中國科學(xué)家吹響研發(fā)蛋白藥物的號角

中國科學(xué)家吹響研發(fā)蛋白藥物的號角

新華網(wǎng)北京７月１１日電（記者李斌）隨著“蛋白質(zhì)與多肽藥物實驗室”日前在中國科學(xué)院生物物理研究所成立，中國科學(xué)家吹響了研發(fā)“蛋白藥物”的號角。

新成立的實驗室將在以下幾個方面集中力量進行研究：人源化的單克隆抗體類藥物、重組細胞因子和酶類藥物，新的蛋白質(zhì)靶點的鑒定和基于靶蛋白的高通量藥物篩選及基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計也將成為研究的重點。

中科院生物物理研究所所長饒子和院士說，生物醫(yī)學(xué)目前越來越以蛋白質(zhì)為核心，這一實驗室的成立將集中研究所以往在蛋白質(zhì)研究上的力量，進一步明確目標(biāo)，為蛋白質(zhì)產(chǎn)業(yè)在我國成長壯大做出貢獻。

中科院生物物理研究所是我國蛋白質(zhì)研究和開發(fā)的“重鎮(zhèn)”，這個研究所的科學(xué)家和國內(nèi)同行一起在世界上首次人工合成了有活性的牛胰島素，測定了牛胰島素的晶體結(jié)構(gòu)，并在蛋白質(zhì)藥物領(lǐng)域創(chuàng)辦了兩個初具規(guī)模的企業(yè)，促進了蛋白質(zhì)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

生物體的一切活動或功能都離不開蛋白質(zhì)的物質(zhì)基礎(chǔ)，基因的功能最終要通過其表達產(chǎn)物——蛋白質(zhì)來實現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)和鑒定具有重要功能的蛋白質(zhì)，可為新藥的開發(fā)帶來決定的影響。蛋白質(zhì)科學(xué)已成為當(dāng)今生命科學(xué)的前沿，也是生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要源泉。（完）

重磅！國產(chǎn)原創(chuàng)新藥獲準(zhǔn)上市 阿爾茨海默病終于迎來新藥

阿爾茨海默病的藥物領(lǐng)域，迎來一枚國產(chǎn)原創(chuàng)的“重磅炸彈”。

2019年11月2日，阿爾茨海默病(Alzheimers Disease，下稱“AD”)國產(chǎn)原創(chuàng)新藥獲準(zhǔn)上市，填補了這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白。藥品監(jiān)督管理局于批準(zhǔn)了上海綠谷制藥有限公司治療阿爾茨海默病新藥——九期一(甘露特鈉，代號：GV-971)的上市申請，“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能”。九期一通過優(yōu)先審評審批程序在中國大陸的上市為全球首次上市。

這款中國原創(chuàng)、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，將為阿爾茨海默病患者提供新的治療方案。

“全球任何一家公司如果能夠研發(fā)出延緩AD進展的藥物，將是一個‘超級重磅炸彈’。”禮來神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域醫(yī)學(xué)總監(jiān)吳勝虎曾如是對第一財經(jīng)記者表示。

阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為認知功能和行為障礙及精神異常等癥狀，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。

全球目前至少有5000萬阿爾茨海默病患者，到2050年，這個數(shù)字預(yù)計將達到1.5億左右。2018年，全球治療及照料費用已達萬億美元，給患者家庭和社會帶來沉重負擔(dān)。中國阿爾茨海默病患者約1000萬人，是世界上患者人數(shù)最多的。隨著人口老齡化加速，預(yù)計到2050年我國患者將達4000萬人。

自發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病100多年來，全球用于臨床治療的藥物只有5款，臨床獲益不明顯。全球各大制藥公司在過去的20多年里，相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的阿爾茨海默病治療藥物，320余個進入臨床研究的藥物已宣告失敗。就在不久前，美國生物技術(shù)公司百健(Biogen)與其日本合作伙伴衛(wèi)材(Eisai)宣布，將向美國食品藥品管理局(FDA)申請早期阿爾茲海默癥治療藥物“Aducanumab”的上市許可，引起業(yè)界震驚。

九期一是由中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團隊，在中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥。

該藥主要發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員介紹，臨床前作用機制表明，九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。

九期一3期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心肖世富教授表示：“阿爾茨海默病目前的藥物治療還是對癥治療，且可供選用的藥物不多，不能延緩或阻止病程進展?；诰牌谝恍碌淖饔脵C制和獨特的臨床療效特征，相信該藥能夠為阿爾茨海默病治療提供新方案。”

上海綠谷制藥方面表示，已經(jīng)做好生產(chǎn)、銷售的各項準(zhǔn)備，藥品年內(nèi)投放市場。

阿爾茨海默病患福音！這一國產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批上市

創(chuàng)新藥“九期一”有條件批準(zhǔn)上市 用于輕度至中度阿爾茨海默病

我國原創(chuàng)治療阿爾茨海默病新藥獲準(zhǔn)上市 以海洋褐藻提取物為原料

（文章來源：第一財經(jīng)）

重組蛋白質(zhì)藥物的優(yōu)點有哪些?

) 基本原料簡單易得

多肽和蛋白質(zhì)類藥物主要以20種天然氨基酸為基本結(jié)構(gòu)單元依序連接而得,代謝物氨基酸為人體生長的基本營養(yǎng)成分,可通過農(nóng)產(chǎn)品發(fā)酵而制備。

2)藥效高，副作用低, 不蓄積中毒

多肽和蛋白質(zhì)類藥物本身是人體內(nèi)源性物質(zhì)或針對生物體內(nèi)調(diào)控因子研發(fā)而得，通過參與,介入,促進或抑制人體內(nèi)或細菌病毒中生理生化過程而發(fā)揮作用,副作用低,藥效高,針對性強，不會蓄積于體內(nèi)而引起中毒。

3)用途廣泛，品種繁多，新型藥物層出不窮

多肽和蛋白質(zhì)類藥物是目前醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域中最活躍, 進展最快的部分，是二十一世紀最有前途的產(chǎn)業(yè)之一。將20種基本氨基酸按不同序列相互連接,

可得到品種繁多,可用于治療各種類型疾病的多肽和蛋白質(zhì)類藥物。眾多新型多肽和蛋白質(zhì)類藥物在治療艾滋病，癌癥，肝炎，糖尿病，慢性疼痛效果顯著。

4) 研發(fā)過程目標(biāo)明確,針對性強

借助生命科學(xué)領(lǐng)域取得的大量研究成果, 包括對各類疾病發(fā)病機理的揭示, 對體內(nèi)各種酶, 輔酶, 生長代謝調(diào)節(jié)因子的深入認識, 可以針對性開展多肽和蛋白質(zhì)類藥物的研發(fā)。

醫(yī)藥生物的生物技術(shù)的三次革命

生物制藥業(yè)的發(fā)展可以說與生物技術(shù)的科技革新息息相關(guān)。從1973年發(fā)明基因工程技術(shù)到1990年啟動人類基因組計劃，再到2001年后人類基因組測序完成之后的后基因組計劃發(fā)展，經(jīng)歷了三次主要的生物技術(shù)革新。伴隨著相關(guān)技術(shù)應(yīng)用，產(chǎn)生了不同類型的生物制藥產(chǎn)品，造就了三類不同的生物制藥公司。
一、基因重組技術(shù)——產(chǎn)業(yè)化的開端
最早的一批生物制藥公司主要利用基因工程的技術(shù)來獲得蛋白質(zhì)。由于科學(xué)家對部分蛋白如胰島素、人體生長激素、EPO、tPA、第VIII因子等的加工過程以及可能存在的療效了解較多，這類蛋白也就成了第一批生物技術(shù)公司開發(fā)的重點。我們稱為“采用基因工程的加工技術(shù)來生產(chǎn)蛋白質(zhì)”。
絕大部分重組蛋白藥物是人體蛋白或其突變體，主要作用機理為彌補某些體內(nèi)功能蛋白的缺陷或增加人體內(nèi)蛋白功能，安全性顯著高于小分子藥物。雖然生產(chǎn)條件苛刻，服用程序復(fù)雜且價格昂貴，但對某些疾病具有不可替代的治療作用，因而具有較高的批準(zhǔn)率。同時，重組蛋白藥物的臨床試驗期要短于小分子藥物，專利保護相對延長，給了制藥公司更長的獨家盈利時間。這些特點成為重組蛋白藥物研發(fā)的重要動力。
當(dāng)今全球第一和第二的生物制藥公司——安進(Amgen)和基因泰克(Genentech)
是這類生物技術(shù)公司的代表。安進由一群科學(xué)家和風(fēng)險投資商于1980年創(chuàng)建，并于1983年在Nasdaq上市。但直到1989年6月，安進的第一個產(chǎn)品重組人紅細胞生成素(EPO，商品名EPOGEN)才獲得美國FDA批準(zhǔn)。1991年2月，公司第二個產(chǎn)品重組粒細胞集落刺激因子(G-CSF，商品名NEUPOGEN)獲得批準(zhǔn)。EPO和G-CSF都是正常人體產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。在基因重組技術(shù)誕生前，EPO主要從貧血患者的尿和綿羊血中提取，提取率非常低，且極不穩(wěn)定。1983年，人EPO基因克隆和表達的成功，使rh-EPO(recombinant human EPO)的制備成為現(xiàn)實。
經(jīng)過二十多年的發(fā)展，EPO和G-CSF成為了全球商業(yè)化最為成功的生物技術(shù)藥物之一，為安進帶來了巨額的利潤，公司也因此迅速壯大，成為世界上最大的生物制藥企業(yè)。
全球第二大生物制藥公司基因泰克(Genentech)最初也是進行生物技術(shù)“加工”。
1976年4月，一家風(fēng)險投資公司合伙人與DNA重組領(lǐng)域奠基人、諾貝爾獎金獲得者Boyer教授創(chuàng)建了基因泰克。公司開發(fā)出重組人胰島素、重組人生長因子、生長激素抑制素、tPA、第VIII因子等蛋白產(chǎn)品，完成了最初的積累。
基因工程生產(chǎn)蛋白質(zhì)藥物是生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)中最成功的領(lǐng)域之一，也是新藥開發(fā)的重要發(fā)展方向之一。如今，重組蛋白藥物雖然僅占全球處方藥市場的7-8%，但發(fā)展非常迅速，1989年重組蛋白藥物的銷售額為47億美元，到2005年達到410億美元，幾乎是1989年的9倍。
二、人類基因組計劃——“生命密碼”的破譯
第二次技術(shù)革命發(fā)生在一個特殊的時刻，2001年。這是新千年的紀元，也是人類生物技術(shù)發(fā)展史上可謂空前絕后的一個里程碑。在這一年，以美國為發(fā)起者，在全球范圍內(nèi)以基因測序、基因組織結(jié)構(gòu)分析為核心技術(shù)內(nèi)容的人類基因組計劃(HGP)基本完成。HGP于1990年正式啟動，目標(biāo)是對構(gòu)成人類基因組的30億個堿基精確測序，從而最終弄清楚每種基因制造的蛋白質(zhì)及其作用。
人體中有萬億個細胞，每一秒都有數(shù)以百萬計的化合物被合成，數(shù)千個相關(guān)生物化學(xué)反應(yīng)發(fā)生。所有這些都依賴于每個細胞中的DNA精確地指導(dǎo)合成人體必需的建筑材料——蛋白質(zhì)。在這些過程中，任何地方的一個小失誤都會導(dǎo)致病態(tài)或者死亡。因此，引起疾病的基因可能是藥品開發(fā)潛在的靶目標(biāo)。即使在估計的3萬-10萬的所有人類基因中，只有5%-10%能夠產(chǎn)生可行的藥品研發(fā)靶位點，它仍然為制藥業(yè)的藥品研制開辟一個富饒的礦脈。畢竟，在過去的一百年中，藥品研究的艱苦努力僅僅局限于500個左右靶目標(biāo)的醫(yī)學(xué)開發(fā)。
生命密碼的破譯促使誕生了新一類的生物技術(shù)公司，我們稱它們?yōu)椤皩⒒蚝头肿由飳W(xué)領(lǐng)域先進技術(shù)作為研究工具”的公司。1993年，曾供職于禮來、基因泰克和一家風(fēng)投公司的Levin以850萬美元的風(fēng)險投資基金創(chuàng)立了作為基因組計劃產(chǎn)業(yè)化的標(biāo)志性企業(yè)——千年制藥公司(Millennium Pharmaceuticals)。
千年制藥建立起了一個技術(shù)平臺，研究發(fā)現(xiàn)基因在疾病中的重要角色，主要盈利來源是技術(shù)轉(zhuǎn)讓以及與大型傳統(tǒng)制藥企業(yè)的合作研發(fā)。1997年，千年收購了一家生物技術(shù)公司ChemGenics，這提升了它尋找具有下游開發(fā)潛力藥品靶位點的能力。
千年對上中下游的掌控能力使之成功地吸引了大合作伙伴，建立了合作聯(lián)盟。例如1997年，拜爾和千年簽署了一項協(xié)議，規(guī)定千年將負責(zé)為拜爾發(fā)現(xiàn)225種新的藥品靶位點，而過去的一個世紀中，全球總共也只發(fā)現(xiàn)了500個藥品靶位點。與拜爾的交易成為制藥業(yè)和生物技術(shù)公司有史以來最大的聯(lián)盟之一。
三、后基因組時代——從生命本質(zhì)尋找藥物
隨著人類基因組計劃完成，生命科學(xué)研究進入了后基因組時代，主要研究對象是功能基因組學(xué)，包括結(jié)構(gòu)基因組研究和蛋白質(zhì)組研究等。蛋白質(zhì)是生理功能的執(zhí)行者，是生命現(xiàn)象的直接體現(xiàn)者，對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的研究將直接闡明生命在生理或病理條件下的變化機制。在應(yīng)用研究方面，蛋白質(zhì)組學(xué)將成為尋找疾病分子標(biāo)記和藥物靶標(biāo)最有效的方法之一。
目前的技術(shù)發(fā)展最具應(yīng)用潛力的是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能模擬技術(shù)。簡單的講，人們可以利用這一技術(shù)設(shè)計完成所需要功能的蛋白質(zhì)分子。但是因為現(xiàn)有模擬方法涉及的計算機算法較為繁瑣和初級，在大分子模擬的效率和準(zhǔn)確性上都存在較大不足，導(dǎo)致應(yīng)用面受到限制。但是小分子結(jié)構(gòu)功能模擬在應(yīng)用層面則初現(xiàn)端倪。比較有代表性的就是分子設(shè)計在治療型單抗和治療型疫苗藥物中的應(yīng)用。
從原理上來說，治療型單抗更適合內(nèi)源性疾病。內(nèi)源性疾病指的是不由外源病原體引起的，因為機體基因的突變、異常表達或基因本身遺傳易感導(dǎo)致正常生理功能無法實現(xiàn)而產(chǎn)生的疾病。比如說類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎就是一種自身免疫性疾病。針對這樣的疾病，因為異?；蚝蜋C體正?；蛳嗨菩院芨?，理論上講只能使用具有高度專一性的單克隆抗體分子才能將它們區(qū)分，并隨后引發(fā)不同的免疫反應(yīng)將異常分子清除。
而治療型疫苗更加適合治療外源性的病原性疾病。致病因子一般都是外源性的病原微生物。這些病原分子能夠通過一定的機制逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和清除，并對正常的機體分子產(chǎn)生影響，破壞機體正常的生理平衡。治療型疫苗的設(shè)計主要依靠模擬病原分子，并通過模擬計算病原分子與免疫系統(tǒng)受體分子的相互作用，對疫苗進行相關(guān)位點的改進，以打破病原分子逃避免疫系統(tǒng)的機制，產(chǎn)生強烈的免疫反應(yīng)而清除病原。由于疫苗分子與病原分子在結(jié)構(gòu)上有較高的相似性，因此疫苗分子對機體產(chǎn)生的毒性應(yīng)該與病原分子相當(dāng)，采用這種治療方案不會因為產(chǎn)生額外的毒性而受到限制使用。
1、治療型單克隆抗體
雜交瘤技術(shù)的突破使得科學(xué)家可以建立免疫細胞與永生化腫瘤細胞的雜交瘤細胞，制備特異的選擇性抗體分子，即單克隆抗體(MAb)。單克隆抗體藥物研究被視為后基因組時代基因蛋白功能研究與藥物發(fā)現(xiàn)的命脈，已成為國際生物技術(shù)領(lǐng)域開發(fā)熱點，是目前全球生物技術(shù)界最為注目的一個領(lǐng)域。
由于具有高度特異性，單抗即可被當(dāng)作一種治療藥物，也可被用作傳遞藥物的載體。單抗的臨床轉(zhuǎn)化率和批準(zhǔn)成功率較高，例如治療癌癥的單抗藥物批準(zhǔn)成功率接近30%。因為生產(chǎn)條件的復(fù)雜性，單抗藥物即使在專利保護到期后也不易被仿制，不易受通用名藥品價格的威脅。更為重要的是，已上市的抗體藥物具有很高的市場回報率。隨著治療性單抗市場高速發(fā)展，歐美市場上市的20個單抗藥物中就有6個銷售額過10億美元的“重磅炸彈”藥物。
Genentech在這個領(lǐng)域獲得了極大的成功。1995年，Genentech收購了IDEC公司研制的名為Rituxan的新藥，這是第一種成功瞄準(zhǔn)癌細胞蛋白質(zhì)的單克隆抗體藥物，用于早期淋巴瘤的治療，1997年獲得FDA的批準(zhǔn)?，F(xiàn)在Rituxan已成為美國最暢銷的藥品之一。
隨后，Genentech又相繼開發(fā)了幾種治療性單抗并獲得FDA批準(zhǔn)上市，這些產(chǎn)品上市以來銷售額快速增長，該公司也一舉躍居世界第二大生物制藥企業(yè)。
目前上市的單抗藥物適應(yīng)癥主要集中在腫瘤和免疫性疾病方面。腫瘤治療一直是抗體藥物研發(fā)最活躍的領(lǐng)域，目前上市的抗體藥物中用于腫瘤治療的單抗占最大比例，進行臨床II期或III期試驗的候選抗體藥物中40%用于抗腫瘤治療。單抗對相應(yīng)的抗原具有高度特異性，這是其靶向性抗腫瘤作用的分子基礎(chǔ)，因此，確定并利用與腫瘤細胞相關(guān)的分子靶點是研制單抗藥物的關(guān)鍵。
最早上市的單抗藥物為鼠源抗體。由于人體內(nèi)產(chǎn)生人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng)，臨床上面臨一定的風(fēng)險，因此人源化是單抗藥物的發(fā)展趨向。
2、治療型疫苗
治療型疫苗(Therapeutic Vaccine)是另一類靶向治療藥物，是能夠打破患者體內(nèi)免疫耐受，重建或增強免疫應(yīng)答的新型疫苗。治療型疫苗能在已患病個體誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，消除病原體或異常細胞，使疾病得以治療。主要應(yīng)用于目前尚無有效治療藥物的疾病如腫瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反應(yīng)等。
與治療型單抗相同的是，腫瘤治療也是國際上治療型疫苗的最主要應(yīng)用領(lǐng)域，與單抗不同的是，治療型疫苗多運用于病原體引發(fā)的腫瘤治療。從產(chǎn)業(yè)化情況來看，治療型疫苗的研發(fā)及商業(yè)化進程步履蹣跚，迄今為止，治療型疫苗在開發(fā)過程中臨床研究或商業(yè)推廣失敗的例子不勝枚舉。盡管在一些以特殊研究對象為基礎(chǔ)的小樣本臨床研究中，治療型疫苗表現(xiàn)出了較好的療效，但以美國這個全球最為重要的醫(yī)藥市場來說，至今只有兩例治療型疫苗獲得批準(zhǔn)。究其原因，主要在于：
第一，眾多實體腫瘤缺乏特異性抗原，盡管目前已在實體腫瘤中發(fā)現(xiàn)了500多種腫瘤抗原，但只有少數(shù)抗原較為特異，且這些抗原免疫原性較弱。即便在癌癥預(yù)防性疫苗研究領(lǐng)域，由美國Merck公司研制的專門針對宮頸癌和生殖器官癌前病變的癌癥疫苗才于2006年9月獲得FDA批準(zhǔn)上市，其之所以取得較好的臨床效果，與宮頸癌病因明確是分不開的，而宮頸癌也只是人類歷史上少數(shù)幾個找到明確病因的腫瘤之一。
第二，疫苗缺乏有效的抗原遞呈?，F(xiàn)有的疫苗在此環(huán)節(jié)上存在兩個問題：一是進入的大部分疫苗與APC不能充分接觸難以實現(xiàn)抗原遞呈；二是即使有少量疫苗被APC捕獲，也因抗原表達量甚微難以發(fā)揮有效的抗原遞呈。
第三，如何打破機體免疫耐受。盡管目前通過采用共刺激分子修飾的疫苗有可能打破機體對腫瘤的免疫耐受，但目前尚缺乏有效的實驗數(shù)據(jù)。
盡管如此，治療型疫苗具有的靶向性治療特點仍然吸引著許多公司躍躍欲試，目前全球有超過65家公司在研167個治療型疫苗產(chǎn)品，特別是在腫瘤治療領(lǐng)域，預(yù)防和治療型癌癥疫苗的出現(xiàn)被稱為本世紀制藥界最值得期望的突破之一。有研究報告顯示，癌癥疫苗市場2007年將達4.81億美元，2012年將超過80億美元。

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