控制藥物晶型提高藥品質(zhì)量

何為藥物多晶型

晶體一般分為立方晶系、六方晶系、四方晶系、三方晶系、斜方晶系、單斜晶系和三斜晶系等。藥物產(chǎn)品中大多數(shù)是單斜晶系，其次為斜方晶系，約占28%，可用于直接壓片的立方晶系只占約10%。其它晶系的藥物在壓片之前都要進(jìn)行預(yù)處理，或增加輔料以改善其流動(dòng)性和可壓性。

晶體是通過結(jié)晶過程得到的。結(jié)晶過程的改變，不僅會(huì)影響結(jié)晶的程度，也會(huì)影響晶體中分子的組合方式。因此，同樣的化學(xué)物質(zhì)，若工藝和結(jié)晶過程不同，則藥物會(huì)產(chǎn)生幾種不同的晶型，即藥物多晶型。

多晶型是很多有機(jī)藥物的普遍現(xiàn)象，它是由于晶體晶格結(jié)構(gòu)的不同而致。不同的多晶型具有不同的能量，在一定的物理?xiàng)l件下，自由能最低者最穩(wěn)定，其它的多晶型被稱為亞穩(wěn)態(tài)，亞穩(wěn)態(tài)晶體熔點(diǎn)較低，溶解度較大，并傾向于轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定態(tài)。不同的多晶型在某些物理化學(xué)性質(zhì)上可能有很大的差異。

由于結(jié)晶過程的影響因素較多，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)上會(huì)產(chǎn)生晶體缺陷，外形上會(huì)有某些歪曲，這些情況能影響晶體的物理性質(zhì)和機(jī)械性質(zhì)。晶體缺陷則會(huì)影響藥品的溶出速率和生物利用度。

多種因素影響晶型

為確保藥物固體制劑中多晶型物為有效晶型，就必須掌握藥物晶型的轉(zhuǎn)變規(guī)律并加以控制，例如考慮處方中各成分以及粘合劑或溶劑和制劑過程對藥物多晶型轉(zhuǎn)變的影響等。晶型轉(zhuǎn)變可分為互變性變化(即可逆性變化)和單變性變化(即不可逆性變化，一般為從亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變到穩(wěn)定型)。在藥品生產(chǎn)和貯存時(shí)，可能產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變的因素有：

干熱。藥物經(jīng)干燥或滅菌等工藝進(jìn)行干熱處理時(shí)，要觀察該溫度范圍內(nèi)有無晶型轉(zhuǎn)變。藥物的這種轉(zhuǎn)變是在特定的溫度下進(jìn)行的，在該溫度下，原子可以具有足以越過阻抗轉(zhuǎn)變的能閾的熱能，從而發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。干燥使許多偽多晶型物失去結(jié)晶水或溶劑分子，通常情況下，無水物的溶出度和溶出速率比含水物大，因此藥效也有差異。

熔融。熔融物冷卻時(shí)，可能產(chǎn)生多晶型和晶型轉(zhuǎn)變，且其類型因冷卻溫度不同而異。例如，無味氯霉菌素有兩種晶型A型和B型，無效的A晶型經(jīng)過熔融(87℃～89℃)和快速冷卻，可轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У腂型。

粉碎和研磨。藥物在粉碎或研磨過程中，將機(jī)械能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，常使其晶型由穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷突騺喎€(wěn)定型，從而達(dá)到藥物細(xì)粉比表面積增大進(jìn)而使其溶出度增大的目的。

不同的結(jié)晶條件或重結(jié)晶。不同的溶劑品種和用量、采用不同的混合溶劑及不同濃度、結(jié)晶時(shí)間、冷卻方式和冷卻溫度等不同的結(jié)晶條件，都能影響藥物產(chǎn)生不同的多晶型或不同比例的混晶。法莫替丁、吲哚美辛、吲哚拉辛等藥物，在不同的結(jié)晶條件下均能產(chǎn)生物理性能或化學(xué)性質(zhì)不同的多晶型，所以要試驗(yàn)不同條件以便得到有效晶型。

壓力。片劑在壓片過程中，物料由于受壓縮會(huì)產(chǎn)生熱量，使藥物多晶型的能量發(fā)生變化，引起晶型的轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變可能使藥物的有效晶型增多，也可能使其無效晶型的含量增加，不同晶型會(huì)在不同壓力下達(dá)到平衡。另外，在不同的壓力條件下，由于不同部位受力不勻，使不同部位的晶型轉(zhuǎn)變程度也不同。所以，在工藝優(yōu)化時(shí)，應(yīng)以保證藥物有效多晶型為主要研究對象。

濕度。有些多晶型藥物極易吸濕，在較高的濕度環(huán)境下，可能發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變，如鹽酸金霉素有α、β兩種晶型，β晶型由于溶解度較大，因此生物利用度較高，但是隨著貯存時(shí)間的延長，β晶型會(huì)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槿芙舛鹊偷摩辆停@種轉(zhuǎn)變就與濕度有強(qiáng)相關(guān)關(guān)系。濕度會(huì)影響某些藥物的晶型轉(zhuǎn)變速度和程度，所以，在藥物貯存和生產(chǎn)過程中，控制濕度非常重要。

新技術(shù)的應(yīng)用。藥物載體、納米技術(shù)的應(yīng)用、高分子材料的應(yīng)用等都可對藥物多晶型產(chǎn)生重要影響。

因此，在藥品的生產(chǎn)和貯存過程中，應(yīng)控制與上述有關(guān)的工藝和貯存條件，以避免產(chǎn)生不良的多晶型藥物。

固體制劑的產(chǎn)品質(zhì)量和藥物療效受藥物多晶型的影響較大，隨著人們對其關(guān)系認(rèn)識(shí)的提高，對藥物多晶型及其性質(zhì)的研究會(huì)不斷深入，必將提高藥物的質(zhì)量、安全性和治療效果。

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