高度重視藥用輔料的開發(fā)應(yīng)用

高度重視藥用輔料的開發(fā)應(yīng)用

為適應(yīng)醫(yī)療事業(yè)不斷發(fā)展的需要，制劑生產(chǎn)一直隨著劑型、輔料與工藝的發(fā)展而發(fā)展。特別是近年來新型藥用輔料的開發(fā)及大量應(yīng)用，大大推動了劑型改進與新劑型、新品種的創(chuàng)新工作。據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)外制劑研究和生產(chǎn)中實際使用的輔料近1000種，說明輔料的研發(fā)與應(yīng)用已成為現(xiàn)代制劑生產(chǎn)中重要的一環(huán)。

一種新輔料的合理應(yīng)用可對應(yīng)一大類劑型、一大批制劑新產(chǎn)品，并可使一批產(chǎn)品質(zhì)量達到與國際產(chǎn)品接軌的標(biāo)準(zhǔn)，其帶來的經(jīng)濟及社會效益無法估計。因此，可以說，一種優(yōu)良輔料開發(fā)及應(yīng)用的意義超過一種新藥品種的開發(fā)。在當(dāng)今創(chuàng)新藥物開發(fā)速度相對放緩，人們不斷開發(fā)老藥新用途的前提下，藥物研發(fā)已進入制劑時代，而藥物釋放技術(shù)正是這一時代的主旋律，藥用輔料的作用尤其不容忽視。

國外進展迅猛

國外藥物制劑的迅猛發(fā)展離不開輔料的開發(fā)及合理應(yīng)用。當(dāng)今世界隨著高分子材料的發(fā)展，制劑劑型層出不窮，制劑工藝、設(shè)備不斷改進，藥用輔料也隨之迅速發(fā)展。目前應(yīng)用于各種劑型包括緩控釋制劑、微囊、微球、包含物等的材料，薄膜包衣材料，藥物載體材料，固體分散載體材料，表面活性劑，速釋制劑材料，凝膠材料，增型劑，透皮吸收材料，黏膜制劑材料等輔料有幾十個類型上千個品種。特別是近年來發(fā)達國家研究和開發(fā)新輔料的專門機構(gòu)應(yīng)運而生，開發(fā)出具有各種不同性能的新型材料。

當(dāng)前，國外藥用輔料有聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列、聚丙烯酸樹脂系列、聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等高分子聚合物輔料；黃原膠、環(huán)糊精、普魯藍等生物合成多糖類輔料；預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、纖維素系列等半合成輔料；海藻酸、紅藻酸、卡拉膠等植物提取輔料；甲殼素、甲殼糖等動物提取輔料等。輔料品種急劇增加，例如口服制劑輔料已達1000種以上（不含規(guī)格與型號）。據(jù)不完全統(tǒng)計，近10余年來國外開發(fā)的新輔料已達300多種，而且品種多，型號多，規(guī)格全。如丙烯酸樹脂有數(shù)十個不同規(guī)格型號的產(chǎn)品，聚乙二醇有33個不同規(guī)格的產(chǎn)品，可完全適應(yīng)開發(fā)新劑型、新制劑的需要，有力地推動了制藥工業(yè)的發(fā)展。

制藥工業(yè)先進的國家特別注重新輔料的應(yīng)用研究，緊密結(jié)合生產(chǎn)實際，為研制新劑型、新品種服務(wù)，為提高產(chǎn)品質(zhì)量服務(wù)。其研究的主要內(nèi)容包括：研究新輔料的理化性質(zhì)及其如何適用于制劑的開發(fā)和生產(chǎn)；結(jié)合口服生產(chǎn)設(shè)備及制劑工藝研究輔料與藥物的配伍特性，得到最佳輔料配方；進行輔料間的配伍研究，結(jié)合各國生產(chǎn)實際，設(shè)計最佳復(fù)合輔料，如微晶纖維素與乳糖配合、微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉配合等。

發(fā)達國家藥用輔料發(fā)展趨勢是生產(chǎn)專業(yè)化、品種系列化、應(yīng)用科學(xué)化，并由跨國公司全方位地進行推廣。

國內(nèi)現(xiàn)狀堪憂

我國藥用輔料的應(yīng)用具有悠久歷史，早在公元前1766年就以水為溶劑創(chuàng)造了世界最早的藥物制劑——湯劑，開始了用動物膠、蜂蜜、淀粉、醋、植物油、動物油為藥劑輔料。1980年，口服固體制劑藥用輔料開始應(yīng)用，包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸鎂等。但是，由于輔料品種較少，使制劑存在以下問題：質(zhì)量差（外觀、硬度、崩解度、溶出度、生物利用度以及療效欠佳）；限制了固體制劑的新劑型、新品種的開發(fā)；傳統(tǒng)輔料本身規(guī)格不全，質(zhì)量不穩(wěn)定（如細度、純度、重金屬等指標(biāo)）。因此，從上個世紀(jì)80年代后，在當(dāng)時的國家醫(yī)藥管理局領(lǐng)導(dǎo)和支持下，由全國科研單位、大專院校、生產(chǎn)企業(yè)合力試制藥用輔料，應(yīng)用及推廣新輔料。

上海醫(yī)藥工業(yè)研究院首先研制了大量口服固體制劑藥用輔料，如微晶纖維素、硫酸鈣、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、直接壓片混合材料、丙烯酸樹脂系列5個產(chǎn)品、聚醚F68等；上海葡萄糖廠生產(chǎn)了玉米盶、羧甲基淀粉鈉；沈陽藥科大學(xué)開發(fā)了預(yù)膠化淀粉、泊洛沙姆系列產(chǎn)品；金華制藥廠開發(fā)生產(chǎn)了蔗糖脂肪酸酯，還有低取代纖維素、乙基纖維素、卡伯波、海藻酸鈉、β－環(huán)糊精、十六烷醇、十八烷醇、食用鋁色淀、二氧化鈦、甜菊苷等，共有數(shù)十種新型輔料上市。特別是薄膜包衣材料預(yù)混劑的出現(xiàn)促進了薄膜包衣技術(shù)的推廣運用，改善了某些口服固體制劑產(chǎn)品因糖衣質(zhì)量問題產(chǎn)生的粘連、發(fā)霉、片重大、大量應(yīng)用滑石粉、質(zhì)量下降等現(xiàn)象，產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟及社會效益。

近年來，我國的藥用輔料發(fā)展速度很快，這除了與國內(nèi)市場的需求以及輔料企業(yè)的市場意識增強有關(guān)外，國外藥用輔料的進入對我國市場也起著推波助瀾的作用。目前，已有幾十家國外輔料公司在國內(nèi)駐有辦事機構(gòu)，德國JRS公司、美國國際特品公司等國外輔料企業(yè)和國內(nèi)制劑廠進行推廣與交流，為國內(nèi)制劑提供了新型輔料，使國外已注冊上市而國內(nèi)尚未生產(chǎn)的藥用輔料逐步應(yīng)用于我國醫(yī)藥企業(yè)的制劑，改善了目前國內(nèi)輔料品種大量缺乏的局面，推動了國內(nèi)制藥工業(yè)的進一步發(fā)展。

但是，總體來看，我國藥用輔料目前結(jié)構(gòu)還不盡合理，布局比較散亂，大部分藥用輔料均由化工或食品企業(yè)生產(chǎn)，專業(yè)藥用輔料企業(yè)不多?？梢赃@么說，我國的藥用輔料產(chǎn)業(yè)還處在初步發(fā)展階段。如何將新輔料的應(yīng)用研究緊密結(jié)合實際生產(chǎn)，為研制新劑型、新品種服務(wù)，為提高產(chǎn)品質(zhì)量服務(wù)，已成為我國藥用輔料發(fā)展的重要方向。

趕超尚須發(fā)力

有關(guān)專家曾經(jīng)指出，我國的藥用輔料產(chǎn)業(yè)水平至少落后歐美等發(fā)達國家30年，突出表現(xiàn)為品種不豐富，質(zhì)量不穩(wěn)定，規(guī)格不精細，不能滿足改善生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量的需求。因此，我國藥用輔料要縮小與發(fā)達國家差距，任重道遠。要加強新輔料的研究開發(fā)。國家對現(xiàn)有藥用輔料研究機構(gòu)和生產(chǎn)廠應(yīng)繼續(xù)進行扶持，落實任務(wù)及資金，使原來的品種繼續(xù)得到發(fā)展，進一步開發(fā)特殊的智能化輔料，以適應(yīng)新的品種及劑型的開發(fā)需要。提高原有品種質(zhì)量，達到規(guī)格多樣化、服務(wù)優(yōu)質(zhì)化的目的；針對原有的品種質(zhì)量與國外產(chǎn)品的差距，組織科技攻關(guān)，并不斷開發(fā)出新的藥用輔料品種，建立新的輔料科研和生產(chǎn)基地。

其次，鼓勵整個行業(yè)應(yīng)用新輔料，提高原有產(chǎn)品質(zhì)量，實行優(yōu)質(zhì)優(yōu)價政策，積極開展新品種開發(fā)，尤其是對療效確切的藥物制劑進行二次開發(fā)，使其達到國外的質(zhì)量水平。

第三，重視原有藥用輔料的質(zhì)量，集中管理。目前，國內(nèi)藥用輔料由于用量少，分散于多行業(yè)，沒有像國外那樣實行專業(yè)化生產(chǎn)。也正是由于管理分散，質(zhì)量不易統(tǒng)一，導(dǎo)致生產(chǎn)廠效益低，不能為開發(fā)而投入大量資金。因此，必須有統(tǒng)一的管理，促使主要的量大的輔料按GMP生產(chǎn)管理，制定一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，逐步與國際接軌。

再者，應(yīng)加強應(yīng)用輔料信息交流并進行推廣。特別是中藥制劑的發(fā)展，能減少醫(yī)療費用，健全有中國特色的中西醫(yī)并重的醫(yī)療保障體系，潛在效益很大。因此，中藥制劑應(yīng)用新輔料提高原有療效，將有較大意義及應(yīng)用開發(fā)前景。

制劑新輔料的開發(fā)和應(yīng)用已經(jīng)成為我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵之一，也是我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的出路之一。今后藥用輔料的發(fā)展趨勢，將是生產(chǎn)專業(yè)化、品種系列化、應(yīng)用科學(xué)化；藥用輔料研發(fā)的重點，將是優(yōu)良的緩釋與控釋材料、優(yōu)良的腸溶與胃溶材料、靶向制劑材料、無毒高效藥物載體、無毒高效透皮促進劑與適合各種藥物劑型的復(fù)合材料。

如果我們高度重視藥用輔料的開發(fā)和應(yīng)用，必將有大批新輔料、新配方、新劑型、新制劑不斷涌現(xiàn)，將使制劑產(chǎn)品達到國際通行的制劑標(biāo)準(zhǔn)要求，直接促進產(chǎn)品出口，大大提高產(chǎn)品的國際競爭力，使我國的醫(yī)藥工業(yè)水平得到大幅度提高。

果糖的醫(yī)藥應(yīng)用

在醫(yī)藥領(lǐng)域里應(yīng)用的果糖都是結(jié)晶果糖，而不能使用果葡糖漿。因為果葡糖漿中的葡萄糖成分會嚴(yán)重干擾果糖的藥用效果。例如，糖尿病人服用結(jié)晶果糖后的升糖指數(shù)僅20左右，而服用F-55的果葡糖漿升糖指數(shù)會達到50－60，幾乎達到服用蔗糖的升糖指數(shù)。
醫(yī)藥領(lǐng)域是果糖比較新的應(yīng)用領(lǐng)域。市場上已經(jīng)出現(xiàn)了一些使用果糖的醫(yī)藥制品，新的產(chǎn)品還在不斷開發(fā)試驗中。
1）果糖注射液
果糖在國外應(yīng)用較廣泛，注射劑型已收入美、英、德、日等國藥典。近 年來，國內(nèi)也陸續(xù)開始研究申報果糖注射液。
果糖注射液有10%果糖注射液，5%果糖注射液兩種劑型，其中都含有少量氯化鈉，亞硫酸氫鈉之類的鹽類。
果糖注射液有以下應(yīng)用：
①靜脈輸注營養(yǎng)液
很多情況下，患者需要通過靜脈輸注營養(yǎng)液補充能量和體液，是臨床必需且經(jīng)常采用的方式。葡萄糖是最常用的能量補充劑。然而， 葡萄糖注射液在臨床上存在一些不可回避的弊端。 例如葡萄糖必須依賴胰島素才能代謝， 并且在體內(nèi)代謝慢，容易導(dǎo)致體內(nèi)血糖波動，高血糖使脂肪分解受抑制，而且還會加重糖尿病患者癥狀。
果糖的代謝不依賴胰島素，進入血液后即使在無胰島素的情況下也能迅速轉(zhuǎn)化為肝糖元， 參與代謝，可以有效降低血糖波動。果糖與葡萄糖相比代謝快、供能迅速、更易被機體吸收利用。因此，果糖注射液起效快，作用迅速。
果糖注射液適用于糖尿病患者。糖尿病人服用結(jié)晶果糖后的升糖指數(shù)僅20左右。
果糖注射液也適用于慢性肝病患者。即使已經(jīng)發(fā)生肝硬化，仍然可以進行果糖的吸收代謝，供給身體能量，而葡萄糖的效力就差很多。
果糖注射液還用于此類產(chǎn)生應(yīng)激性高血糖的手術(shù)患者的術(shù)后恢復(fù)。
外科手術(shù)后患者處于應(yīng)激狀態(tài)， 胰島素分泌受到強烈抑制而導(dǎo)致糖氧化利用率下降， 同時機體的胰高血糖素分泌增加，促使大量糖原的大量分解以及機體糖代謝功能的紊亂，最終可引起患者血糖大幅波動，重者可出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象、酮癥性酸中毒等不良后果，這種狀況被稱為應(yīng)激性高血糖。過度增高的血糖水平影響白細胞的吞噬功能，降低機體抵抗力，增加感染發(fā)生率。而且血糖穩(wěn)定對維持器官的正常功能非常重要。
在各種有嚴(yán)重創(chuàng)傷的外科手術(shù)，都易發(fā)生此類應(yīng)激性高血糖，如胃腸手術(shù)。
果糖注射液對于外科手術(shù)補充蛋白的流失，對于妊娠惡阻、胃炎、胃潰瘍、皮膚病、小兒發(fā)育不良等也都有一定療效。
果糖注射液還可用于關(guān)節(jié)檢查液。浸于5% 果糖溶液20 小時, 關(guān)節(jié)軟骨幾乎不軟化，而浸于林格氏液中2 小時后開始變形，并在20 小時內(nèi)持續(xù)畸變，因此以5% 果糖溶液作關(guān)節(jié)鏡檢查時的沖洗液較林格氏液更好。
2）甘油果糖注射液
甘油果糖注射液是一種新型的高滲注射液，用于治療腦出血、腦損傷， 是臨床降低顱內(nèi)壓、消除腦水腫的一線藥物。甘油果糖注射液能有效降低顱內(nèi)壓，消除腦水腫，使病人早日清醒，減輕致殘。
傳統(tǒng)上，治療腦損傷使用甘露醇注射液。研究表明，甘露醇有明顯的利尿作用，對于腎臟有很高的損害發(fā)生率。使用甘露醇時常發(fā)生的嚴(yán)重的反跳現(xiàn)象。而甘油果糖注射液則安全可靠，作用持久穩(wěn)定。
甘油果糖注射液尤其適用于患糖尿病、慢性高顱壓、腎功能不全或老年動脈硬化及隱性腎臟損害的病人。
3）果糖Vc片劑
果糖Vc片是以果糖、維生素C為主要成分的營養(yǎng)產(chǎn)品，還可根據(jù)需要加入維生素A,D,E，微量元素等。
果糖Vc片的效用同葡萄糖Vc片是一樣的。Vc可以用于免疫力低下、感冒，牙齦經(jīng)常發(fā)炎出血的人。皮膚老化、暗黃、有色斑、曬斑，想美白肌膚的人。
果糖Vc片適用于兒童，老人，糖尿病人，慢性肝病患者。
4）藥用輔料
藥用糖漿，藥片糖胞衣中的葡萄糖，都可以改用結(jié)晶果糖，適用于糖尿病人，慢性肝病患者等。
5）解酒制品
人們飲酒后，灑精很快便被吸收，其中90%左右的酒精都要在肝臟內(nèi)按乙醇－乙醛－乙酸－二氧化碳，水的路線進行氧化分解。整個反應(yīng)過程耗氧多，耗能巨大，時間長，肝臟負(fù)擔(dān)重。在肝臟解酒過程中，會發(fā)生酒精性低血糖和肝細胞的缺氧損傷。長期酗酒會導(dǎo)致酒精性肝?。喝缰靖巍⒏卫w維硬化等，酒精性低血糖是誘發(fā)加劇糖尿病的重要因素。
在解酒制品中加入果糖，可以發(fā)揮果糖的多種功效。果糖吸收代謝迅速，可及時彌補酒精性的低血糖。果糖的代謝過程路徑短，耗能低，不產(chǎn)生乳酸，在肝臟缺氧情況下仍可代謝，肝臟負(fù)擔(dān)輕。果糖能促進體內(nèi)醇的分解，抑制蛋白質(zhì)消耗，減少毒性最大的中間產(chǎn)物乙醛的停留時間。果糖還可減少酒精對肝細胞的缺氧損傷，減少缺氧肝細胞的死亡，在缺氧消除后及時恢復(fù)肝細胞的代謝能力。
總之，果糖的解酒作用主要是在保肝護肝，維持正常血糖水平等方面。 6）醫(yī)藥合成原料
①合成抗癲癇藥物托吡酯（TOPIRAMATE）
托吡酯, 化學(xué)名為2, 3:4, 5－雙－O－(1－甲基亞乙基)－β－D－吡喃果糖氨基磺酸酯, 是美國John son &John son 公司開發(fā)的GABA 再攝取抑制劑, 1995 年以商品名Topamax 在英國上市, 臨床用于治療成人原發(fā)性部分性癲癇。
托吡酯的合成方法是：
第一步：以D-果糖與丙 酮縮合得2, 3: 4, 5-雙-O-(1-甲基亞乙基) –β-D-吡喃果糖。
第二步：2, 3: 4, 5-雙-O-(1-甲基亞乙基) –β-D-吡喃果糖與硫酰氯反應(yīng)
第三步：第二步的反應(yīng)產(chǎn)物在在四氫呋喃溶液中通氨, 托吡酯粗品
第四步：用有機溶劑提取托吡酯，再重結(jié)晶得成品。
大約每克果糖可生成托吡酯0.5克。
②合成血管擴裝藥尼可呋糖
尼可呋糖，也稱煙呋糖酯，英文名稱Nicofuranose, Bralian
尼可呋糖是煙酸的衍生物，屬煙酸類藥物，具有血管擴張作用
尼可呋糖的合成方法：
D-果糖 + 煙酰氯，煙酸鹽 －> 尼可呋糖

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