新型腦神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉

新型腦神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉

腦梗塞的治療目標(biāo)除了挽救生命外，還要盡量減少神經(jīng)功能損害，減輕病殘、促進(jìn)康復(fù)，所以神經(jīng)保護(hù)劑在腦梗塞急性期治療中必不可少。依達(dá)拉奉（Edar-avone）注射液是國內(nèi)最近開發(fā)上市的新型腦神經(jīng)保護(hù)劑。

藥理作用

研究表明,腦缺血尤其腦缺血再灌注所至水腫及組織損傷的機(jī)制與氧自由基的大量產(chǎn)生有密切關(guān)系。依達(dá)拉奉可捕獲羥自由基,許多對(duì)腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷捏w內(nèi)研究表明,該藥可減輕腦缺血引起的腦水腫及組織損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品可改善大鼠因大腦中動(dòng)脈阻塞再灌流而引起的神經(jīng)缺陷癥狀，能顯著降低死亡率，縮小腦梗塞范圍，減輕腦水腫。大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達(dá)拉奉，可阻止腦水腫和腦梗死的進(jìn)展，并緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。

依達(dá)拉奉的作用機(jī)制可能是通過清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細(xì)胞的損傷，降低腦動(dòng)脈栓塞和羥基自由基的濃度。它主要應(yīng)用于腦梗塞急性發(fā)作，并對(duì)缺血性腦血管疾病，如腦水腫、腦缺血、遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡等有改善作用，表現(xiàn)為腦保護(hù)作用。本品不是通過纖溶作用,故可用于治療具有出血傾向的腦栓塞。本品還能刺激前列環(huán)素的生成，減少炎癥介質(zhì)白三烯的生成。另外，在心肌缺血模型中，本品同樣能降低心肌細(xì)胞磷酸激酶的含量，降低心肌壞死面積，對(duì)心肌缺血再灌注所造成的損傷有保護(hù)作用。

臨床研究提示，N－乙酰天門冬氨酸(NAA)是特異性的存活神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)志，腦梗死發(fā)病初期NAA含量急劇減少。腦梗死急性期患者給予本品，可抑制梗死周圍局部腦血流量的減少，使發(fā)病28天的腦中NAA含量較甘油對(duì)照組明顯升高。

藥代動(dòng)力學(xué)

健康成年男性受試者和健康老年受試者使用本品每天兩次，每次0.5毫克/千克，30分鐘內(nèi)靜滴，連續(xù)兩天給藥后，血藥濃度－時(shí)間曲線呈二房室模型，最高血藥濃度約為1000納克/毫升，血漿半衰期約兩小時(shí)。本品可以通過血－腦屏障，腦脊液中藥物濃度為血藥濃度的60%。由于本品可通過血腦屏障，還具有良好的脂溶性,故可以較容易地到達(dá)作用部位。本品與人血清蛋白和人血清白蛋白結(jié)合率分別為92％和89％～91％；在血漿中的代謝產(chǎn)物主要為硫酸結(jié)合物和少量的葡萄糖醛酸結(jié)合物；尿中的代謝產(chǎn)物主要為葡萄糖醛酸結(jié)合物，幾乎無依達(dá)拉奉的原型排泄。健康成年男性受試者和健康老年受試者兩者血漿中藥物濃度幾乎都同樣消失。正常受試者、肝炎和肝硬化患者的清除率分別是6.2、3.0和1.1毫升/小時(shí)/千克。

臨床療效觀察

國外臨床研究證實(shí)，發(fā)病24小時(shí)內(nèi)開始給藥，依達(dá)拉奉組綜合改善率為73.8％(31/42)，明顯高于安慰劑對(duì)照組25.6％(10/39)；發(fā)病后72小時(shí)內(nèi)給藥，依達(dá)拉奉組綜合改善率64.8％(81/125)，明顯高于安慰劑對(duì)照組32.0％(10/125)。國內(nèi)臨床研究表明，伊達(dá)拉奉組(n=109)對(duì)發(fā)病7天，14天，21天的神經(jīng)缺損有效率分別為18.35％，50.46％和64.32％；對(duì)照組(n=104)分別為6.73％，24.04％和33.65％，組間比較，差異均有顯著性(p

藥物安全性及藥物相互作用

本品耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。偶見的較嚴(yán)重的不良反應(yīng)有：急性腎功能衰竭；伴有AST、ALT、ALP、γ-GT、LDH上升的肝功能異常和黃疸；血小板減少；彌漫性血管內(nèi)凝血。高齡患者已有多例死亡病例的報(bào)告（大部分都在80歲以上），應(yīng)特別注意。

重度腎功能衰竭和對(duì)本品有過敏史的患者、孕婦及哺乳期婦女禁用本品，肝功能障礙患者、心臟病患者需慎用。

本品與頭孢唑啉鈉、鹽酸哌拉西林鈉、頭孢替安鈉等合用時(shí)，有致腎功能衰竭加重的可能。本品原則上須用0.9％氯化鈉注射液稀釋，不可和高能量輸液、氨基酸制劑混合或由同一通道靜滴，不可與抗癲癇藥(地西泮、苯妥英鈉等)和坎利酸鉀混合使用。

腦血管病吃什么藥

我國22個(gè)城市樣本醫(yī)院中，腦血管用藥前10品種2008年的用藥金額達(dá)28.97億元，占腦血管用藥金額的80%以上

腦血管疾病是由各種血管性病因、供血障礙引起的腦部疾病的總稱，與心血管系統(tǒng)密切相關(guān)。過去曾將腦血管用藥歸類為心血管系列；近年，隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，對(duì)腦血管病變的探索取得了新進(jìn)展，腦血管疾病的特點(diǎn)日益被人們所認(rèn)識(shí)，世界衛(wèi)生組織已將腦血管病及其用藥歸為神經(jīng)系統(tǒng)分類。

近年來，世界各國對(duì)腦卒中及其相關(guān)疾病的重視程度有了較大提高。2004年，日本發(fā)布了《腦卒中治療指導(dǎo)原則》；2007年，美國心臟學(xué)會(huì)(AHA)和美國卒中學(xué)會(huì)(ASA)聯(lián)合發(fā)布了《成人缺血性腦卒中早期治療指南》。隨后，中國衛(wèi)生部疾病控制司和中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)組織編寫了《中國腦血管病防治指南》。指南的制訂進(jìn)一步指導(dǎo)了臨床治療用藥，客觀上也推動(dòng)了腦血管用藥市場的發(fā)展。

據(jù)上海醫(yī)工院信息中心《中國醫(yī)院市場用藥格局》數(shù)據(jù)顯示，2008年，我國22個(gè)城市樣本醫(yī)院中，神經(jīng)類藥物作用于腦血管用藥前10個(gè)品種用藥金額已達(dá)28.97億元，同比上一年增長率超過40%（見圖1）。這10只藥物是銀杏葉提取物、神經(jīng)節(jié)苷酯、桂哌齊特、醒腦靜、巴曲酶(降纖酶）、丹參、燈盞花、依達(dá)拉奉、長春西汀和尼莫地平，占腦血管用藥金額的80%以上，顯示出較高的市場集中度。

馬來酸桂哌齊特領(lǐng)軍

馬來酸桂哌齊特是新一代哌嗪類藥物，在歐洲、日本等國已廣泛用于臨床。該藥為鈣離子通道阻滯劑，能有效阻止鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，使腦血管、冠狀血管和外周血管平滑肌松弛擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力。與此同時(shí)，提高血液紅細(xì)胞的柔韌性和變形性，提高其通過細(xì)小血管的能力，降低血液的粘性，增加腦血管的血流量，改善微循環(huán)和腦代謝。本品還能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷（cAMP），降低氧耗，抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加。

2002年4月，北京四環(huán)制藥獲得生產(chǎn)批件后上市，商品名為克林澳，主要有口服制劑和注射劑。目前，克林澳為國內(nèi)獨(dú)家產(chǎn)品，已成為治療心腦血管疾病的一線藥物。

據(jù)中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)信息部分析報(bào)告顯示，2008年，我國22個(gè)城市樣本醫(yī)院馬來酸桂哌齊特用藥市場達(dá)到3.29億元。北京四環(huán)制藥在國內(nèi)市場銷售總量同比上一年增長了40.05%，金額同比上一年增長了44.95%。2009年樣本醫(yī)院馬來酸桂哌齊特用藥達(dá)到3.85億元，同比上一年增長了17.04%（圖2）。

經(jīng)過廣泛的臨床使用，馬來酸桂哌齊特得到了醫(yī)生和患者的認(rèn)可，尤其適用于腦動(dòng)脈硬化、短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥。而且對(duì)心血管疾病和外周血管疾病具有一定療效，從而確立了其在腦血管用藥中的重要地位，目前已成為腦血管用藥市場中的領(lǐng)軍品種。

法舒地爾嶄露頭角

鹽酸法舒地爾（Fasudil）屬于腦血管擴(kuò)張藥物，是全球惟一一個(gè)Rho激酶抑制劑，也是新型細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，主要適應(yīng)癥為腦血管疾病。1995年6月，由日本旭化成制藥株式會(huì)社研制開發(fā)成功，并獲批上市，商品名為Eril，臨床用于蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、腦缺血等適應(yīng)癥。近年來，隨著法舒地爾臨床進(jìn)展，對(duì)Rho蛋白／Rho激酶系統(tǒng)在細(xì)胞分子水平的研究不斷深入，2004年，旭化成在日本國內(nèi)將法舒地爾擴(kuò)大到治療腦血栓的適應(yīng)癥，用于腦血栓急性期

(發(fā)病后48小時(shí)內(nèi))的治療，成為目前倍受推崇的新型腦神經(jīng)保護(hù)劑藥物依達(dá)拉奉注射液的競爭性品種。

腦血管痙攣是造成患者腦梗塞和癡呆的主要原因，一般可導(dǎo)致患者肢體障礙和智力障礙及生活質(zhì)量下降，重者可致病人死亡或成為植物人。國際醫(yī)學(xué)專家在病理研究中發(fā)現(xiàn)，抑制患者腦組織內(nèi)的Rho激酶異?；钴S是治療腦血管疾病的關(guān)鍵，已成為國際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。據(jù)國外資料介紹，新藥法舒地爾與經(jīng)典治療藥物尼莫地平對(duì)照顯示，具有更好的改善腦部血循環(huán)作用，可促進(jìn)已損傷的神經(jīng)元軸突組織的再生，減輕炎癥反應(yīng)。同時(shí)，對(duì)于病人正常的血壓影響小，從而在預(yù)防和治療腦血管疾病方面開辟了一條新途徑。

2001年，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)旭化成的鹽酸法舒地爾注射液進(jìn)入中國市場，以商品名“依立盧”上市。與此同時(shí)，我國已開始了鹽酸法舒地爾的研究，2004年，天津市藥物研究院和紅日藥業(yè)股份有限公司合作研究成功后，原料藥及其注射液被批準(zhǔn)上市，商品名為“川威”。

經(jīng)大量臨床驗(yàn)證，法舒地爾可改善和預(yù)防由多種原因引起的腦血管痙攣，選擇性地改善腦缺血癥狀及伴隨的神經(jīng)元損傷。適用于多種原因引起的缺血性腦組織疾病，包括腦梗塞、椎基底動(dòng)脈供血不足、蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的遲發(fā)性腦血管?。―INDS）、腦外科手術(shù)后及介入治療后引起的腦血管痙攣、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和腦出血恢復(fù)期、神經(jīng)內(nèi)科腦梗塞等。

近兩年，法舒地爾注射液在國內(nèi)20多個(gè)重點(diǎn)城市進(jìn)行市場開發(fā)銷售，各大醫(yī)院用量逐年遞增。根據(jù)中國藥學(xué)會(huì)科技發(fā)展中心提供的數(shù)據(jù)，2007年，法舒地爾注射液在國內(nèi)22個(gè)城市樣本醫(yī)院排名292位，銷售額3327萬元，比上一年增長了150%多。2008年，比上一年增長了118.31%，市場份額達(dá)到7263萬元，預(yù)測2009年在樣本醫(yī)院的銷售額有望過億。

在腦血管病化學(xué)藥市場中，近3年，紅日藥業(yè)該藥品的市場占有率分別為0.78%、3.09%和4.79%；在腦血管解痙類化學(xué)藥市場中，近3年，該產(chǎn)品的市場占有率分別為11.90%、33.51%和44.93%，2008年躍居該細(xì)分市場第1位，2009年仍然占據(jù)首位。

2008年，在國內(nèi)法舒地爾市場上，天津紅日藥業(yè)股份有限公司的“川威”占據(jù)了97.8%的市場份額，而日本旭化成制藥株式會(huì)社的“依立盧”占2.13%，此外，賽諾菲安萬特占據(jù)了0.04%。據(jù)IMS

Health統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)總體市場已在2007年突破億元大關(guān)，預(yù)測2009年國內(nèi)總體市場將近3億元。

2010年5月7日，SFDA批準(zhǔn)天津中瑞藥業(yè)、山西普德藥業(yè)和成都名陽藥業(yè)3家法舒地爾原料藥的生產(chǎn)批件。隨著法舒地爾制劑臨床應(yīng)用的推進(jìn)和審批的下達(dá)，市場競爭將日趨激烈。

神經(jīng)節(jié)苷脂鈉極具潛力

神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是一類含有唾液酸的糖神經(jīng)鞘脂，是哺乳類動(dòng)物（包括人類）細(xì)胞膜的組成成分，在神經(jīng)系統(tǒng)中含量尤其豐富。其通用名為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（GM-1），主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷性或血管性病變，如腦損傷、脊髓損傷、缺血性及出血性腦血管意外和帕金森氏病的治療。

美國S-BASSL神經(jīng)科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑（GM）能促使受損神經(jīng)細(xì)胞再生樹突的功能，20世紀(jì)80年代，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑首先在意大利上市。

20世紀(jì)90年代末，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉引入我國，SFDA先后批準(zhǔn)進(jìn)口了阿根廷TRB Pharma

S.A.公司和巴西TRB Pharma Ind Quimica E Farmaceutica

Ltda公司的神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液，分別以商品名“施捷因”和“重塑杰”上市。

2004年11月，齊魯制藥有限公司開發(fā)的神經(jīng)節(jié)苷脂鈉原料藥和注射液率先獲得SFDA批準(zhǔn)生產(chǎn)，隨后，齊魯制藥的粉針劑獲準(zhǔn)生產(chǎn)，商品名為“申捷”。目前，SFDA批準(zhǔn)生產(chǎn)神經(jīng)節(jié)苷脂鈉的廠商已有7家，齊魯制藥、哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)、長春翔通藥業(yè)是主要廠家。2008年批準(zhǔn)了海南益爾藥業(yè)、北京四環(huán)制藥，2009年，批準(zhǔn)了西南藥業(yè)股份、長春英聯(lián)生物技術(shù)的神經(jīng)節(jié)苷脂鈉原料藥及其注射液。正在開展臨床的企業(yè)還有黑龍江飛峽制藥工業(yè)、吉林省一心制藥。

國產(chǎn)神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑的上市，改善了醫(yī)院神經(jīng)類臨床用藥的品種結(jié)構(gòu)，在學(xué)術(shù)教育和產(chǎn)品宣傳的推動(dòng)下，市場份額迅速提升，用藥量和銷售金額一路上揚(yáng)。近兩年，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑在腦卒中、小兒腦癱、老年癡呆癥及脊髓損傷治療領(lǐng)域的廣泛使用，進(jìn)一步帶動(dòng)了醫(yī)院神經(jīng)系統(tǒng)用藥市場的快速增長。

據(jù)中國化學(xué)工業(yè)協(xié)會(huì)信息部《2008年中國22個(gè)城市樣本醫(yī)院用藥分析報(bào)告》顯示，2008年，22個(gè)城市樣本醫(yī)院前200個(gè)暢銷藥物中，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是漲幅最大的12個(gè)品種之一。已從上一年的第15位跨越到第9位，是神經(jīng)系統(tǒng)藥品中僅次于銀杏葉制劑居于第2位的藥物。22個(gè)城市樣本醫(yī)院神經(jīng)節(jié)苷脂鈉2008年用藥金額達(dá)4.65億元，同比上一年的2.95億元增長了57.8%，用藥數(shù)量增長了63.98%。

2008年，國內(nèi)22個(gè)城市樣本醫(yī)院神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑用藥市場中，國產(chǎn)藥物占據(jù)了90%的市場份額，進(jìn)口藥物阿根廷TRB

Pharma S.A.公司的“施捷因”和巴西TRB Pharma Ind Quimica E

Farmaceutica Ltda公司“重塑杰”占據(jù)了10%的份額。

在國產(chǎn)神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑用藥市場中，齊魯制藥有限公司的產(chǎn)品居于首位，產(chǎn)品銷售量比上一年增長了27.93%，銷售金額同比上一年增長了56.66%，占該品種市場份額的3/4左右。樣本醫(yī)院中，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑“申捷”的用藥金額為3.5億元左右。隨著2008年后新批準(zhǔn)生產(chǎn)廠家產(chǎn)品的上市，2009年的神經(jīng)節(jié)苷脂鈉市場競爭日益激烈，樣本醫(yī)院用藥增長率為28.15%，達(dá)到了6.78億元，呈現(xiàn)出群雄逐鹿的局面。

研究表明，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是一種分子量小的糖脂類復(fù)合物質(zhì)，能穿過血腦屏障進(jìn)入大腦，直接作用于人腦細(xì)胞，鑲嵌在受損的神經(jīng)細(xì)胞膜上，穩(wěn)定和改善神經(jīng)細(xì)胞膜的物質(zhì)交換功能，通過促進(jìn)各種形態(tài)、生化、組化、神經(jīng)生理及行為參數(shù)的改善，促使凋亡的神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)活力。具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞及大腦組織的正常發(fā)育、修復(fù)損傷神經(jīng)及大腦組織、延緩神經(jīng)細(xì)胞的衰老、增強(qiáng)大腦的學(xué)習(xí)記憶等功能，用于治療小兒腦癱、腦中風(fēng)、老年癡呆及帕金森氏病。目前，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉尚未進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，如果能進(jìn)入2009版國家醫(yī)保目錄，將有較大的助推作用。

隨著臨床使用的拓寬，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑市場在逐年增長的趨勢下，2012年國內(nèi)市場總體容量將達(dá)到15～20億元左右，因此，仍然具有很大的發(fā)展空間，是一個(gè)很有潛力的品種

依達(dá)拉奉2022年醫(yī)保報(bào)銷嗎

報(bào)銷。參照國家醫(yī)保目錄顯示，依達(dá)拉奉注射液是屬于醫(yī)保藥物，在使用時(shí)可享用優(yōu)惠。依達(dá)拉奉注射液就是一種腦保護(hù)劑，具有清除氧自由基的作用，常用于腦梗塞，急性期，是神經(jīng)內(nèi)科最常用的藥物。在2022年，只要購買醫(yī)保都會(huì)給予報(bào)銷，這是國家規(guī)定的基本的醫(yī)保政策。

依達(dá)拉奉注射液和小牛血去蛋白注射液治療腦梗功效一樣嗎？

1 依達(dá)拉奉注射液和小牛血去蛋白注射液兩種不同類型的藥物。
2 雖然兩者都可以用來治療腦梗塞，但功效是不一樣的。
3 依達(dá)拉奉是自由基清除劑，主要用于腦梗死急性期，而且是越早越好，有一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
4 小牛血去蛋白注射液作用廣泛，可以在多種疾病使用，當(dāng)然也可用于治療腦梗死，但證據(jù)不足。

依達(dá)拉奉的合成中濃鹽酸的作用

稀釋濃度。依達(dá)拉奉的主要作用是用于腦保護(hù)劑，病人注射之后，腦水腫和腦梗塞的進(jìn)展可得到阻止，其中合成表中的濃鹽酸是負(fù)責(zé)稀釋依達(dá)拉奉中其他成分的濃度，來保證藥物的安全性，使其能夠更好的保護(hù)大腦中的腦細(xì)胞組織。

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