他汀類藥物臨床應(yīng)用評價

他汀類藥物臨床應(yīng)用評價

他汀類藥是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，此類藥物除了有調(diào)脂和減少斑塊脂質(zhì)作用外，還可改善內(nèi)皮功能，改變斑塊細胞成分，抑制炎癥及抗血小板聚集，防止血栓，刺激缺血組織新生血管形成，增加冠狀動脈管腔直徑等作用。因而，他汀類藥在心腦血管疾病的防治上受到人們的重視，并且在臨床應(yīng)用上亦獲得了前所未有的良好效果，現(xiàn)簡述于下。

治療高脂血癥

他汀類藥物是治療各種高膽固醇（CH）血癥的主要藥物。目前常用的他汀類藥物有5種，按相同劑量的調(diào)脂強度依次為阿托伐他?。拘练ニ。韭宸ニ。酒辗ニ『头ニ　Ｆ湔{(diào)脂作用以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）作用最強，為18％～55％；可略升高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C），為5％～15％；降低甘油三酯作用較弱，約為7％～30％，還可降低載脂蛋白B。亦有報告56例高甘油三酯（TG）血癥患者，平均TG為6.8毫摩爾/升，阿托伐他汀可顯著降低TG27％～46％。有人建議，如LDL－C≥3.36毫摩爾/升，而TG有所增高時，首選調(diào)脂藥仍是他汀類藥物。他汀類藥調(diào)脂呈劑量依賴性，當劑量加大1倍時，降總膽固醇（TC）、LDL－C幅度各增加5％、7％。長期應(yīng)用可保持療效，但也可能出現(xiàn)療效減退的“逃逸”現(xiàn)象。

防治冠心病

大量的循證醫(yī)學資料證明，他汀類藥物可使非冠心病或冠心?。–HD）患者在臨床上獲益，CHD一級預防試驗WOSCOPS（n＝6954）、AFCAPS/Tex、CAPS（n＝5603）、AS鄄COT－LLA（n＝10305），分別對無CHD病史者應(yīng)用普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀治療3.3～5.2年，得出他汀類藥可使致死性CHD及非致死性心肌梗死發(fā)病率降低、心血管事件減少、血管重建術(shù)需求降低等主要結(jié)果。CHD二級預防試驗4S（n＝4444）、CARE（n＝4159）、LIPID（n＝9014）和GREACE（n＝1600），對有心絞痛、心肌梗死病史的患者分別應(yīng)用他汀藥治療平均3～6年，結(jié)果出現(xiàn)CHD病死率減少、心血管事件不同程度減少、總病死率降低等療效。最近CHD一級與二級預防合并試驗中，心臟保護試驗（HPS）（n＝20536）中試驗對象服用辛伐他汀近6年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHD發(fā)生率及病死率、主要心血管事件危險均下降；5804例PROSPER對象均為老年患者，普伐他汀治療3.2年后，CHD死亡及非致死性心肌梗死危險減少。

有報告用辛伐他汀10毫克/天對穩(wěn)定型心絞痛（SAP）治療，4周后隨著血脂下降，運動試驗ST段改善，運動耐量增加，缺血閾值顯著上升，同時前臂血管反應(yīng)性也明顯改善；有人對SAP用他汀類藥物治療，48小時動態(tài)心電圖監(jiān)測顯示治療組ST段改變減少，以上均提示他汀類藥物有一定的抗心肌缺血作用。多項臨床試驗結(jié)果表明，經(jīng)冠狀動脈造影證實，冠心病對照組有40％～50％的患者常見斑塊進展，而他汀類藥物治療組斑塊進展則減少1/3以上，對照組斑塊消退者小于10％，而他汀組斑塊消退率卻高達30％以上，較對照組高2倍多。

治療急性冠狀動脈綜合征

許多資料表明，急性冠狀動脈綜合征（ACS）無論表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）、非Q波心肌梗死（MQMI）還是ST段抬高心肌梗死，均應(yīng)在發(fā)病早期快速、積極地使用他汀類藥物治療，以增加生存率，減少心臟缺血事件及死亡危險。2001年MIRACL試驗資料顯示，包含3086例患者的LIAP和NQMI試驗在24～96小時內(nèi)服用阿托伐他汀（80毫克/天）或安慰劑，隨訪6周，治療組LDL－C平均降低至1.9毫摩爾/升，主要終點事件危險減少16％（P＝0.048）。最近瑞典的一項研究表明，急性心肌梗死（AMI）應(yīng)用他汀類藥物，生存率明顯提高，入院期間即開始服用，一年病死率明顯減少（RR＝0.75）。PURSUIT試驗入選3700例無ST抬高的ACS患者，住院期間用他汀類藥物，6個月病死率明顯降低，并且開始60天就受益。

治療糖尿病

Ⅱ型糖尿病（DM）和動脈粥樣硬化（AS）一樣，是部分炎癥性疾病，這已被很多研究資料所證實。有研究發(fā)現(xiàn)，中年女性血中C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，將來發(fā)生DM危險性可增加4倍。WOSCORS試驗表明，普伐他汀40毫克/天對CHD一級預防，可降低Ⅱ型DM危險30％（P＝0.042）。最近HPS的DM亞組分析資料指出，辛伐他汀40毫克/天對5963例DM患者治療，5年后主要心腦血管事件明顯降低約1/4，對無閉塞性動脈病者，事件下降率更高達33％，即使基線LDL－C＜3.0毫摩爾/升，事件下降率達27％（P＜0.0007）。DM不同類型、病程、血糖控制與否，高齡（65歲以上）或伴高血壓、TC＜5.0毫摩爾/升等，均相應(yīng)降低危險性約1/4。2003年，Collins等報告認為，不論基礎(chǔ)CH水平如何，他汀類藥物應(yīng)作為具有主要心血管事件高危性的DM患者的常規(guī)治療。

治療其他疾病

國外有試驗持續(xù)5年用伐洛他汀治療冠狀動脈搭橋術(shù)（Post－CABG）后，結(jié)果顯示，該藥可減緩AS進展，并有降低血運重建術(shù)需求的可能性。用于冠狀動脈介入治療（PCI）后，比未用他汀類藥物治療而CRP升高者相比，再發(fā)冠狀動脈事件明顯減少。亦有報道心臟移植術(shù)后，冠狀動脈造影證實早期使用他汀類藥物者，移植血管病發(fā)生率為24.4％，而對照組為54.7％（P＜0.02）。在CHD二級預防試驗中，他汀類藥物對CHD患者還具有降低腦卒中危險性，其降低率為28％（4S）、27％（CARE）、19％（LIPID），GREACE試驗的研究結(jié)果顯示，3年腦卒中發(fā)生率也明顯減少（RR為0.53）。他汀類藥物還可治療肥厚性心肌?。℉CM）、心力衰竭（HF）、心房顫動（AF）等。

他汀類和貝特類是怎樣用來降血脂的

1他汀類
他汀類藥物即三甲基戊二酰輔酶A(H MG-CoA)還原酶抑制劑，也即膽固醇生物合成酶抑制劑，是細胞內(nèi)膽固醇合成限速酶，為目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥物。由于這類藥物的英文名稱均含有"statin"，故常簡稱為他汀類。
2貝特類
貝特類藥物的主要適應(yīng)癥為:高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。目前臨床應(yīng)用的貝特類藥物，主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特等。
這兩類降脂藥的區(qū)別粗略的分就是他汀類主要降膽固醇；貝特類主要降甘油三酯。貝特類降脂藥物，降甘油三酯作用明顯，對高甘油三酯血癥及以甘油三酯增高為主的混合性高脂血癥非常有效。他汀類可以使膽固醇合成減少，比較適合膽固醇高的情況，他汀類也有降甘油三酯的作用。

干貨丨他汀相關(guān)肌病，一文了解！

他汀是預防和治療心血管疾病的基石，安全性和耐受性良好。雖然他汀相關(guān)的肌肉不良反應(yīng)少見，但卻直接影響患者的生活質(zhì)量，影響患者用藥的依從性，影響臨床預后。且與他汀相關(guān)肌病受到醫(yī)患雙方的高度關(guān)注。

一. SAMS定義

歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）的共識指出，他汀相關(guān)的肌肉癥狀（SAMS）定義是依據(jù)患者癥狀和肌酸激酶（CK）升高幅度來進行分類。CK水平正?；蜉p微升高的肌痛者，可能與他汀治療相關(guān)，但因果效應(yīng)并不確定。CK水平中度升高伴有肌肉癥狀，常常是由于體力活動，但也有可能與他汀有關(guān)。橫紋肌溶解癥是指有肌肉癥狀、CK水平達到正常值上限的40倍、有潛在腎損害，和（或）肌紅蛋白尿。

二. SAMS臨床特征

他汀類藥物誘發(fā)的肌痛和肌病通常表現(xiàn)為對稱性近端肌無力和（或）疼痛。也可能有肌肉壓痛和功能障礙，如手臂抬舉過頭困難、從坐位起身困難或爬樓梯困難；患者常描述這些癥狀為乏力或疲倦。非對稱性不適較為不常見。其他癥狀包括痛性痙攣，如夜間痛性痙攣和肌腱疼痛。部分患者血清肌酸激酶（CK）升高。

肌肉癥狀通常在開始使用藥物后數(shù)周到數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)，但也可能發(fā)生在治療期間的任何時候。停藥后經(jīng)過數(shù)日至數(shù)周，肌痛和肌無力癥狀緩解，血清CK濃度恢復正常。

三. SAMS臨床分級

"2014年美國國家脂質(zhì)協(xié)會他汀類藥物肌肉安全性工作組"將他汀藥物相關(guān)肌肉不良事件的分級，按照輕重程度分為5級。

（1）肌痛

包括肌肉鈍痛、酸痛、僵硬、壓痛或者運動時或之后即刻痛性痙攣，而CK水平正常。肌痛癥狀可被描述為與病毒性綜合征類似的肌痛癥狀。

（2）肌病

非疼痛引起的肌無力，伴或不伴有CK升高。

（3）肌炎

肌肉炎癥。

（4）肌壞死

與未使用他汀類藥物治療的基線CK水平相比，或者對年齡、種族、性別進行校正后的正常上限相比，肌酶升高分為以下三個等級。

（5）臨床橫紋肌溶解

肌壞死伴肌紅蛋白尿或急性腎衰。

四. SAMS影響因素

（1）高齡患者（尤其大于80歲）、女性多見；

（2）體型瘦小、虛弱者多見；

（3）多系統(tǒng)疾病，如慢性腎功能不全尤以糖尿病腎功能不全者多見；

（4）多種藥物合用

包括二甲苯氧庚酸、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、CYP450抑制劑以及復方藥物如維生素、礦物質(zhì)、草藥。

（5）特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍術(shù)期、強體力勞動；

（6）與特殊藥物聯(lián)用或酗酒；

（7）應(yīng)用大劑量、高強度的他??；

（8）特殊人群

包括甲狀腺功能減退、肌酸激酶（CK）升高病史、既往服用降脂藥物出現(xiàn)肌痛、肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等。

（9）遺傳因素

有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1（0ATP1B1）因單核苷酸多態(tài)性引發(fā)功能缺陷，可致他汀藥效及毒副作用存在個體差異，已明確為重要遺傳影響因素。此外，細胞色素P450酶系、腸P-糖蛋白編碼基因和輔酶Q10代謝相關(guān)基因的遺傳變異都能直接影響他汀的分解代謝，造成個體易患SAMS。

五. SAMS評估

1. 他汀停藥后癥狀改善

停用和再次啟用他汀是確定他汀不耐受的主要策略。新聞和互聯(lián)網(wǎng)上的他汀不良事件報道已經(jīng)對該類藥物的合理使用產(chǎn)生了不好的影響，或者反安慰劑效應(yīng)。診斷真正的他汀不耐受需要通過安慰劑對照評估，但這在日常臨床工作中是不切實際的。

肌肉癥狀的特征、開始時間和消失時間對評估肌痛非常重要。下面這些情況不太可能是他汀不耐受：（1）服藥后立即出現(xiàn)癥狀，停藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)消失；2）停藥后12周內(nèi)癥狀不改善或消失；（3）停藥后>12周，癥狀仍不改善或消失；（4）與其他降脂藥或其他類型的藥物合用時出現(xiàn)的癥狀。

2. 臨床工具

美國脂質(zhì)學會（NLA）提出了SAMS臨床指數(shù)（SAMS-CI），將真正的SAMS分類為很有可能（9~11分）、可能（7~8分）和不太可能（<7分）三類。SAMS-CI<7分對不太可能為真正SAMS的陰性預測值為91%。

表1. 他汀肌痛臨床指數(shù)評分

六. SAMS管理

1. 治療期間患者報告肌痛等癥狀時的處理

①若患者主訴有肌肉癥狀，應(yīng)及時檢測CK，并與治療前CK水平相比較。甲狀腺功能減退者易發(fā)生SAMS，故對于有SAMS的患者還應(yīng)檢測促甲狀腺激素水平；

②若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高時，應(yīng)先排除常見的原因，如運動和體力勞動；

③當患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（參考值上限的3~10倍）時，應(yīng)加強隨訪，每周檢測CK水平，直至排除藥物作用或癥狀惡化。如果連續(xù)檢測CK呈進行性升高，應(yīng)慎重考慮減少藥物劑量或暫時停藥，然后決定是否或何時再開始治療；

④一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)立即停止他汀類藥物治療，必要時住院行水化治療。一旦患者恢復，應(yīng)重新、仔細評估他汀治療的風險-獲益情況。

2. 對服用他汀曾出現(xiàn)過SAMS患者的處理

（1）EAS推薦

如果停用他汀后癥狀消失或CK恢復正常，應(yīng)考慮低劑量同樣他汀治療或換用另一種他汀。如果耐受，可以逐漸上調(diào)劑量以獲得LDL-C靶目標，或盡可能降低LDL-C直至出現(xiàn)最輕的肌肉癥狀。如果這些治療策略不能耐受，可考慮隔日用藥或每周兩次用藥，以獲得LDL-C目標值。通常，較低劑量、高強度、半衰期長的他汀更合適。

EAS具體方案為：如果確定患者有SAMS，第一步是在停用他汀2周至4周后，重新給予患者另一種他汀，使用常規(guī)劑量。如果重新給藥的患者仍然不能耐受他汀，醫(yī)生應(yīng)該繼續(xù)嘗試，使用低劑量強效他汀，如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，或者建議患者隔日服用他汀，或者每周服用兩次他汀。如果仍然不成功，接下來可能需要再嘗試最大可耐受劑量的他汀，加用其他降脂藥物，特別是加用依折麥布，使LDL-C達到目標水平。如果他汀治療仍然不成功，醫(yī)生可以考慮在依折麥布基礎(chǔ)上加用貝特類藥物，或加用膽酸螯合劑，不過貝特類藥物中不要使用吉非貝齊。

（2）中國他汀類藥物安全性評價專家組推薦

①更改他汀種類

對SAMS易感或停用后再次接受他汀治療的患者，盡量選用誘發(fā)SAMS可能性相對較小的他汀類藥物。

②調(diào)整藥物劑量

強化治療過程中，患者若出現(xiàn)相關(guān)肌病，可適當減少藥物用量并嚴密觀察臨床癥狀及實驗室指標變化。

③間斷給藥

瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的半衰期相對較長，約15~20小時，為間斷用藥治療提供可能。

④藥物聯(lián)合治療

在他汀的基礎(chǔ)上加用其他調(diào)脂藥如依折麥布、貝特類、緩釋型煙酸等，不僅能達到全面調(diào)脂的目標，還能減少單獨他汀治療的藥物用量，降低相關(guān)肌病的發(fā)病率。

3.將生活方式改變作為降低LDL-C的一線治療

良好的生活方式包括 健康 飲食，保持正常體重，避免煙草制品和規(guī)律運動。生活方式改變對不能耐受治療的SAMS患者尤為重要。

需要注意的是，患者服用他汀后出現(xiàn)的肌肉不良反應(yīng)并不全是SAMS，在因SAMS而停用他汀前，醫(yī)生需要明確肌肉相關(guān)事件是否是由藥物引起。有研究顯示，因副作用而停用他汀的人群中，有超過70%的患者可以成功使用另一種他汀。EAS建議，醫(yī)生需要嘗試、嘗試、再嘗試使用他汀，需要強調(diào)他汀治療的強大心血管獲益，解釋他汀治療的長期安全性和有效性。因此，在臨床工作中，醫(yī)生要與患者進行充分有效的溝通和解釋，打消患者的疑慮，提高他汀治療依從性。

參考文獻

1.他汀類藥物安全性評價工作組.他汀類藥物安全性評價專家共識[J].中國心血管病雜志,2014,42(11):890-894.

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4.Statin Intolerance: Not a Myth. ACC. Aug 12, 2015

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編輯 劉明玉┆美編 柴明霞┆制版 劉明玉

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