

挫折之后的涅槃

中藥復方的科學基礎研究在中醫(yī)藥學術界一直是一個頗具爭議的熱點。說它“熱”，是因為它是中醫(yī)藥通往現(xiàn)代化道路上必須跨過的一道坎；說它頗具爭議，是因為在研究方向與方法上，行業(yè)內(nèi)存在多種不同的學術觀點，并且至今也沒有一種方法取得突破性的進展。而且，中醫(yī)藥界一直存在這樣的質疑：大多采用植物藥研究方法的中藥復方的現(xiàn)代研究，背離了中醫(yī)藥的特色，脫離了中醫(yī)理論的指導，已不姓“中”。

1998年，作為核心執(zhí)筆人，李澎濤參與了“復方與證候的科學基礎”申報“973”計劃的全過程。然而，由于這兩個科學問題涉及的內(nèi)容十分復雜，最終沒有獲得立項。

挫折并沒有使課題組退縮，他們知道，正因為中藥復方的科學內(nèi)涵追蹤面臨種種困難，才更需要高端科研計劃的支持，而他們必須當仁不讓地肩負起這一歷史責任。針對學術界的質疑，作為課題組首席科學家的王永炎院士制定了“從中醫(yī)理論出發(fā)，深化科學內(nèi)涵，研究結論要回歸中醫(yī)理論”的研究戰(zhàn)略；確立了“既要為建立于實體本體論的現(xiàn)代生物科學所認識，又要保持具有關系本體論哲學思想的中醫(yī)理論特色，從而回答行業(yè)內(nèi)的質疑”的技術路線。

機會總是青睞有準備的人。1999年，在王永炎院士、張伯禮院士的策劃與帶領下，課題組以方劑這一個關鍵科學問題為研究目標的科研項目，終于獲得了國家“973”計劃專家委員會的支持而立項。

課題分解啟動后，李澎濤承擔了子課題——“祛邪扶正方劑的研究”。而此時，擺在李澎濤面前的是這樣的現(xiàn)實：近20年來，國內(nèi)學術界在中藥復方藥效物研究、藥理實驗方法、質量標準等領域，已不同程度地取得較大進展，但相質關的化學研究缺乏合理的藥效導向，藥理研究沒有突破受體藥理研究思維的束縛。而國際上以追蹤有效成分為目標的中藥研究雖有可能發(fā)現(xiàn)新的有效化合物，成為針對一個病理環(huán)節(jié)的高效藥物，但也必將失去中醫(yī)藥的療效優(yōu)勢。

淡泊名利做實事

2000年1月，李澎濤等以臨床療效可靠的清開靈作為模板的課題研究正式實施。他們依據(jù)腦中風病“毒損腦絡”病機理論指導的腦缺血級聯(lián)反應的多環(huán)節(jié)病理過程，設計了清開靈的藥理效應靶點，并采用液相色譜－質譜等多種先進的化學分析分離聯(lián)用技術，以及從器官到分子基因水平的生物分析技術，以期揭示清開靈的藥效基礎和配伍的科學內(nèi)涵，并依此建立起一套中藥物質基礎與活性研究的技術路線。

中藥復方物質基礎研究的難點在于不同性質的成分數(shù)量多、結構差異大、含量差異顯著。而要捕捉住這些存在于中藥之中的“精靈”并且確定其效應成分，必須進行數(shù)量龐大、艱苦繁重的基礎研究。這樣的工作，課題組一干就是五年。

這五年中，隨著研究的逐步深入，需要解決的問題呈現(xiàn)幾何級數(shù)增長，特別是出現(xiàn)的藥效物質成分的新效應，常常需要3次以上的重復實驗進行驗證，各項數(shù)據(jù)須反復核對。至課題驗收時，研究的原始記錄本的總重量達到280千克，組織學切片達8萬多張。如此大量、嚴謹?shù)墓ぷ鞯慕Y果是，分析發(fā)現(xiàn)清開靈主要包括8類45種主要有機成分和12種無機元素，確定了對中風病缺血損傷核心病理過程產(chǎn)生主要有益影響的有效組分，找到了導致清開靈注射液不良反應的物質。

課題組堅定的信念、踏實的作風如同春風化雨，深深打動了周圍的人，也使得他們對課題的完成給予了全力幫助。北京中醫(yī)藥大學科研中心的高級實驗師張家俊已屆60歲，為保證測試的可靠性，親自配制試劑、測試記錄和整理數(shù)據(jù)，并徹夜工作；基礎醫(yī)學院科研中心高級實驗師賈旭除參與動物造模、取材等關鍵工作外，五年間獨立完成本研究及其它各項研究工作11萬張病理切片；北京中醫(yī)藥大學藥廠原廠長張素齋、高級工程師王積福不遺余力地根據(jù)組分篩選的需要，隨時加班做出質量嚴格的實驗制劑……

多學科聯(lián)合促創(chuàng)新

近年來，許多先進的化學分離及鑒定技術應用于中藥活性成分的分離純化、結構測定及定性、定量分析，中藥實驗藥理學發(fā)展為從整體到分子水平的系統(tǒng)研究模式。然而，對于成分極其復雜的中藥復方來說，技術創(chuàng)新仍然是搞清其藥效基礎的重要環(huán)節(jié)?！爸嗅t(yī)藥科研工作一定要以海納百川的胸襟，將各學科的最新成果為我所用，使之在中醫(yī)藥基本理論的指導下為中醫(yī)藥研究服務”，是李澎濤確立的研究策略。

在這一策略的指導下，李澎濤領導的研究團隊與清華大學羅國安教授領導的研究團隊密切協(xié)作，前者緊緊把握中醫(yī)理論和藥理方法，后者創(chuàng)新引進了國際上最先進的技術，二者發(fā)揮各自優(yōu)勢，創(chuàng)新了中藥成分的分析、分離技術，使得方劑的復雜構成在一個整體環(huán)境下獲得了科學的有機還原。

他們邊摸索邊實踐，建立了多波長多指標成分指紋圖譜測定和評價技術，解決了方劑復雜組分的同步分析難題；創(chuàng)建了依極性分段采用不同技術的指紋圖譜表征方法，解決了以水煎煮為基本提取方式的方劑組分關系研究的技術瓶頸，為配伍向組分配伍的科學轉變提供了可行方法；建立了以指紋圖譜特征信息跟蹤為手段的方劑組分配伍化學—效應—毒性分析方法，實現(xiàn)了以減毒保效為目的的有效組分優(yōu)化配比，減少了藥效毒理實驗次數(shù)，增強了多組分有機關聯(lián)分析的可靠性。

此外，李澎濤等還借鑒了信息學的成果，首次建立了基于組分－效應關系分析的信息處理方法，提出方劑配伍的多靶點效應、組分相互作用及作用環(huán)節(jié)關聯(lián)的時序效應三位一體整合調(diào)節(jié)方式和創(chuàng)新中藥開發(fā)的實施方法；吸收西醫(yī)學最新研究成果，建立了有效組分體內(nèi)過程和以病機理論為基礎的多環(huán)節(jié)指標的組分藥理學分析方法，提高了方劑有效組分配伍的君臣佐使的中醫(yī)理論內(nèi)涵。

艱苦的工作帶來的是經(jīng)得起驗證的科學結論。正因為如此，研究的階段性成果被企業(yè)所青睞。研究創(chuàng)立的多波長指紋圖譜技術被中藥制藥企業(yè)在生產(chǎn)工藝的質量控制和新藥研發(fā)中廣泛應用，并顯示出一定的優(yōu)勢；創(chuàng)立的以指紋圖譜特征信息跟蹤為手段的方劑組分配伍化學—效應—毒性分析方法及有效組分配伍的中藥二次開發(fā)的技術模式，被用于6個現(xiàn)代化中藥新藥的開發(fā)，顯示了良好的安全有效性。

研究還獲得了多項國家“863”和“十五”攻關計劃的支持。本項目建立的技術方法，獲得9項發(fā)明專利，其中7項獲得實施；發(fā)表學術論文81篇，其中被SCI收錄22篇。

特別值得一提的是，該研究從藥物的相互關系、病理過程的多環(huán)節(jié)關聯(lián)效應和自身反應特性等整體性出發(fā)，通過逐層分析，發(fā)現(xiàn)并建立了中藥復方的多靶點效應、組分相互作用及與作用環(huán)節(jié)關聯(lián)的時序效應三位一體配伍效應模式，不僅體現(xiàn)了方劑配伍的君、臣關系，而且能夠充分體現(xiàn)中醫(yī)學辨證觀、整體觀的理論與臨床特色，為提高中藥現(xiàn)代化發(fā)展的中醫(yī)藥理論優(yōu)勢提供了一條新途徑。

談起對未來的展望，李澎濤說：方劑的相關研究雖然取得了階段性成果，但仍將繼續(xù)下去。對于科研工作者來說，探索的道路沒有盡頭。

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