西妥昔單抗最新臨床研究進展

西妥昔單抗最新臨床研究進展

2007年6月1日至5日,第43屆美國臨床腫瘤學會(ASCO)在美國芝加哥市召開。在精彩紛呈的學術(shù)報告中,有關西妥昔單抗的臨床研究進展吸引了眾多與會者的關注,現(xiàn)摘取其中有代表性的4項研究作一簡要介紹。

EXTREME Ⅲ期研究結(jié)果

Vermorken等進行的多中心、隨機Ⅲ期研究結(jié)果顯示,在鉑類一線治療的基礎上加用西妥昔單抗(Erbitux,愛必妥),可延長復發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)患者的生存時間。[J Clin Oncol2007,25(18):6091]

既往的試驗表明,表皮生長因子受體(EGFR)在幾乎所有SCCHN患者中都有表達,這意味著使用EGFR靶向藥物(如西妥昔單抗)可以治療SCCHN。(Burtness,et al.J Clin Oncol2005,23:5440;Bourhis,et al.J Clin Oncol2006,24:2866)

Vermorken等的研究旨在評估西妥昔單抗,一種IgG1單克隆抗體,與常規(guī)化療聯(lián)合治療復發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性SCCHN的有效性和安全性。

該研究的病例納入標準為:Ⅲ~Ⅳ期復發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性SCCHN,且不適合局部放射治療。

進入研究的442例患者被隨機分為兩組:A組患者(n=222)服用西妥昔單抗(初始劑量:400mg/m2,隨后每周250mg/m2)+順鉑(第1天靜脈輸注100mg/m2)或卡鉑(第1天AUC5)+5-FU(每日1000mg/m2持續(xù)靜脈輸注4天),3周為1療程,最多治療6個療程;B組患者(n=220)使用的順鉑或卡鉑及5-FU用法與A組相同,當患者不能耐受化療毒性或疾病進展時開始使用西妥昔單抗。

研究的主要終點為總生存時間(OS);次要終點包括:無病生存、有效率、疾病控制率、安全性與患者生活質(zhì)量。隨機化時的分層因素(Stratification factors)包括既往化療(如果患者接受局部晚期SCCHN治療,入組前至少6個月完成治療)和生存質(zhì)量評分(KPS)

研究結(jié)果顯示,1年內(nèi)442例患者在歐洲35個地區(qū)被隨機分組。A、B兩組患者的基線特征包括:男女比例為399/43,中位年齡57歲(33~80歲),中位KPS評分80(50~100),既往治療包括外科手術(shù)、放射治療(RT)、誘導化療或化療與放療聯(lián)合。腫瘤的主要高發(fā)部位是咽部(47%),其次是喉部(25%)。生存分析顯示,單純化療(B組)患者的中位生存時間為7.4個月,化療+西妥昔單抗(A組)的中位生存時間為10.1個月,兩組相比有顯著差異(P=0.036)。

結(jié)論:與標準化療相比,化療+西妥昔單抗對患者生存具有臨床益處。10.1個月是在Ⅲ期試驗中觀察到的最長生存時間。有關次要終點的分析正在進行中。

CRYSTAL Ⅲ期研究結(jié)果

Van Cutsem 等進行的隨機Ⅲ期臨床試驗CRYSTAL結(jié)果顯示,伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣(FA),即FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC),可顯著延長患者無進展生存期(PFS)。[J Clin Oncol2007,25(18):4000]

在既往接受治療的mCRC患者中,西妥昔單抗聯(lián)合以伊立替康為基礎的治療方案已經(jīng)被證實有效。該研究旨在比較西妥昔單抗與標準化療方案FOLFIRI聯(lián)合與單純用FOLFIRI一線治療EGFR表達陽性的mCRC患者的療效。

患者按1:1被隨機分為A、B兩組。A組接受西妥昔單抗(初始劑量:400mg/m2,隨后每周250mg/m2)+每2周1次FOLFIRI(伊立替康180mg/m2,FA400mg/m2,5-FU快速推注400mg/m2,隨后持續(xù)46小時靜脈輸注2400mg/m2);B組僅接受FOLFIRI方案治療。

主要終點是無進展生存期;次要終點包括總生存期、有效率(RR)、疾病控制率和安全性。

結(jié)果顯示,2004年8月至2005年10月,1217例患者被隨機分組,608例被分入A組,另外609例被分入B組[所有患者中60%為男性,中位年齡61歲,ECOG-PS評分:0分占54%,1分占43.5%,2分占2.5%]。A組與B組相比,中位PFS顯著延長(8.9個月對比8個月,P=0.036);A組的RR顯著增加(46.9%對比38.7,P=0.005)。兩組治療均可被很好地耐受,主要的3~4級不良反應包括:中性粒細胞減少癥(A組:26.7%,B組:23.3%)、腹瀉(A組:15.2%,B組:10.5%)、皮膚反應(A組:18.7%,B組:0.2%)。

結(jié)論:西妥昔單抗與FOLFIRI聯(lián)合使用可顯著增加患者RR,顯著延長接受一線治療mCRC患者的PFS,降低疾病進展相對危險約15%。聯(lián)合治療的相關副作用是已預料到的中度腹瀉和與單純FOLFIRI相比更多的皮膚反應。

EPIC Ⅲ期研究結(jié)果

Maurel等進行的EPIC試驗是一項國際多中心Ⅲ期臨床研究,旨在觀察西妥昔單抗加伊立替康對既往以奧沙利鉑為基礎治療失敗患者的療效。該研究結(jié)果顯示,西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康可顯著改善mCRC患者的PFS和RR,并可更好地維持患者的生活質(zhì)量。[J Clin Oncol2007,25(18):4003]

EPICⅢ期臨床試驗目的是檢測西妥昔單抗對治療前EGFR表達陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者的生存影響。患者被隨機分入西妥昔單抗(初始劑量:400mg/m2,隨后每周250mg/m2)與伊立替康(350mg/m2,每3周1次)聯(lián)合治療組和單獨使用伊立替康組。

主要終點是總生存期(OS),次要終點之一是生活質(zhì)量。通過歐洲癌癥研究治療組(EORTC)QLQ-C30問卷調(diào)查3.0版本來評估該試驗患者的健康相關生活質(zhì)量(HRQoL)。治療前患者完成了該問卷調(diào)查,在第一次隨訪時和每隔兩個療程(每個療程3周)時隨訪患者。采用Wei-Lachin測試比較兩組患者的HRQoL。

結(jié)果顯示,兩組患者基線時的人口學特征相似。西妥昔單抗+伊立替康組(n=648)在PFS(HR:0.69,P

與伊立替康組相比,西妥昔單抗+伊立替康組在HRQoL15項中有10項的評分始終更高,全球健康狀況評分、疼痛、惡心也有顯著差異(P=0.047,P

總之,西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康組與單獨使用伊立替康組在改善PFS和RR方面具有顯著差異,而且聯(lián)合治療組可更好地保持HRQoL,臨床癥狀(疼痛、惡心、失眠)更少發(fā)生惡化,總體健康狀態(tài)評分也保持良好。

胃腸道腫瘤研究組(AIO)多中心Ⅱ期研究結(jié)果

Lordick等進行的研究結(jié)果顯示,西妥昔單抗加每周FUFOX方案(奧沙利鉑+5-FU+FA)一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌有效。[J Clin Oncol2007,25(18):4526]

既往的臨床研究已經(jīng)證實,西妥昔單抗與FUFOX方案聯(lián)合一線治療mCRC有效。Lordick對聯(lián)合方案治療晚期胃癌的療效進行了評價。

入選患者第1次靜脈輸注西妥昔單抗400mg/m2,隨后每周250mg/m2并聯(lián)合FUFOX方案(奧沙利鉑50mg/m2+5-FU2000mg/m2+DL-FA200mg/m2d1,8,15,22qd36)。

研究的主要終點是根據(jù)RECIST標準評估療效。依據(jù)美國國立癌癥研究所(NIC)CTC3.0版本報告治療方案的毒性反應。

結(jié)果顯示,從2005年4月至2006年3月,在7個研究中心的52例患者中,13例為女性,39例為男性,中位年齡63歲(38~80歲),ECOG-PS評分0的患者19例,評分為1的25例,評分為2的8例。累及的器官部位中位數(shù)為3處(1~5處):肝臟46%,腹膜31%。

46例可評估病例的總有效率為65.2%(95%CI:49.8~78.6),包括4例完全緩解和26例部分緩解,其中18例患者已被確認。未檢測到EGFR患者的有效率為76.5%,可檢測到EGFR患者的有效率為54.2%。意向性治療(ITT)分析顯示,中位疾病進展時間(TTP)為7.6個月(95%CI:5.0~10.1),中位生存時間(OS)為9.5個月(95%CI:7.9~11.1)。

總之,無論免疫組化法(IHC)檢測EGFR結(jié)果如何,西妥昔單抗加FUFOX對轉(zhuǎn)移性胃癌都均有效。

西妥昔單抗注射液的藥代動力學

臨床試驗中，對西妥昔單抗單藥治療及其與化療藥物或放療聯(lián)合治療的藥代動力學特性都進行了研究。當靜脈滴注劑量為5～500 mg/㎡體表面積/周時，本品表現(xiàn)出劑量依賴的藥代動力學特性。當本品的初始劑量為400 mg/㎡體表面積時，平均分布容積大致與血容量(2.9 L/㎡：1.5～6.2 L/㎡)相同，平均Cmax(±標準偏差)為185±55 ug/mL，平均清除率為0.022 L/h/㎡體表面積。本品在靶劑量時具有較長的清除半衰期，為70-100小時。本品的血清濃度在單藥治療3周后達到穩(wěn)態(tài)水平。第3周時平均峰濃度為155.8 ug/mL，第8周時為151.6 ug/mL，相應的平均谷濃度為41.3 ug/mL和55.4 ug/mL。本品與伊立替康聯(lián)合用藥，第12周時平均谷濃度為50.0 ug/mL，第36周時平均谷濃度為49.4 ug/mL。抗體的代謝可能受多種途徑的影響，這些途徑可以將抗體降解為小分子，如短肽和氨基酸等。特殊人群的藥代動力學 ：對目前所有臨床試驗進行綜合分析發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗的藥代動力學性質(zhì)不會受到種族、年齡、性別、肝腎狀況的影響。到目前為止，僅對肝腎功能正常的患者(血清肌酐≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍，轉(zhuǎn)氨酶≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的5倍，膽紅素≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍進行過本品的相關研究。

頭頸部腫瘤治療簡史

從1970s開始，治療方案改進和手術(shù)方法的改良提升了頭頸部腫瘤患者生存時間和生活質(zhì)量。2000s起，靶向藥物治療藥物的出現(xiàn)給晚期頭頸部腫瘤患者帶來了新的希望。但是發(fā)現(xiàn)和確認更多有效的基因靶點仍是科學家們急需解決的挑戰(zhàn)之一。

近些年的研究結(jié)果顯示，感染人乳頭瘤病毒（HPV）是頭頸部腫瘤發(fā)病率上升的原因之一。感染HPV的腫瘤對治療的反應更好。另外，希望用HPV疫苗有效減少患頭頸部腫瘤的風險。

大劑量甲氨蝶呤明顯縮小腫瘤

研究結(jié)果顯示， 大劑量甲氨蝶呤+隨后補充葉酸 治療可以縮小頭頸部腫瘤大小50%-75%。腫瘤的縮小給患者提供了手術(shù)切除可能性。之前甲氨蝶呤（methotrexate）用于白血病的治療。

在這段時間研究者進行了大劑量甲氨蝶呤治療不同腫瘤的試驗。研究發(fā)現(xiàn)大劑量甲氨蝶呤+補充葉酸方案的療效好、安全性好。補充葉酸可以降低甲氨蝶呤對骨髓細胞和其他健康細胞的損傷。

開始用更有效、更安全的順鉑和5氟尿嘧啶治療頭頸部腫瘤

研究結(jié)果顯示， 順鉑（cisplatin）+5氟尿嘧啶（5-fluorouracil） 一線方案治療晚期頭頸部腫瘤縮小率更高。2007年的大型臨床試驗結(jié)果顯示，這種聯(lián)合治療方案還可以延長患者生存時間，再次肯定了此方案效果。

同步放化療第一次用于頭頸部腫瘤

研究者第一次使用 同步放化療 方法治療頭頸部腫瘤。這種治療方法是放療和順鉑化療同時進行，而不是一種治療結(jié)束后再進行另一種治療。與只接受放療患者比較，接受放化療的晚期頭頸部鱗癌患者腫瘤縮小更明顯、遠處轉(zhuǎn)移更少。多年后放療+順鉑+氟尿嘧啶的試驗再次證明了放化療可以延長腫瘤患者生存時間、減少復發(fā)率。

放化療誘導方案更能保留器官功能

Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示， 化療+隨后放療 的效果等同于標準治療，且晚期喉癌患者可以避免切除喉和聲帶。之前這些患者只能選擇放療+手術(shù)的治療方案。這種放化療誘導方案當作標準治療使用超過10年，直到研究者確認同步放化療方案效果更好。

確認吸煙和飲酒引起某些咽部腫瘤

美國控制疾病和預防死亡率回訪數(shù)據(jù)分析結(jié)果第一次證實重度 吸煙和飲酒 男性患鼻咽癌風險顯著升高。

FDA批準毛果蕓香堿治療口干

由于放療影響到唾液腺，不少頭頸部腫瘤患者出現(xiàn)慢性口干。1994年，F(xiàn)DA批準 毛果蕓香堿（pilocarpine） 治療頭頸部腫瘤患者口干。

肯定了同步放化療對晚期頭頸部腫瘤治療效果

主要臨床研究結(jié)果肯定了 同步卡鉑+標準放療 治療晚期口咽癌的效果。雖然與單獨放療比較，同步放化療的不良反應更多，但是同步放化療的患者生存時間是單獨放療的2倍。

西妥昔單抗靶向治療延長了患者生存時間

一項大型臨床試驗結(jié)果顯示， 西妥昔單抗 （cetuximab）+標準放療可以顯著延長頭頸部腫瘤患者生存時間、防止了癌癥擴散。值得注意的是，加用西妥昔單抗并沒有增加不良反應。隨后FDA批準西妥昔單抗治療之前化療失敗的晚期腫瘤。

但是西妥昔單抗的效果尚沒有得到其他試驗的證實，不少研究者對該藥獲益持謹慎態(tài)度。

西妥昔單抗聯(lián)合標準化療方案可以延長晚期頭頸部腫瘤患者生存時間

西妥昔單抗+順鉑或卡鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療方案可以延長晚期頭頸部腫瘤患者生存時間。2011年，F(xiàn)DA批準了該治療方案。

多西他賽改善多種晚期頭頸部腫瘤患者生存時間

2項大型試驗結(jié)果顯示，與順鉑+氟尿嘧啶治療的患者比較，接受 多西他賽（docetaxel） +順鉑+氟尿嘧啶治療的晚期頭頸部腫瘤患者的生存時間顯著延長。參加該試驗的所有患者組織學分型都是鱗癌型。頭頸部腫瘤患者的組織學分型約有90%是鱗癌型。

證實頭頸部腫瘤與HPV感染有關

過去的研究結(jié)果顯示 HPV感染 與口咽癌有關聯(lián)。

第一個研究發(fā)現(xiàn)近3/4的口咽癌樣本中檢測出HPV-16的DNA。另外，宮頸癌中常見HPV感染。這個發(fā)現(xiàn)提醒研究者是否能用HPV疫苗預防這些腫瘤。

第二個研究結(jié)果顯示，與HPV陰性腫瘤比較，HPV陽性口咽癌或喉癌對相同治療的反應更好。這是第一次證實頭頸部腫瘤與是否感染HPV存在生物學上的差異。

同一時期美國的研究數(shù)據(jù)顯示，從1973年起頭頸部腫瘤HPV感染病例每年上升1%。

HPV感染和吸煙影響口咽癌預后

大型研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示 HPV陽性、鱗癌型 口咽癌對治療反應更好、生存時間更長。另外，不考慮HPV感染情況下，吸煙會顯著增加頭頸部腫瘤患者死亡風險。

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