抗菌新藥研發(fā)路在何方,

抗菌藥物被引入臨床后往往出現(xiàn)相同的發(fā)展軌跡：引入之初，它很有效，后來一小部分具有內(nèi)在或獲得性耐藥機制的細菌“適者生存”了下來，隨著這部分細菌的逐步發(fā)展，該藥功效逐漸減退，直至被淘汰?，F(xiàn)在，對多種抗菌藥產(chǎn)生耐藥的病原體在全球各地陸續(xù)出現(xiàn)，因此，新型抗菌藥的研發(fā)應(yīng)如何適應(yīng)這一形勢成為難題。

細菌耐藥催生新抗生素

目前，每一大類的抗菌藥物，包括天然和人工合成的，在首次臨床應(yīng)用之后的1~10年間，細菌都已出現(xiàn)耐藥性。在20世紀40年代，采用第一代青霉素治療葡萄球菌感染之后，在一年之內(nèi)，金黃色葡萄球菌中已出現(xiàn)耐藥；10年之后，β-內(nèi)酰胺耐藥促進了甲氧西林青霉素的開發(fā)和進入臨床；到了1986年，耐甲氧西林青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)變得很普遍，萬古霉素(Vancomycin)成為治療MRSA感染的一線抗生素；從那時以后，MRSA已經(jīng)進化到耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(V-RSA)；在上世紀90年代末，喹諾酮類抗菌藥與達福普丁(Dalfopristin)聯(lián)合應(yīng)用以及唑烷酮類(Oxazolidinones)抗菌藥相繼成為新的治療選擇。

最新的研究顯示，具有臨床意義的耐藥細菌的產(chǎn)生時間是受多因素影響的，如所用藥物的數(shù)量、適用范圍，對于選擇耐藥細菌所使用亞治療水平抗菌藥的次數(shù)，所存現(xiàn)有的耐藥機制，殺傷靶細菌中出現(xiàn)耐藥所需要的突變數(shù)量以及耐藥細菌的適應(yīng)性等。

三大結(jié)構(gòu)類型成為主流

據(jù)估計，美國2002年有六種抗菌藥物的銷售額均在10億美元以上。這六種藥物包括兩種β-內(nèi)酰胺類[(頭孢曲松(CeftriaxoneSodium)和阿莫西林/克拉維酸鉀(ClavulanatePotassium)組合)]、兩種大環(huán)內(nèi)酯藥物[(阿奇霉素(Azithromycin)和克拉霉素(Clarithromycin)]、兩種氟喹諾酮類藥物[(環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)和左氧氟沙星(Levafloxacin)]。

這6種抗菌藥物反映的三大結(jié)構(gòu)類型，已成為40年來抗菌藥物“舞臺”的支柱。頭孢曲松屬于第三代頭孢菌素；Augmentin是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀和第二代青霉素阿莫西林的組合——這是半合成制劑改進了β-內(nèi)酰胺天然產(chǎn)品的功效，用以抵御不斷產(chǎn)生耐藥的病原體；阿奇霉素和克拉霉素是天然產(chǎn)品紅霉素的第二代改進型。另外，第三代大環(huán)內(nèi)酯藥物現(xiàn)已在歐洲獲得批準，在美國正在為臨床批準進行評價。銷售最好的喹諾酮類藥物是第二代產(chǎn)品，對其更新的第三代產(chǎn)品如加替沙星(Ggatifloxacin)已在近年被引入臨床。

目前正在開發(fā)的許多制劑只是對上述三大類抗菌藥物結(jié)構(gòu)進行小的改進，這些第二代和第三代產(chǎn)品并不具有全新的分子結(jié)構(gòu)。其它抗菌藥物也有改進型產(chǎn)品，例如四環(huán)素和脂糖肽類的萬古霉素和潔霉素(Teicoplanin)類，經(jīng)過改進獲得對目前最常見致病菌的抗菌療效；脂肽類(Lipopeptide)抗菌藥正在進行新藥批準的評價，它是通過與脂糖肽類(Glycopeptide)抗生素潔霉素完全不同的機制起作用的，可能彌補耐萬古霉素腸球菌的這一缺陷。

天然抗生素 好景難再

在過去70年中，抗菌藥物的發(fā)展可以分成兩大潮流：天然結(jié)構(gòu)的抗生素和人工合成的抗菌藥物。20世紀40年代至60年代是微生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)抗生素的“黃金時代”?？股鼐哂袕?fù)雜構(gòu)架和致密配置的功能基團，這些復(fù)雜結(jié)構(gòu)意味著，進行大規(guī)模生產(chǎn)只能是通過發(fā)酵而不是完全化學(xué)合成，這些大分子藥物的口服生物利用度也受限。為了對付細菌耐藥的挑戰(zhàn)，需要對抗生素產(chǎn)品進行不斷的改進和創(chuàng)新?；瘜W(xué)家利用抗生素的復(fù)雜構(gòu)架創(chuàng)建了半合成抗生素的改進型，這些產(chǎn)品現(xiàn)已進入醫(yī)藥市場。

近20年來，抗菌藥物研究與開發(fā)計劃之間的平衡已經(jīng)被打破。首先，在經(jīng)過50年的密集篩選之后，具有抗生素作用和抗菌譜的新型天然產(chǎn)品的數(shù)量可能已經(jīng)用完；其次，高通量組合化學(xué)方法的進步可以產(chǎn)生大型的合成化合物庫，這是新型合成抗菌藥物的最優(yōu)化組合的開始。

合成抗菌藥物 期待突破

由此，合成化學(xué)成為抗菌藥物發(fā)現(xiàn)的第二條戰(zhàn)線——即由自然界未發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生抗菌制劑?？蒲腥藛T尋找“魔術(shù)子彈”的歷史從磺胺類藥物研究開始。從20世紀30年代開始，磺胺類藥物也是臨床抗感染治療應(yīng)用時間最長的藥物。最新的磺胺藥是磺胺甲唑(Sulphamethoxazole，SMZ)，它往往與甲氧芐氨嘧啶組合在一起，后者是葉酸生物合成途徑中第二種酶的抑制劑。第二類合成的抗菌藥物是氟喹諾酮類，在DNA復(fù)制和修復(fù)中能夠阻滯DNA促旋酶和相關(guān)的DNA拓撲異構(gòu)酶活性。氟喹諾酮類是全球性的一線抗感染藥物。

合成抗菌藥物的研發(fā)并不是非常順利的。一些觀察家認為，20世紀90年代早、中期的第一代合成庫只有數(shù)量而沒有質(zhì)量。相對于產(chǎn)生新型抗菌藥物充分的起始配基的需求，由組合化學(xué)產(chǎn)生的合成化合物的許多早期庫存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜性或者功能組的不足。他們認為，接近自然產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和功能組應(yīng)該是合成庫構(gòu)建的目的，從而提供通過靶標高分子特殊區(qū)域的具有中度至高度親和力識別機會的分子群。不過，他們發(fā)現(xiàn)還有一些現(xiàn)實問題的存在，如氟喹諾酮類和唑烷酮類等傳統(tǒng)雜環(huán)類藥物中都有氮和氧功能基團，但這些基團大多是二維分子，并不能說明雜環(huán)類藥物自身復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)。其次，大多數(shù)口服活性藥物的分子量都比較低，所以，新型抗菌藥物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性必須在分子量限定范圍內(nèi)達到口服活性的常規(guī)要求，但這往往不容易實現(xiàn)。

另一種合成途徑是重新計劃多聚乙酰和非核糖體肽途徑。它是通過交換多聚乙酰合成酶和非核糖體肽合成酶‘裝配線’之間的蛋白質(zhì)區(qū)域、分子和亞單位，以混合和匹配單體單位，它們被選擇用于延長新型中間體的鏈。組合生物合成多樣化技術(shù)也可以發(fā)生于供裝配線選擇的單體水平，以及能改變氧化還原作用狀態(tài)和將去氧糖添加到糖苷配基的后裝配線反應(yīng)之中，這些步驟對于給予糖苷配基架構(gòu)以形成抗菌藥物活性是至關(guān)重要的。迄今為止，通過組合生物合成途徑已經(jīng)產(chǎn)生了幾十到幾百個不同產(chǎn)品，但遠沒達到數(shù)百萬不同結(jié)構(gòu)的程度。

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