繼去年2月發(fā)布關(guān)于修訂頭孢曲松鈉說(shuō)明書(shū)緊急通知(要求增加“警示語(yǔ)”和“注意事項(xiàng)”)后,國(guó)家食品藥品監(jiān)管局今年7月在例行新聞發(fā)布會(huì)上,又因該藥不良事件報(bào)告總量、嚴(yán)重不良事件報(bào)告數(shù)量在抗感染藥中均占較高比例而提醒公眾慎用。作為抗感染藥中頗具代表性的品種,頭孢曲松鈉在臨床治療中具有重要地位,但是隨著不合理使用現(xiàn)象的日益嚴(yán)重,致使越來(lái)越多的致病菌對(duì)其產(chǎn)生了耐藥性,同時(shí)也增加了藥品不良事件的發(fā)生,給公眾健康和生命安全造成威脅。那么,如何認(rèn)識(shí)頭孢曲松鈉的不良事件,如何防范其不良事件的發(fā)生?記者日前采訪了國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家,他們表示,合理用藥是減少其不良事件發(fā)生的最大“法寶”,只有科學(xué)、合理、規(guī)范地使用,才能降低或盡量避免藥品嚴(yán)重不良事件的重復(fù)發(fā)生。
嚴(yán)重不良事件應(yīng)予關(guān)注
湖北省黃岡市第一人民醫(yī)院藥劑科主任王樹(shù)平主任藥師經(jīng)常在網(wǎng)上和大家交流臨床藥學(xué)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn),并因此為許多藥學(xué)人員熟知。他告訴記者,頭孢曲松鈉為半合成的第三代頭孢菌素,通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用。該藥對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌都有強(qiáng)大的抗菌活性,臨床主要用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、膽道感染,以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等及手術(shù)期感染預(yù)防。頭孢曲松鈉最大的特點(diǎn)是療效穩(wěn)定,半衰期長(zhǎng)達(dá)8小時(shí),具有24小時(shí)的殺菌活性,一天只需給藥一次(其他頭孢類(lèi)抗生素一天需要給藥2~3次),因此備受臨床青睞。
2007年下半年以來(lái),國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)頭孢曲松鈉進(jìn)行全面評(píng)價(jià),結(jié)果顯示:頭孢曲松鈉在合理使用情況下,利益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)。但由于不合理用藥現(xiàn)象廣泛存在,使得用藥風(fēng)險(xiǎn)明顯擴(kuò)大,不良事件數(shù)量明顯增多。截至2007年6月30日,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中共有不良反應(yīng)/事件報(bào)告80余萬(wàn)份,抗感染藥不良反應(yīng)/事件報(bào)告約占50%,其中有關(guān)頭孢曲松鈉的病例報(bào)告為2.6萬(wàn)余份,占整體報(bào)告數(shù)量的近3%,其中嚴(yán)重病例報(bào)告1173例(含死亡病例80例),在抗感染藥中又均占較高比例。
頭孢曲松鈉嚴(yán)重不良事件主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面:全身性損害,占嚴(yán)重不良事件的59%,表現(xiàn)為高熱、雙硫侖樣反應(yīng)、過(guò)敏樣反應(yīng),如過(guò)敏性休克等;呼吸系統(tǒng)損害,占嚴(yán)重不良事件的30%,表現(xiàn)為呼吸困難、喉頭水腫、哮喘發(fā)作、急性肺水腫、呼吸衰竭等;皮膚及其附件損害,占嚴(yán)重不良事件的5%,表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹、剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死松懈型藥疹等;心血管系統(tǒng)損害,占嚴(yán)重不良事件的2%,表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭、心跳驟停等;其他還包括血液系統(tǒng)損害(表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血、全血細(xì)胞減少、凝血障礙等)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(表現(xiàn)為抽搐、意識(shí)障礙、昏迷等)、泌尿系統(tǒng)損害(表現(xiàn)為血尿、腎功能異常、腎功能衰竭等)、胃腸系統(tǒng)損害(表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、腹瀉、大便潛血等)等,占嚴(yán)重不良事件的4%。
對(duì)此,北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任王廣發(fā)教授強(qiáng)調(diào),臨床在應(yīng)用頭孢曲松鈉時(shí),不僅應(yīng)關(guān)注其抗感染方面的優(yōu)勢(shì),還應(yīng)高度重視其不良事件的嚴(yán)重性。王樹(shù)平也談到,頭孢曲松鈉發(fā)生不良反應(yīng)與患者個(gè)體差異、用藥劑量、用藥方法、療程、聯(lián)合用藥等因素有關(guān),除患者個(gè)體差異不可預(yù)測(cè)外,其他不良反應(yīng)是可以避免的。
過(guò)敏反應(yīng)最應(yīng)警惕
“患者,女性,36歲,曾有因使用頭孢曲松鈉導(dǎo)致過(guò)敏性休克搶救的病史。此次因右眼角膜外傷繼發(fā)感染給予頭孢曲松鈉2克加入5%葡萄糖氯化鈉注射液中靜脈滴注。剛剛滴入后患者即出現(xiàn)惡心、欲吐等不適癥狀,立即停止用藥。給予腎上腺素1毫克肌注以及地塞米松、苯海拉明肌注等搶救治療,1小時(shí)后因搶救無(wú)效,患者死亡?!边@一嚴(yán)重不良事件就是因使用頭孢曲松鈉引起的過(guò)敏反應(yīng)所致。
國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)資料分析提示,頭孢曲松鈉嚴(yán)重不良事件主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng),特別是過(guò)敏性休克,可能對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅。在頭孢曲松鈉的1173例嚴(yán)重病例報(bào)告(死亡病例80例)中,過(guò)敏性休克415例(死亡30例),占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的35%。
過(guò)敏反應(yīng)是一種抗原抗體反應(yīng)。王樹(shù)平介紹說(shuō),過(guò)敏反應(yīng)以皮疹、蕁麻疹、紅斑、藥熱、支氣管痙攣和血液病等過(guò)敏反應(yīng)多見(jiàn),少見(jiàn)過(guò)敏性休克癥狀。值得注意的是,上述30例死亡病例中,有10例嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)是在皮試過(guò)程中發(fā)生的。由于引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇不明確、皮試符合率較低、皮試液濃度和方法未統(tǒng)一等原因,對(duì)頭孢類(lèi)藥物使用前是否需進(jìn)行皮試世界上尚存在爭(zhēng)議?!邦^孢曲松鈉的情況也不例外。”王樹(shù)平也表示,實(shí)際上有些頭孢類(lèi)藥物的過(guò)敏反應(yīng)與用藥的關(guān)聯(lián)性并未得到最終證實(shí),這些過(guò)敏事件是否與我國(guó)藥品質(zhì)量(純度)存在不足,還是與使用劑量和方法不當(dāng)有關(guān)?并沒(méi)有定論,但是,這依然提醒在用藥時(shí)要高度重視。
中國(guó)藥品生物制品檢定所金少鴻教授30多年來(lái)一直致力于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏機(jī)制研究,他曾談到,頭孢類(lèi)藥物制劑中存在的高分子聚合物雜質(zhì)是引發(fā)各型不良反應(yīng),特別是速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的真正過(guò)敏原,由此證實(shí)過(guò)敏反應(yīng)其實(shí)與產(chǎn)品的質(zhì)量有關(guān)。他認(rèn)為,“改進(jìn)工藝,提高質(zhì)量,制定標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)格監(jiān)督,加強(qiáng)宣傳,合理使用是避免頭孢類(lèi)藥物過(guò)敏反應(yīng)的重要措施?!?/p>
合理使用是最大保障
兩位專(zhuān)家表示,任何藥物都有兩重性——治療作用與不良反應(yīng),臨床用藥要完全避免不良事件是不現(xiàn)實(shí)的。在用藥時(shí)注意權(quán)衡利弊、合理使用非常關(guān)鍵。
按適應(yīng)證用藥王廣發(fā)談到,按適應(yīng)證使用抗菌藥物是基本原則之一,必須有明確的感染指征時(shí)才能使用,避免超適應(yīng)證用藥。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)顯示,嚴(yán)重病例中超適應(yīng)證用藥約占嚴(yán)重病例報(bào)告總數(shù)的10%。他舉例說(shuō),最常見(jiàn)的感冒發(fā)燒是沒(méi)必要使用抗菌藥的,但如果由細(xì)菌感染最后導(dǎo)致肺炎,那么就有可能需要使用了;牙周炎一般是厭氧菌感染,如用頭孢曲松鈉就屬于超適應(yīng)證用藥,因?yàn)樵撍庍m用于敏感的革蘭陰性桿菌和部分敏感的革蘭氏陽(yáng)性球菌所致嚴(yán)重感染。
王樹(shù)平同樣強(qiáng)調(diào),每一種抗菌藥物都有其不同的抗菌譜與適應(yīng)證,臨床診斷、細(xì)菌學(xué)診斷和體外藥敏試驗(yàn)可作為選藥的重要參考。
按規(guī)范劑量、用法用藥王樹(shù)平認(rèn)為,使用頭孢曲松時(shí)劑量要適當(dāng),療程應(yīng)足夠。劑量過(guò)小,不但無(wú)治療作用,反易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性;劑量過(guò)大,不僅造成浪費(fèi),還會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的毒副作用。療程過(guò)短,易使疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為慢性。
國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)顯示,部分兒童患者存在超劑量使用的情況。對(duì)此,王廣發(fā)說(shuō),頭孢曲松鈉藥品說(shuō)明書(shū)中明確提示,兒童靜脈給藥每日劑量為體重20~80毫克/公斤。切勿超劑量使用。他還強(qiáng)調(diào),在靜脈給藥過(guò)程中還要注意輸液速度不應(yīng)太快,劑量不要過(guò)大,否則可產(chǎn)生灼熱感、血管疼痛,嚴(yán)重者可致血栓性靜脈炎。
避免禁忌證用藥國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)還分析顯示,存在過(guò)敏體質(zhì)或?qū)︻^孢曲松鈉、青霉素過(guò)敏者的用藥情況,并導(dǎo)致患者死亡的嚴(yán)重后果。其實(shí),在頭孢曲松鈉說(shuō)明書(shū)的“禁忌”和“注意事項(xiàng)”中,已明確注明于對(duì)頭孢菌素過(guò)敏的患者。使用本品前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史,對(duì)于任何過(guò)敏體質(zhì)患者均應(yīng)慎用本品。對(duì)青霉素過(guò)敏者可能會(huì)對(duì)本品產(chǎn)生交叉過(guò)敏反應(yīng),應(yīng)慎用?!?/p>
王廣發(fā)非常重視詢問(wèn)就診患者的過(guò)敏史,對(duì)于第一次注射頭孢曲松鈉的患者,也密切加強(qiáng)了監(jiān)測(cè)。也許正是得益于此,他在臨床診治中還未碰到由頭孢曲松鈉引發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病例。王樹(shù)平主任則強(qiáng)調(diào),一旦發(fā)現(xiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng),醫(yī)生要及時(shí)診斷,及時(shí)有效實(shí)施醫(yī)療救治,最大限度減輕傷害。他認(rèn)為,防范頭孢類(lèi)藥物過(guò)敏反應(yīng)要具備三個(gè)條件:一是急救設(shè)施,二是急救藥品,三是急救技能。
避免配伍禁忌用藥頭孢曲松鈉的說(shuō)明書(shū)中明確提示,由于可能會(huì)產(chǎn)生藥物間的不相容性,不能將本品與其他藥物混合使用,需聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)分開(kāi)使用。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)也提醒,嚴(yán)重病例中存在頭孢曲松鈉與其他藥品混合靜脈使用的問(wèn)題。其中,以頭孢曲松鈉與地塞米松混合靜脈使用占大多數(shù),其次是與利巴韋林等抗病毒藥物和/或中藥注射劑混合靜脈使用。少數(shù)病例一次混合使用藥品多達(dá)4種。
王廣發(fā)說(shuō),對(duì)于頭孢曲松鈉來(lái)說(shuō),多藥聯(lián)用并不提倡。由于本藥的配伍禁忌藥物甚多,故應(yīng)單獨(dú)給藥。王樹(shù)平則舉例說(shuō):“頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時(shí)使用導(dǎo)致新生兒死亡的病例,是屬于典型的配伍禁忌,因?yàn)轭^孢曲松鈉為陰離子,極易與陽(yáng)離子鈣形成不溶性沉淀,而含有‘沉淀或微?!乃幰菏墙^對(duì)不能靜脈注射或靜脈滴注的。去年2月,國(guó)家食品藥品監(jiān)管局發(fā)出緊急通知要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修訂說(shuō)明書(shū),目的就是要提醒醫(yī)護(hù)人員注意這種新發(fā)現(xiàn)的配伍禁忌?!?/p>
兩位專(zhuān)家均呼吁,醫(yī)藥工作者應(yīng)高度關(guān)注頭孢曲松鈉的臨床合理用藥問(wèn)題,嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)使用,避免超適應(yīng)證用藥、禁忌證用藥、配伍禁忌用藥等,以保障公眾用藥安全。同時(shí),相關(guān)部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物合理用藥的宣傳與監(jiān)督,加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作人員(尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作人員)臨床用藥監(jiān)護(hù)知識(shí)和急救知識(shí)的培訓(xùn),樹(shù)立合理應(yīng)用抗感染藥物的意識(shí)和觀念。
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