2月5日,《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(《PNAS》)網(wǎng)絡(luò)版發(fā)表了中英兩國(guó)5個(gè)機(jī)構(gòu)聯(lián)合完成的有關(guān)人類元基因組與健康的研究成果,在國(guó)際上引起較大反響,美國(guó)合眾國(guó)際社及國(guó)內(nèi)多家媒體紛紛進(jìn)行了報(bào)道。人類元基因組其實(shí)是人類微生物組的另一種說法。近年來,對(duì)該領(lǐng)域研究的逐漸升溫——包括人類元基因組計(jì)劃的醞釀啟動(dòng)、有關(guān)元基因組重要研究論文的陸續(xù)發(fā)表,促使更多科研人員給予關(guān)注。日前,記者就相關(guān)問題采訪了參加“人類微生物組國(guó)際研究聯(lián)盟(IHMC)”籌備工作的上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院趙立平教授。
作用重要的“小不點(diǎn)兒”
“人體內(nèi)共生的微生物多達(dá)1000多種,它們的基因總和叫‘微生物組’,也被稱為‘人類元基因組’?!壁w立平教授如數(shù)家珍地告訴記者:“人們一直認(rèn)為,一個(gè)生物,不管是單細(xì)胞細(xì)菌還是像人類這樣的高等生物,都是由基因信息控制其生老病死?!钡?,越來越多的研究表明,人體的生理代謝和生長(zhǎng)發(fā)育除受自身基因控制外,人體里共生的大量微生物的遺傳信息也發(fā)揮著重要作用,它們所編碼的基因數(shù)量是人體自身基因數(shù)量的50~100倍,相當(dāng)于人體的“第二個(gè)基因組”。
正是這些共生在人體內(nèi)、肉眼不可見的“小不點(diǎn)兒”們,對(duì)人體的免疫、營(yíng)養(yǎng)和代謝等起著至關(guān)重要的作用。一方面,人體的健康狀況發(fā)生變化,體內(nèi)共生微生物的組成就會(huì)發(fā)生變化;反之,體內(nèi)微生物組成的變化,也會(huì)導(dǎo)致人體健康狀況的改變。因此,人體共生微生物的組成可以真實(shí)而準(zhǔn)確地反映人體的健康狀況。
鑒于了解到人類元基因組對(duì)人體健康的重要性,科學(xué)界積極開展了相關(guān)研究。如歐盟、美國(guó)和日本的科研人員相繼啟動(dòng)了人類元基因組研究計(jì)劃。趙立平教授特別提到,去年12月9~10日,英、美、法、中等國(guó)科學(xué)家在美醞釀成立“人類微生物組國(guó)際研究聯(lián)盟(IHMC)”,計(jì)劃今年4月聯(lián)合啟動(dòng)“人類元基因組計(jì)劃”,開始對(duì)人類元基因組的全面研究。這項(xiàng)被稱為“第二人類基因組計(jì)劃”的項(xiàng)目將對(duì)人體內(nèi)所有共生的微生物群落進(jìn)行測(cè)序和功能分析,其序列測(cè)定工作量至少相當(dāng)于10個(gè)人類基因組計(jì)劃,并有可能發(fā)現(xiàn)超過100萬個(gè)新的基因,最終在新藥研發(fā)、藥物毒性控制和個(gè)體化用藥等方面實(shí)現(xiàn)突破性進(jìn)展。
關(guān)注慢性全身性代謝性疾病
去年12月美國(guó)《科學(xué)》雜志預(yù)測(cè):人類共生微生物的研究將可能是國(guó)際科學(xué)研究在2008年取得突破的7個(gè)重要領(lǐng)域之一。趙立平教授談到,當(dāng)前對(duì)人類元基因組研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與失衡除會(huì)導(dǎo)致腸道疾病外,還與很多慢性全身性的代謝性疾病,如糖尿病、肥胖,甚至是癌癥的發(fā)生有著密切關(guān)系。
過去一些找不到確切病原菌的腸道疾病,即非感染性腸道疾?。ㄈ缒c易激綜合征等),現(xiàn)在研究認(rèn)為,腸道內(nèi)微生物群落結(jié)構(gòu)失調(diào)可能與其發(fā)生有重大關(guān)系。因而在治療上,就可以選擇一些改善腸道菌群失調(diào)的微生態(tài)制劑。
糖尿病原來僅僅被認(rèn)為是糖代謝異常,現(xiàn)在研究卻發(fā)現(xiàn),菌群失調(diào)可能是造成糖尿病發(fā)生的一個(gè)影響因素。趙立平教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn),糖尿病模型動(dòng)物腸道中的一些特定菌的數(shù)量有所變化——兩種乳酸菌數(shù)量明顯下降。國(guó)外也有研究報(bào)道,補(bǔ)充乳酸菌制劑能緩解模型動(dòng)物的糖尿病癥狀。這“一減一加”的事實(shí)說明,腸道內(nèi)某些種類的乳酸菌可能參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程。菌群的變化不僅是糖尿病的后果,也可能是糖尿病的誘因。
盡管肥胖受一定的遺傳因素影響,但環(huán)境因素也對(duì)其產(chǎn)生重要作用。趙立平教授強(qiáng)調(diào),菌群就是其中之一,即飲食結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生的菌群結(jié)構(gòu)異??蓪?dǎo)致肥胖。美國(guó)學(xué)者Gordon及其同事近年來在肥胖與菌群關(guān)系的一系列研究上取得了突破性進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn),遺傳性肥胖小鼠和瘦型小鼠腸道菌群的組成有明顯差異,且肥胖表型可以隨菌群在不同個(gè)體間發(fā)生轉(zhuǎn)移;他們對(duì)人體的研究也獲得了相似的結(jié)果。更令人興奮的發(fā)現(xiàn)是,腸道菌群可以直接調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲(chǔ)組織的基因表達(dá)活性,使宿主增加脂肪的積累。這些研究有力地支持了腸道菌群在人類這樣的“超級(jí)生物體”生理代謝中的地位。這從另一個(gè)角度證明,肥胖是人的基因和微生物基因共同作用的結(jié)果,甚至在某種程度上,后者的作用可能更大。
“中國(guó)舞”應(yīng)能獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷
在世界各國(guó)對(duì)人類元基因組研究相繼加大研究力度的同時(shí),我國(guó)學(xué)者也不甘示弱。目前,圍繞腸道菌群與感染性疾病的關(guān)系,由浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院牽頭的國(guó)家“973”計(jì)劃項(xiàng)目已經(jīng)啟動(dòng);在科技部和上海市的支持下,由上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院、中科院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所和國(guó)家人類基因組南方中心等單位承擔(dān)的中法腸道元基因組國(guó)際合作項(xiàng)目也已順利啟動(dòng);在上海市疾病控制中心(CDC)、閘北區(qū)CDC和盧灣區(qū)CDC的大力配合下,已經(jīng)完成了1000多人的上海常住居民“營(yíng)養(yǎng)、菌群與肥胖的病例對(duì)照研究”的現(xiàn)場(chǎng)體檢和血液、尿液和糞便樣品的采集工作,這是目前國(guó)際上規(guī)模最大的人類元基因組人群研究項(xiàng)目,備受國(guó)際同行關(guān)注。
但從整體來講,我國(guó)的人類元基因組研究還處于起步階段。如何充分利用我國(guó)的特有優(yōu)勢(shì)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng),加快人類元基因組研究步伐,是需要我們認(rèn)真思考的問題。在采訪中,趙立平教授多次強(qiáng)調(diào),我國(guó)目前具有多方面的優(yōu)勢(shì),如果組織得當(dāng),在國(guó)際人類元基因組研究的大舞臺(tái)上,應(yīng)該能跳出一支支漂亮的“中國(guó)舞”。
優(yōu)勢(shì)之一:樣本完整
當(dāng)前,我國(guó)正在經(jīng)歷從營(yíng)養(yǎng)不良到營(yíng)養(yǎng)過剩的飲食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變,人體微生物群落結(jié)構(gòu)相應(yīng)發(fā)生變化,這在不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展地區(qū)都有很好的樣本,加之我國(guó)人口眾多,不同民族、地區(qū)、生活習(xí)慣和疾病類型都會(huì)形成豐富多樣的人體菌群結(jié)構(gòu),蘊(yùn)涵十分豐富的基因資源。趙立平教授表示,“發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)已經(jīng)經(jīng)歷完了飲食結(jié)構(gòu)的改變,再想找到這樣的樣本很困難?!币虼?,我們更應(yīng)加緊開展相關(guān)研究,弄清不同飲食結(jié)構(gòu)和菌群變化對(duì)糖尿病、肥胖、癌癥等重大疾病的影響,從而采取相應(yīng)措施阻斷或逆轉(zhuǎn)慢性病增加的趨勢(shì)。
優(yōu)勢(shì)之二:中醫(yī)藥
改變一個(gè)人的基因是困難的,而改變生活在人體內(nèi)的微生物組成是相對(duì)容易國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有許多藥物、療法很可能是通過改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)、影響腸道的代謝來完成治療作用的。因此,中醫(yī)中藥在人類元基因組研究中可能會(huì)扮演重要角色。趙立平教授認(rèn)為,我們應(yīng)把中藥里一些能干預(yù)腸道菌群、調(diào)節(jié)人體健康、防治慢性病的優(yōu)秀遺產(chǎn),采用人類元基因組學(xué)、代謝組學(xué)、計(jì)算生物學(xué)等研究方法進(jìn)行挖掘、整理,去粗取精、去偽存真,讓國(guó)際社會(huì)能理解和認(rèn)可這些藥物和療法的效果,這也是對(duì)國(guó)際醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個(gè)重要貢獻(xiàn)。
優(yōu)勢(shì)之三:多學(xué)科團(tuán)隊(duì)
研究人類元基因組,不僅僅是一個(gè)基因測(cè)序的問題,更需要微生物學(xué)、人體生理學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科的聯(lián)合攻關(guān),來進(jìn)行其功能研究,是一場(chǎng)場(chǎng)高難度的“集體舞”。在過去幾年里,我國(guó)科學(xué)家以共同感興趣的項(xiàng)目為紐帶,形成了一支多學(xué)科交叉的研究團(tuán)隊(duì),并與國(guó)外一流的研究機(jī)構(gòu)建立了很好的合作關(guān)系,使得我國(guó)元基因組研究形成了“測(cè)序與功能并重,基礎(chǔ)與臨床同步”的重要特色,在國(guó)際人類元基因組研究中獨(dú)樹一幟。趙立平教授強(qiáng)調(diào),這次發(fā)表在《PNAS》上的研究成果就充分展示了多學(xué)科交叉研究的威力:來自我國(guó)上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院、國(guó)家人類基因組南方研究中心和中科院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所和英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué)5個(gè)機(jī)構(gòu)組成的多學(xué)科交叉研究國(guó)際團(tuán)隊(duì),經(jīng)過近3年的聯(lián)合攻關(guān),通過對(duì)一個(gè)四世同堂的中國(guó)家庭7位成員的腸道微生物組成和人體代謝特征進(jìn)行詳細(xì)分析,初步鑒定出腸道內(nèi)參與人體代謝過程的一些重要的功能細(xì)菌,為深入理解菌群參與人體健康的機(jī)理奠定了很好的基礎(chǔ),也為功能元基因組學(xué)提供了很好的方法。
趙立平教授強(qiáng)調(diào),正如中醫(yī)所說的“上工治未病”,當(dāng)前對(duì)疾病的預(yù)防和早期干預(yù)比治療更加重要。通過早期發(fā)現(xiàn)微生物群落的變化來預(yù)測(cè)和預(yù)警疾病的發(fā)生;在疾病的早期發(fā)病階段,通過糾正菌群的失衡加以干預(yù),成本低且效果明顯。因此,我國(guó)應(yīng)積極發(fā)揮自身的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),在人類元基因組研究的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)制高點(diǎn),為促進(jìn)人類健康做出重要貢獻(xiàn)。
1999年
1999年在北京成立了北方人類基因組中心。1999年7月在國(guó)際人類基因組注冊(cè),得到完成人類3號(hào)染色體短臂上一個(gè)約30Mb區(qū)域的測(cè)序任務(wù),該區(qū)域約占人類整個(gè)基因組的1%。
模式生物(包括小鼠、果蠅、線蟲、斑馬魚、酵母等)的基因組計(jì)劃。人類元基因組計(jì)劃:對(duì)人體內(nèi)所用共生菌群的基因組進(jìn)行序列測(cè)定,并研究與人體發(fā)育和健康相關(guān)基因的功能。國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃(簡(jiǎn)稱HapMap計(jì)劃):目標(biāo)是構(gòu)建人類DNA序列中多態(tài)位點(diǎn)的常見模式。由于每個(gè)個(gè)體(除了孿生子和克隆動(dòng)物)的基因組都有獨(dú)特之處,因此有必要對(duì)個(gè)體之間的差異在基因組上進(jìn)行定位。其完成將為研究人員確定對(duì)人類健康和疾病以及對(duì)藥物和環(huán)境反應(yīng)有影響的相關(guān)基因提供關(guān)鍵信息。人類基因組多樣性研究計(jì)劃:對(duì)不同人種、民族、人群的基因組進(jìn)行研究和比較。這一計(jì)劃將為疾病監(jiān)測(cè)、人類的進(jìn)化研究和人類學(xué)研究提供重要信息。
答:1、人類基因級(jí)計(jì)劃的進(jìn)展情況:由于當(dāng)代高新技術(shù)的飛速發(fā)展,特別是DNA克隆技術(shù)和DNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,為研究人類基因組提供了可能。從目前來的進(jìn)展來看,計(jì)劃中的某些圖已經(jīng)完成。2000年6月26日,6國(guó)科學(xué)家向全世界宣布:“人類基因組草圖”的繪制工作已經(jīng)全部完成,2003年,“人類基因組精圖”繪制全部完成。有人提出:現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入后基因時(shí)代。
2、人類基因組計(jì)劃的意義:
①在人類健康領(lǐng)域,它將有助于對(duì)遺傳疾病的診斷、治療和預(yù)防。
②在基礎(chǔ)科學(xué)研究領(lǐng)域,它將促進(jìn)人們對(duì)于基因的結(jié)構(gòu)、基因的表達(dá)的調(diào)控、細(xì)胞生長(zhǎng)與分化、生物遺傳與進(jìn)化等一系列重大問題的深入主認(rèn)識(shí)。
③有人提出后基因時(shí)代,科學(xué)家可以集中研究這些基因的表達(dá)、功能和生物學(xué)意義,生命現(xiàn)象將在分子水平上得到解釋。
④科學(xué)家預(yù)言,人類基因計(jì)劃的實(shí)施和完成對(duì)人類未來將產(chǎn)生難以預(yù)料的影響。
什么是人類基因組計(jì)劃:
現(xiàn)代遺傳學(xué)家認(rèn)為,基因是DNA(脫氧核糖核酸)分子上具有遺傳效應(yīng)的特定核苷酸序列的總稱,是具有遺傳效應(yīng)的DNA分子片段?;蛭挥谌旧w上,并在染色體上呈線性排列?;虿粌H可以通過復(fù)制把遺傳信息傳遞給下一代,還可以使遺傳信息得到表達(dá)。不同人種之間頭發(fā)、膚色、眼睛、鼻子等不同,是基因差異所致。
人類只有一個(gè)基因組,大約有5-10萬個(gè)基因。人類基因組計(jì)劃是美國(guó)科學(xué)家于1985年率先提出的,旨在闡明人類基因組30億個(gè)堿基對(duì)的序列,發(fā)現(xiàn)所有人類基因并搞清其在染色體上的位置,破譯人類全部遺傳信息,使人類第一次在分子水平上全面地認(rèn)識(shí)自我。計(jì)劃于1990年正式啟動(dòng),這一價(jià)值30億美元的計(jì)劃的目標(biāo)是,為30億個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成的人類基因組精確測(cè)序,從而最終弄清楚每種基因制造的蛋白質(zhì)及其作用。打個(gè)比方,這一過程就好像以步行的方式畫出從北京到上海的路線圖,并標(biāo)明沿途的每一座山峰與山谷。雖然很慢,但非常精確。
隨著人類基因組逐漸被破譯,一張生命之圖將被繪就,人們的生活也將發(fā)生巨大變化?;蛩幬镆呀?jīng)走進(jìn)人們的生活,利用基因治療更多的疾病不再是一個(gè)奢望。因?yàn)殡S著我們對(duì)人類本身的了解邁上新的臺(tái)階,很多疾病的病因?qū)⒈唤议_,藥物就會(huì)設(shè)計(jì)得更好些,治療方案就能“對(duì)因下藥”,生活起居、飲食習(xí)慣有可能根據(jù)基因情況進(jìn)行調(diào)整,人類的整體健康狀況將會(huì)提高,二十一世紀(jì)的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)將由此奠定。
利用基因,人們可以改良果蔬品種,提高農(nóng)作物的品質(zhì),更多的轉(zhuǎn)基因植物和動(dòng)物、食品將問世,人類可能在新世紀(jì)里培育出超級(jí)作物。通過控制人體的生化特性,人類將能夠恢復(fù)或修復(fù)人體細(xì)胞和器官的功能,甚至改變?nèi)祟惖倪M(jìn)化過程。
成果:
1860至1870年
奧地利學(xué)者孟德爾根據(jù)豌豆雜交實(shí)驗(yàn)提出遺傳因子概念,并總結(jié)出孟德爾遺傳定律。
1909年
丹麥植物學(xué)家和遺傳學(xué)家約翰遜首次提出“基因”這一名詞,用以表達(dá)孟德爾的遺傳因子概念。
1944年
3位美國(guó)科學(xué)家分離出細(xì)菌的DNA(脫氧核糖核酸),并發(fā)現(xiàn)DNA是攜帶生命遺傳物質(zhì)的分子。
1953年
美國(guó)人沃森和英國(guó)人克里克通過實(shí)驗(yàn)提出了DNA分子的雙螺旋模型。
1969年
科學(xué)家成功分離出第一個(gè)基因。
1990年
10月 被譽(yù)為生命科學(xué)“阿波羅登月計(jì)劃”的國(guó)際人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)。
1998年
一批科學(xué)家在美國(guó)羅克威爾組建塞萊拉遺傳公司,與國(guó)際人類基因組計(jì)劃展開競(jìng)爭(zhēng)。
12月 一種小線蟲完整基因組序列的測(cè)定工作宣告完成,這是科學(xué)家第一次繪出多細(xì)胞動(dòng)物的基因組圖譜。
1999年
9月 中國(guó)獲準(zhǔn)加入人類基因組計(jì)劃,負(fù)責(zé)測(cè)定人類基因組全部序列的1%。中國(guó)是繼美、英、日、德、法之后第6個(gè)國(guó)際人類基因組計(jì)劃參與國(guó),也是參與這一計(jì)劃的唯一發(fā)展中國(guó)家。
12月1日 國(guó)際人類基因組計(jì)劃聯(lián)合研究小組宣布,完整破譯出人體第22對(duì)染色體的遺傳密碼,這是人類首次成功地完成人體染色體完整基因序列的測(cè)定。
2000年
4月6日 美國(guó)塞萊拉公司宣布破譯出一名實(shí)驗(yàn)者的完整遺傳密碼,但遭到不少科學(xué)家的質(zhì)疑。
4月底 中國(guó)科學(xué)家按照國(guó)際人類基因組計(jì)劃的部署,完成了1%人類基因組的工作框架圖。
5月8日 德、日等國(guó)科學(xué)家宣布,已基本完成了人體第21對(duì)染色體的測(cè)序工作。
6月26日 科學(xué)家公布人類基因組工作草圖,標(biāo)志著人類在解讀自身“生命之書”的路上邁出了重要一步。
12月14日 美英等國(guó)科學(xué)家宣布繪出擬南芥基因組的完整圖譜,這是人類首次全部破譯出一種植物的基因序列。
2001年
2月12日 中、美、日、德、法、英等6國(guó)科學(xué)家和美國(guó)塞萊拉公司聯(lián)合公布人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果。
2001年 8月26日,北京,人類基因組計(jì)劃中國(guó)測(cè)序部分通過國(guó)家驗(yàn)收,“中國(guó)卷”繪制完成。
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