我國學(xué)者首次提出肝癌分子邊界概念

我國學(xué)者首次提出肝癌分子邊界概念

由天津市第三中心醫(yī)院院長、外科專家杜智教授完成的天津市科委重點攻關(guān)項目——肝癌治療技術(shù)的研究日前通過技術(shù)鑒定。該研究在國際上首次提出肝癌分子邊界概念，并對肝癌分子邊界進行了深入研究，以精確定量基因的表達，為肝癌分子邊界進行了準確定位。專家們認為，這一研究成果對指導(dǎo)肝癌手術(shù)切除范圍和腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能性估計具有重要意義。

關(guān)于原發(fā)性肝癌的問題

關(guān)于原發(fā)性肝癌的原因,關(guān)于原發(fā)性肝癌的相關(guān)知識。
原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在世界每年新發(fā)肝癌中的42.5%出現(xiàn)在我國大陸，近20年來我國肝癌的死亡率增加了41.17%，已成為我國第二位的腫瘤病因。在我們剛跨入新世紀之際，回顧我國肝臟外科四十余年來的發(fā)展歷程。主要進步可簡要概括為：(1)在我國高發(fā)的原發(fā)性肝癌的臨床診治方面積累了較豐富的經(jīng)驗，其中50年代開始的肝臟解剖研究和規(guī)則性肝切除術(shù)，70年代開始的甲胎蛋白(AFP)檢測及其由此建立的肝癌早診早治方法，80年代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進步，以及相繼出現(xiàn)的局部治療、介入治療方法，導(dǎo)致肝癌外科中二期切除，復(fù)發(fā)再切除兩個創(chuàng)新性工作的出現(xiàn)，90年代以來建立在對肝癌惡性生物學(xué)研究基礎(chǔ)的更為合理的、個體化的綜合治療概念等，對肝癌外科發(fā)展均有重大意義。在肝臟外科技術(shù)方面，國內(nèi)對規(guī)則性肝臟切除術(shù)，常溫下間歇肝門阻斷切肝術(shù)，無血肝切除術(shù)，局部根治性切除術(shù)，位于第一、二、三肝門的巨大肝腫瘤切除術(shù)等均進行了工作，積累了國際上最大宗的臨床肝切除病例數(shù)并大大提高了肝癌診療水平。(2)盡管我國臨床肝移植起步較晚，但在七十年代初步嘗試的基礎(chǔ)上，近年來又重新形成良好的研究熱頭，技術(shù)水平和療效均有顯著提高。(3)在肝癌研究方面，對肝癌的病因?qū)W，相關(guān)基因，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)機制，信號傳導(dǎo)，生物治療等方面已具有較高研究水平，其中不乏一些在國際同類研究中處于前列的工作。

盡管我國肝臟外科發(fā)展迅速，但遠未達到成熟的水平，突出的問題是原發(fā)性肝癌的遠期療效并不理想，我院自1960-1996年共施行肝癌肝切除3932例，術(shù)后5年生存率為36.1%，影響療效的主要因素是復(fù)發(fā)。此外，能作手術(shù)切除的肝癌不足1/5。因此，當(dāng)前提高肝癌外科總體療效的關(guān)鍵在于對術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療，以及選擇合理的綜合治療手段延長中晚期肝癌患者的生存時間。對目前肝癌外科的一些問題作者有如下探討。

1.提高肝癌術(shù)后的無瘤生存率

大肝癌切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約60-80%，小肝癌亦達到40-50%。

綜合國內(nèi)及我院3932例肝切除的資料表明，肝癌切除后總體5年生存率1977年以前為16.0%，1978-1989年為30.6%，1990年后則為48.6%，療效有所提高，以近十年來的進步更為顯著，但同期患者術(shù)后的5年無瘤生存率為23.3%，表明隨著綜合治療的進步，帶瘤生存時間在總體療效中起著重要作用，如何提高無瘤生存率就顯得甚為重要和迫切。

無瘤生存以根治性切除為基礎(chǔ)，臨床上以距瘤體2cm完整切除腫瘤，影像學(xué)或術(shù)中未發(fā)現(xiàn)血管或膽管癌栓，腫瘤包膜完整，切面陰性，完整切除可能的肝癌轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后AFP陽性者轉(zhuǎn)陰為根治切除依據(jù)。我們認為以下幾個方面對提高肝癌的術(shù)后無瘤生存率有密切關(guān)系。(1)早期切除：早期切除無疑是提高無瘤生存的關(guān)鍵性因素，我院3932例肝癌術(shù)后5年生存率為36.1%，而同期＜5cm的小肝癌709例術(shù)后5年生存率達79.0%，其中＜3cm者達83.3%，可見早診早治與提高術(shù)后生存率密切。此外，從肝癌分期看我院1990.1-1995.12的1725例肝癌切除中，3.0%為TNMⅠ期(T1N0M0)，38.6%為Ⅱ期(T2N0M0)，36.7%為Ⅲ期(T3N0M0)或(T1-3N0M0)，20.5%為Ⅳa期(T4N0-1M0)，1.2%為Ⅳb期(T14N0-1M0)，全組術(shù)后平均無瘤生存時間為20.2個月，Ⅰ-Ⅳa期患者的5年無瘤生存率分別為38.4%、24.6%、15.9%和5.3%(P＜0.05＝。亞臨床期和臨床期的5年無瘤生存率分別為26.6%和22.3%(P＜0.05＝。因此，早診早治仍是應(yīng)當(dāng)積極提倡的肝癌外科治療原則。

(2)術(shù)前TACE：術(shù)前TACE對可切除性肝癌的抗復(fù)發(fā)價值評價不一，有作者認為術(shù)前TACE可能致癌細胞間的脫粘附增加轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機會，另外TACE后短時間(1個月以內(nèi))的手術(shù)，可能不利于肝切除和術(shù)后肝功能的恢復(fù)。另有作者認為術(shù)前TACE對＞8cm肝癌有交往，＜8cm則無益。還有作者認為可手術(shù)切除的肝癌術(shù)前不應(yīng)常規(guī)作TACE，不僅延誤手術(shù)時期，而且增加病人痛苦和不必要的經(jīng)濟負擔(dān)。我院對既往手術(shù)病例的臨床和病理資料通過COX模型單因素和多因素分析表明，肝癌無包膜或包膜不完整，子灶的形成和早期血管侵犯是導(dǎo)致術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要因素，臨床上也常見到包膜完整的巨大肝癌切除后獲得長期生存。提示術(shù)前TACE的施行是否應(yīng)個體化，對上述具有早期復(fù)發(fā)傾向者先作TACE仍不失為延長無瘤生存的一種措施，我院120例此類患者經(jīng)術(shù)前TACEG再行手術(shù)切除后5年無瘤生存率為35.5-51.0%(依術(shù)前TACE不同次數(shù))，顯著優(yōu)于對照組的21.4%。同時，作者不提倡術(shù)前TACE擴大化，應(yīng)適用于上述有早期復(fù)發(fā)傾向，且腫瘤位于右葉，導(dǎo)管可超選至肝段動脈或亞段動脈，為腫瘤直接供者，否則TACE療效不佳，延誤手術(shù)時期影響療效。

(3)術(shù)中預(yù)防：術(shù)中的預(yù)防措施對延長無瘤生存亦至關(guān)重要，最基本的注意點是在整個手術(shù)過程中盡量避免擠壓肝臟和腫瘤，有報道瘤內(nèi)壓力增高是肝癌轉(zhuǎn)移的重要原因。盡量減少術(shù)中失血和肝門阻斷時間。條件允許時應(yīng)盡可能使切緣≥2cm。對無法達到足夠距離切緣者肝創(chuàng)面應(yīng)作相應(yīng)處理，如無水酒精注射，無水酒精或化療藥物海綿包埋，肝切面作微波固化、冷凍等。對肉眼可見的癌栓應(yīng)盡量吸除，血管內(nèi)化療藥物灌注等。術(shù)中B超亦有助于根治性切除。門靜脈或肝動脈內(nèi)置入藥物灌注裝置(DDS)也是一種可取的選擇。

(4)術(shù)后綜合治療：術(shù)后綜合治療既往已研究較多，如免疫治療，DDS，化療及中醫(yī)中藥等也曾得到不同程度的療效。近年來對術(shù)后TACE的報道甚多，多數(shù)傾向于術(shù)后TACE可能延長無瘤生存，且對于肝內(nèi)或血管內(nèi)有侵犯傾向者療效為優(yōu)。對于術(shù)后肝功良好(Child Ⅰ期)者療效尤佳，國內(nèi)作者的回顧性分析亦提示術(shù)后TACE有較大價值。我院大宗病例的回顧性資料分析亦表明，在影響術(shù)后無瘤生存的單因素分析中術(shù)后TACE亦具有顯著延長術(shù)后無瘤生存的作用(P＜0.05＝。此外，對肝功良好者，術(shù)后系統(tǒng)性化療如口服5-Fu制劑，及中醫(yī)中藥，輔以保護性藥物如四氫葉酸鈣等，顯示有一定抗復(fù)發(fā)作用。

(5)復(fù)發(fā)的再手術(shù)：復(fù)發(fā)的再手術(shù)是延長帶瘤生存的重要方法。我院162例肝癌再切除后5年生存率達43.6%，顯著優(yōu)于TACE和PEI，國內(nèi)外其它作者的報道亦證實再手術(shù)的優(yōu)越性，因此，凡復(fù)發(fā)性肝癌有條件者應(yīng)積極提倡再手術(shù)切除。

2.肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測

臨床上能建立一些準確的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測指標有益于進行早期預(yù)防。本院對1725例肝癌的53個可能影響復(fù)發(fā)的臨床和病理因素通過COX模型作單因素和多因素分析，篩選出影響術(shù)后復(fù)發(fā)最為顯著的相關(guān)性因素依次為：多發(fā)瘤、切面較大血管分支癌栓，腹水，多結(jié)節(jié)性無包膜，主瘤旁子灶、鏡下癌栓、術(shù)后腹水、術(shù)前術(shù)后是否作綜合治療等。單因素中年齡、HbeAg，切緣距離，術(shù)前AFP肝門阻斷時間，術(shù)后TACE亦是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的顯著性因素?？傮w而言復(fù)發(fā)危險性與臨床分期，TNM分期和肝功能分期呈負相關(guān)性，除個別指標的危險性程度外，為國內(nèi)外其它作者觀察的結(jié)果基本相似。在實驗室檢查方法中至今尚未建立臨床應(yīng)用的檢測方法，作者單位及國內(nèi)外報道的可能有益的指標如AFP mRNA、CD44 V-mRNA、MMP-9、ICAM-1、PCNA、PAI-1、VEGF，雌激素或雄激素受體、瘤體內(nèi)壓力、瘤體內(nèi)微血管密度(MVD)，DNA倍體水平，P53實變率及P53蛋白表達與否等但這些指標尚待臨床前瞻性研究資料的驗證。今后如能建立臨床和病理性因素綜合分析的量化指標，如能發(fā)現(xiàn)更特異、敏感、簡便易行的，尤其是術(shù)前即能通過檢測作出判斷實驗室指標，對指導(dǎo)臨床工作頗有價值。

3.肝癌的二期切除

目前肝癌的二期切除率報道不一，主要在于二期切除與可切除性肝癌的術(shù)前TACE之間缺乏一個界定范圍，前者應(yīng)指腫瘤巨大確實無法切除，經(jīng)手術(shù)或非手術(shù)綜合治療明顯縮小后的切降，后者適用于可切除發(fā)表直癌。作者對二期切除的看法為：(1)巨大肝癌，只要包膜完整，無小灶，無血管瘤栓，即使靠近肝門部，仍可選擇手術(shù)切降，多個作者報道此類手術(shù)的手術(shù)死恨率和嚴重并發(fā)癥發(fā)生率已降低至最低點，術(shù)后復(fù)發(fā)率也不一定比小肝癌高；(2)可切除性肝癌，只要邊界清楚，無子灶，仍應(yīng)首選一期切除，不必待TACE后以免部分病人失去根治切除機會；(3)術(shù)前判斷確為無法切降肝癌，首先TACE。術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)的無法切除肝癌可行微波固化、射頻、冷凍、無水酒精注射等減瘤手術(shù)，是否作肝動脈結(jié)扎，化療栓塞還是留待術(shù)后作TACE尚是一個值得對比研究的問題，因后者可反復(fù)進行，但術(shù)中作肝周韌帶離斷有利于減少以后側(cè)支循環(huán)的建立。(4)TACE有效的病例，腫瘤縮小后應(yīng)不失時機地作二期切除，病理資料表明，約80%患者TACE后瘤灶內(nèi)存在生長活躍的癌組織，肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移甚為常見。因此，TACE仍被認為非根治性治療方法，尚無法取代手術(shù)切除的地位。

肝癌療效的根本性提高，取決于新世紀多個方面研究水平的提高，如進一步認識肝癌發(fā)生、發(fā)展的個體和環(huán)境因素以及其作用機理，認識肝癌切除術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的機制，識別肝癌的特異性抗原和基因以及其發(fā)揮功能的信號機制等，從中獲得特異性干預(yù)腫瘤形成、生長的手段。另一個需加以注意的問題是有關(guān)肝癌癌前期病變問題，從分子基礎(chǔ)上作出科學(xué)的定義并探討抑制癌前期病變進一步發(fā)展的治療方法，可較大幅度提高療效。在臨床上仍應(yīng)堅持早診早治 原則，以外科切除為首選手段，圍繞外科療法探討術(shù)前、術(shù)后放射介入和超聲介入等綜合治療對提高無瘤生存率的影響，重視局部治療的價值，研究瘤內(nèi)或區(qū)域性治療中新的方法和技術(shù)，并期望在放療、生物治療、物理治療、中醫(yī)中藥等方面有新的發(fā)現(xiàn)。還需要重視將現(xiàn)有的各種方法進行綜合、優(yōu)化，獲得適合于不同個體的優(yōu)化的治療方案。?quot;大肝癌變小。和抗復(fù)發(fā)兩個方面作為主要研究方向。對早期肝癌的肝移植也應(yīng)進行積極的嘗試。此外，提高國人的健康保健意識，加強治水、防霉、防肝炎措施，提高早期腫瘤檢出率。由于我國數(shù)量可觀的人群有HBV、HCV感染等肝癌發(fā)生的背景，新世紀肝癌仍將是威脅國人健康的重大疾病，因此肝癌外科研究仍需不斷加強。

肝癌產(chǎn)生的分子機制是什么

　原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinoma,HCC)是指肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞發(fā)生的癌，是惡性程度及轉(zhuǎn)移率很高的腫瘤之一。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進步，對HCC發(fā)病機制的研究愈發(fā)深入。

1 抑癌基因與HCC

HCC的生成涉及許多基因的變化，基因變化的積累引起控制細胞生長和分化機制的紊亂，而生長分化間的平衡受控于兩類基因：癌基因和抑癌基因。抑癌基因參與細胞增殖和、凋亡和DNA復(fù)制等過程，其表達的失控導(dǎo)致HCC的發(fā)生和發(fā)展。

1.1 WWOX基因(WWdomain containing oxidoreductase，WWOX) 位于染色16q23.3q24 ，其編碼蛋白具有兩個WW結(jié)構(gòu)域，以及一個短鏈脫氫酶/還原酶結(jié)構(gòu)(shortchain dehydrogenase/reductase domain，SRD)。它能夠與cJun、 TNF、p53、p73、AP2γ及 E2F1等相互作用，通過轉(zhuǎn)錄抑制及促進細胞凋亡來達到抑癌的目的，而其中促細胞凋亡的功能顯得尤為重要。WWOX的抑癌機制為：①將轉(zhuǎn)錄因子AP2γ隔離于細胞質(zhì)之內(nèi)并抑制其轉(zhuǎn)錄活性[1];②觸發(fā)p73重分布并抑制其轉(zhuǎn)錄活性，激活細胞凋亡[2];③上調(diào)P53并下調(diào)Bcl2 和BclXL，促進細胞凋亡[3]。

WWOX基因的缺失突變或移碼突變導(dǎo)致其不同結(jié)構(gòu)域的部分或完全喪失，形成不同形式的WWOX轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。WWOX的多種錯義突變及單核苷酸多態(tài)性(SNP)在多種腫瘤細胞系被確定，黃曲霉素B1所致的HCC中可見位于16號染色體內(nèi)脆弱性部位FRA16D的雜合性丟失。WWOX的表達增強能夠抑制成纖維細胞生長因子FGF2介導(dǎo)的細胞增殖，并增強cJun氨基端激酶抑制劑SP600129所誘導(dǎo)的細胞凋亡[4]。

1.2 Parkin基因 位于染色體脆性位點FRA6區(qū)域，此區(qū)域也是突變重排的熱點。Parkin屬于RBR蛋白家族，與泛素相關(guān)蛋白分解途徑有關(guān)。Parkin的抑癌機制為：①Parkin的缺失抑制細胞凋亡蛋白caspase的活化，并以卵泡抑素依賴性的方式使肝細胞抵抗凋亡，促進肝腫瘤的發(fā)生[5];②由于FRA6E 的普通脆弱性部位(FRA6E common fragile site)不穩(wěn)定性導(dǎo)致的Parkin表達缺失，將引起細胞快速增殖及細胞對凋亡的敏感性的減弱[6]。

Parkin基因缺失導(dǎo)致肝細胞增殖及肉眼可見的HCC。微陣列分析顯示Parkin的缺失導(dǎo)致肝臟基因表達的改變[5]。Wang等[7]證實HCC組織中Parkin的表達比正常肝組織低，將Parkin基因轉(zhuǎn)染到Hep3B細胞中，可以增加其對凋亡的敏感性，且對其生長具有負性調(diào)節(jié)作用。因此推測Parkin的缺失將促進肝癌的發(fā)展。

1.3 RB基因 RB作為轉(zhuǎn)錄因子E2F/DP 家族抑制物，調(diào)節(jié)細胞增殖中的基因表達，它的失活將導(dǎo)致細胞周期的異常轉(zhuǎn)變。RB的抑癌機制為：①通過維持染色體的穩(wěn)定性來抑制腫瘤的發(fā)生[8];②與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合從而影響其轉(zhuǎn)錄活性，抑制細胞增殖[10]。

總的來說，RB的失活在腫瘤發(fā)生的早期起到促進細胞增殖的作用。然而，細胞培養(yǎng)模型顯示，RB的失活導(dǎo)致細胞適度的增殖，而RB缺陷則使DNA復(fù)制與細胞周期解偶聯(lián)，導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定。以上機制尚不清楚，可能與RB的目標信號途徑有關(guān)。在小鼠的肝癌模型中，RB基因丟失并不會刺激細胞增殖，但卻使DNA的復(fù)制周期出錯，導(dǎo)致異常的染色體倍數(shù)。以DNA損傷劑二乙基亞硝胺作為腫瘤促發(fā)物制作老鼠肝癌模型，發(fā)現(xiàn)RB的喪失將大大增加腫瘤的易感性，這是由于對DNA損傷的不適當(dāng)應(yīng)答加速了基因組穩(wěn)定性的喪失[8，9]。

1.4 第10染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten , PTEN) 位于染色體10q23.3，是細胞內(nèi)磷脂酰肌醇三磷酸水平的負調(diào)節(jié)因子。PTEN的抑癌機制為：①抑制局部粘著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)和SH2包含蛋白(SH2containing protein, Shc)磷酸化及RAS介導(dǎo)的MAP激酶的活化，抑制細胞生長分化[11];②使 PIP3去磷酸化，抑制 PI3K/ PKB/ AKT 信號通路，阻止細胞生長及促進細胞凋亡[12]。

HCC與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路的抑制有關(guān)。Sieghart等[13]發(fā)現(xiàn)，47%的HCC中PTEN的減少或缺失與mTOR通路中磷酸化蛋白的表達負相關(guān)。另外，PTEN的啟動子活性喪失造成其表達減少，但Wang等[14]證實PTEN的失活并不僅僅是因為突變或啟動子甲基化，可能還與其后續(xù)調(diào)節(jié)有關(guān)。PTEN表達的減少意味著HCC的進展及預(yù)后不良，這可能與VEGF呈負相關(guān)的表達有關(guān)[15]。

不飽和脂肪酸通過激活mTOR與核因子NFkappaB形成的信號復(fù)合物來抑制PTEN在肝癌細胞HepG2中的表達。表達下調(diào)的PTEN通過對細胞中脂肪酸的輸入，酯化及輸出作用誘發(fā)肝細胞脂肪變。由此證明，肝脂肪變是由于暴露于高水平的不飽和脂肪酸的肝細胞中PTEN表達的改變所介導(dǎo)的[16]。PTEN表達的下調(diào)及P53的過度表達參與了HCC的發(fā)病機制。它們與增殖細胞核抗原PCNA的高表達，HCC的去分化及HCC的早期階段有關(guān)[17]。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的患者可以逐漸進展為肝硬化甚至肝癌。在PTEN缺失型小鼠中，已觀察到能產(chǎn)生肝腫大及脂肪性肝炎，并逐漸發(fā)展為肝纖維化及肝癌，類似于人類NASH。據(jù)此認為，PTEN的缺失導(dǎo)致了這一系列的變化[18]。

2 癌基因與HCC

2.1 陷阱受體3 (decoy receptor 3, DcR3) DcR3是一種腫瘤壞死因子受體超家族的成員，在腫瘤組織中特異性表達。它與腫瘤細胞的凋亡有關(guān)，可能在腫瘤的發(fā)生及進展中起到關(guān)鍵的作用。DcR3致癌機制為：①抑制FasL及Lt 樣誘導(dǎo)蛋白(LTrelated inducible ligand, LIGHT)介導(dǎo)的細胞凋亡[19];②DcR3不僅幫助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，而且可以通過阻滯TNF樣細胞因子1A(TNFlike cytokine 1A, TL1A)的功能來誘導(dǎo)血管生成[20];③通過上調(diào)粘附分子及炎性趨化因子的表達來增強單核細胞對內(nèi)皮細胞的粘附[21]。表達DcR3的HCC細胞其凋亡指數(shù)較對照組明顯降低，在腫瘤轉(zhuǎn)移20個月以內(nèi)的HCC中檢出率為100%，且與血清AFP及門靜脈腫瘤栓塞的發(fā)生率正相關(guān)[22]。另外，它不僅作為陷阱受體中和免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊，而且在炎癥、先天免疫與腫瘤形成的聯(lián)系中起到關(guān)鍵作用。

2.2 垂體瘤轉(zhuǎn)化基因1(pituitary tumor transforming gene 1，PTTG1/Securin) PTTG1表達細胞周期調(diào)節(jié)蛋白Securin，它能夠抑制姐妹染色單體的分離，參與細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤形成。PTTG1與DNA的修復(fù)及反式激活cmyc, bax 和 p53參與的不同的細胞信號通路有關(guān)。PTTG1的致癌機制為：①通過Securin與p53相互作用，阻礙p53與DNA的結(jié)合并抑制其轉(zhuǎn)錄活性[22];②抑制p53的功能，促進細胞凋亡[23];③刺激細胞過度表達βFGF、VEGF和IL8，促進細胞生長和血管形成[24]。p53在應(yīng)激條件下對基因表達的調(diào)節(jié)起到至關(guān)重要的作用。Securin是p53轉(zhuǎn)錄活性的負調(diào)節(jié)因子。PTTG1/Securin的喪失將導(dǎo)致p53蛋白的半衰期的改變。另外，PTTG1介導(dǎo)的FGF-2的上調(diào)與瘤內(nèi)的微血管密度有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PTTG1在HCC中表達明顯增加，可作為術(shù)后生存率的預(yù)測指標[25]。

3 生長因子與HCC

3.1 肝細胞生長因子( hepatocyte growth factor,HGF) HGF通過刺激細胞的運動性及血管生成效應(yīng)來促進腫瘤的生長，還能通過轉(zhuǎn)錄因子Egr1促進肝細胞癌中5α還原酶1的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)類固醇的代謝，可能成為女性肝癌發(fā)生高風(fēng)險因素[26]。

3.2 轉(zhuǎn)化生長因子(transfoming growth factor,TGF) TGF在調(diào)節(jié)細胞生長與分化，血管形成，細胞外基質(zhì)形成，免疫抑制及腫瘤發(fā)生中起到重要作用。肝癌細胞中TGFβ表達的異常與HCC的分化程度及HBV復(fù)制有關(guān)，但與腫瘤的大小及數(shù)量無關(guān)[27]。TGFβ能夠上調(diào)Rac依賴性NADPH氧化酶Nox4，通過氧化應(yīng)激方式誘導(dǎo)肝細胞凋亡。敲除Nox4基因后，會引起TGFβ誘導(dǎo)的凋亡受損，引起HCC凋亡抵抗[28]。

3.3 血小板源性生長因子(plateletderived growth factor，PDGF) TGFβ能夠通過上調(diào)血小板源性生長因子A(PDGFA)及PDGF受體來誘導(dǎo)PDGF的分泌。PDGF在腫瘤的形成過程中為腫瘤提供粘附及轉(zhuǎn)移的性質(zhì)并刺激其增殖[29]。

4 病毒相關(guān)基因與HCC

HBV及HCV被公認為是HCC的重要發(fā)病因素之一，其導(dǎo)致肝細胞轉(zhuǎn)化的機制仍然未明，至今仍未發(fā)現(xiàn)與HBV及HCV特異性相關(guān)的人類基因的存在。目前認為肝細胞損傷后的復(fù)制修復(fù)導(dǎo)致了與肝癌發(fā)生相關(guān)的隨機突變的積累。

4.1 HBV HBx基因與肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。HBx是一種反式激活因子，能夠通過蛋白間的相互作用間接激活多種細胞與病毒的啟動子。HBx的構(gòu)象多變性也許可以解釋其功能的復(fù)雜性，即它能夠與一系列信號蛋白，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子及核酸發(fā)生作用。在具有惡性表型的HCC中?？梢娂毎芷诘鞍譊1(Cyclin D1)的過度表達，而HBx通過NFκB2(p52)/BcL3復(fù)合物的介導(dǎo)上調(diào)Cyclin D1的表達[30]。

許多與HBx表達有關(guān)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活動及其激發(fā)的病毒復(fù)制與酪氨酸激酶Pyk2和Src參與的鈣離子信號通路有關(guān)。HBx可以激活FAK及Pyk2/FAK激酶家族的其它成員。而FAK的激活對于HBx的功能起到非常重要的作用。FAK的抑制將阻礙HBx對Src及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活，以及對NFκB和AP1依賴性轉(zhuǎn)錄的激活，并阻礙HBV DNA的復(fù)制。HBx激活的FAK可能成為HBV相關(guān)性肝癌的潛在輔助因子[31]。

4.2 HCV HCV感染導(dǎo)致肝癌的發(fā)病機制仍未完全明了。病毒蛋白與宿主細胞間的相互作用可能在HCC的發(fā)生中起到重要的作用，并且獨立于肝硬化所致的肝癌。

4.2.1 HCV Core 核心蛋白Core能夠干擾和轉(zhuǎn)變細胞生長周期的各個階段，導(dǎo)致有絲分裂的異常。Core能夠與雙鏈RNA依賴蛋白激酶PKR相互作用，而PKR參與細胞生長的許多過程，如凋亡。 PKR能夠被IFN激活，并磷酸化真核翻譯起始因子2A(eukaryotic initiation factor2A，eIF2A)來抑制細胞蛋白的合成，從而抑制細胞生長。Core誘導(dǎo)PKR的Thr446位磷酸化，這將改變PKR對各種底物的活性，包括阻止細胞凋亡。

細胞生長周期各個不同階段的檢查點(checkpoint)的破壞是腫瘤形成的一個重要方面。Core能通過加強P53與其DNA結(jié)合位點的親和力或增強其轉(zhuǎn)錄激活的活性而并不增加P53的表達來增強P53的功能[32]。雖然在細胞核中找到少量的Core，但其主要分布在細胞質(zhì)內(nèi)，而P53則定位于細胞核內(nèi)。因此，P53功能的加強并不能完全由以上機制來解釋。

雖然研究證實了Core的以上功能，但具體機制仍然未明。事實上，信號通路的復(fù)雜性及肝細胞癌變過程的多階段性顯示了肝癌的發(fā)生是一個基因上調(diào)與下調(diào)的序貫組合。這些基因受到影響并不意味著它們都參與了癌變的發(fā)生。但要強調(diào)的是，Core確實能夠改變細胞信號傳導(dǎo)途徑。

4.2.2 HCV NS5A 非結(jié)構(gòu)基因NS5A能夠通過PKR通路來激活NFkappaB因子導(dǎo)致炎癥，還能夠直接抑制PKR通路。NS5A中的重要序列ISDR能夠與PKR結(jié)合，阻止其形成二聚物，導(dǎo)致其功能的喪失，并阻止eIF2的磷酸化。然而有研究證實，在表達NS5A的細胞系中，NS5A對PKR似乎并沒有明顯的影響。由于PKR遍布于細胞質(zhì)內(nèi)，而HCV的其它蛋白的共同表達使得NS5A定位于細胞器質(zhì)膜表面，從而減少N5SA與PKR結(jié)合的可能性。另外，NS5A還能與P53的結(jié)合導(dǎo)致p21的下調(diào)并促使細胞生長。

如何識別肝癌早晚期癥狀？

早期原發(fā)性肝癌的主要癥狀：
肝癌被譽為“癌中之王”， 原發(fā)性肝癌的臨床病象極不典型，其癥狀一般多不明顯，特別是在病程早期，因此對于肝癌需要早篩查，早治療。
1、肝區(qū)疼痛：是最常見、最主要的臨床癥狀。
2、納差、惡心、嘔吐：常因肝功能損害、腫瘤壓迫胃腸道所致
3、腹脹：因腫瘤巨大，腹水以及肝功能障礙引起。
4、乏力、消瘦：由于惡性腫瘤的代謝、消耗過大和進食少等原因引起。
5、腹瀉：主要因肝功能不同程度地損害導(dǎo)致消化吸收能力的減退引起，也可因肝癌細胞轉(zhuǎn)移形成門靜脈癌栓所致。
6、發(fā)熱：因腫瘤組織壞死、代謝產(chǎn)物增多以及腫瘤壓迫膽管合并膽管炎引起。
根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版） 以下是目前肝癌的主要治療方法
1. 肝切除術(shù)
肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。
（1）肝癌切除的適應(yīng)證：
① 肝臟儲備功能良好的 Ia 期、Ib 期和 IIa 期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證。
② 在部分 IIb 期和 IIIa 期肝癌病人中，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果（證據(jù)等級 1），但需更為謹慎的術(shù)前評估。
③ 對于其它 IIb 期和 IIIa 期肝癌，如有以下情況也可考慮手術(shù)切除，如腫瘤數(shù)目＞3 枚，但腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可同時行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外的病灶；合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，且預(yù)期術(shù)中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術(shù)后再結(jié)合 TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施；如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除的病人；伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療；周圍臟器受侵犯，但可一并切除者。
（2）肝癌根治性切除標準：
術(shù)中判斷標準：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移；③肝臟切緣距腫瘤邊界＞1 cm；如切緣< 1 cm，但切除肝斷面組織學(xué)檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。
術(shù)后判斷標準：①術(shù)后 2 個月行超聲、CT、MRI（必須有其中兩項）檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術(shù)前 AFP 升高，則要求術(shù)后 2 個月 AFP 定量測定，其水平在正常范圍（極個別病人 AFP 降至正常的時間超過 2 個月）。
2. 肝移植術(shù)
肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌病人。合適的適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效，保證寶貴的供肝資源得到公平合理應(yīng)用的關(guān)鍵。
關(guān)于肝移植適應(yīng)證，國際上主要采用米蘭（Milan）標準，美國加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標準等。國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準，已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標準，包括杭州標準、上海復(fù)旦標準、華西標準和三亞共識等。
各家標準對于無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都比較一致，但是對于腫瘤的大小和數(shù)目的要求不盡相同。
經(jīng)專家組充分討論，現(xiàn)階段本規(guī)范推薦采用 UCSF 標準。
3. 局部消融治療
盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在確診時大部分病人已達中晚期，能獲得手術(shù)切除機會的病人約 20%～30%。近年來廣泛應(yīng)用的局部消融治療，具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點，使一些不耐受手術(shù)切除的肝癌病人亦可獲得根治的機會。
（1）局部消融治療適用于：
單個腫瘤直徑 ≤ 5 cm；或腫瘤結(jié)節(jié)不超過 3 個、最大腫瘤直徑 ≤ 3 cm；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移（證據(jù)等級 1），肝功能分級為 Child-Pugh A 或 B 級的肝癌病人，可獲得根治性的治療效果。對于不能手術(shù)切除的直徑 3～7 cm 的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯(lián)合 TACE（證據(jù)等級 1）。
（2）常見消融手段包括：
射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、無水乙醇注射治療（PEI）等方法。
（3）對于直徑 ≤ 5 cm 的肝癌治療選擇：
數(shù)項臨床前瞻性隨機對照和系統(tǒng)回顧性分析顯示，手術(shù)切除宜首選（證據(jù)等級 1）。
（4）肝癌消融治療后應(yīng)重視的評估和隨訪：
評估局部療效的規(guī)范方法是在消融后 1 個月左右，復(fù)查肝臟動態(tài)增強 CT 或 MRI，或者超聲造影，以評價消融效果。
完全消融后應(yīng)定期隨訪復(fù)查，通常情況下每隔 2～3 月復(fù)查腫瘤標志物、彩超、MRI 或 CT，以便及時發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，利用經(jīng)皮消融微創(chuàng)安全和簡便易于反復(fù)施行的優(yōu)點，有效地控制腫瘤進展。
4. TACE 治療
TACE 治療目前被公認為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一（證據(jù)等級 1）。
5. 放療
放療分為外放療和內(nèi)放療。
6. 全身治療
對于沒有禁忌證的晚期肝癌病人，全身治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。
（1）使用分子靶向藥物、系統(tǒng)化療進行抗腫瘤治療。（目前的靶向藥物主要是：瑞戈菲尼和索拉菲尼）
（2）仍然采用 Recist 1.1 標準，可同時參考血清學(xué)腫瘤標記（AFP）以及腫瘤壞死程度的變化，在治療期間每 6~8 周進行影像學(xué)評估；參照 irRC 標準，進行免疫治療的評價。
（3）宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋脂等進行抗病毒治療，可選用異甘草酸鎂注射液（甘草酸二銨腸溶膠囊）、復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多磷脂酰膽堿等；抗炎治療藥物如廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等；利膽類藥物如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等進行保肝治療。
內(nèi)容選自：原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）

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