含馬兜鈴酸中藥毒性作用機(jī)理闡明

含馬兜鈴酸中藥毒性作用機(jī)理闡明

歷時(shí)4年的國(guó)家中醫(yī)藥管理局重大專(zhuān)項(xiàng)課題“含馬兜鈴酸中藥安全性研究”，日前由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所、廣安門(mén)醫(yī)院，衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院和天津中醫(yī)學(xué)院完成，并順利通過(guò)了專(zhuān)家組驗(yàn)收。

在上個(gè)世紀(jì)末期，關(guān)木通、廣防己及其相關(guān)制劑引起腎功能衰竭的事件，引起國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的高度重視，導(dǎo)致美歐國(guó)家先后禁止或限制含關(guān)木通、廣防己在內(nèi)的十幾種中草藥和中成藥的進(jìn)口。這種情況引起了我國(guó)政府有關(guān)管理部門(mén)及科研機(jī)構(gòu)的高度重視，國(guó)家中醫(yī)藥管理局就此設(shè)立重大專(zhuān)項(xiàng)，開(kāi)展對(duì)含馬兜鈴酸中藥安全性研究。

科研人員在文獻(xiàn)研究中發(fā)現(xiàn)，盡管早在1964年國(guó)內(nèi)就有關(guān)木通導(dǎo)致急性腎衰竭的報(bào)道，但1995版以前的各版《中國(guó)藥典》對(duì)兩藥的毒性均無(wú)任何提示，2000年版《中國(guó)藥典》也只標(biāo)明關(guān)木通“有毒”，對(duì)廣防己的毒性仍然只字未提。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，關(guān)木通最早出現(xiàn)于1963年版《中國(guó)藥典》，歷代本草中均無(wú)記載，可以認(rèn)為關(guān)木通是近現(xiàn)代出現(xiàn)的品種。1935在陳存仁的《中國(guó)藥學(xué)大辭典》中出現(xiàn)了關(guān)木通，推測(cè)其當(dāng)時(shí)已在全國(guó)流通。至20世紀(jì)40年代，關(guān)木通在全國(guó)已成為主流商品?，F(xiàn)在使用的廣防己同樣在歷代本草中沒(méi)有記載。清代《陽(yáng)春縣志》、《恩平縣志》被認(rèn)為是廣防己的最早記載?！端幬锍霎a(chǎn)辯》表明廣防己于20世紀(jì)30年代已在全國(guó)流通。

在藥學(xué)研究、毒理學(xué)研究及毒代動(dòng)力學(xué)研究中，科研人員通過(guò)對(duì)大鼠的毒理實(shí)驗(yàn)和227例含馬兜鈴酸中藥腎損害患者的臨床觀察，提出關(guān)木通和廣防己提取物（AA1）毒性作用靶器官首先累及腎臟和泌尿系統(tǒng)，其毒特點(diǎn)為慢性蓄積性，腎臟病理?yè)p害過(guò)程為急性腎功能損害-腎小管功能損害-腎小管間質(zhì)纖維化；尿β-微球蛋白可以作為腎小管功能早期損害的參考指標(biāo)；馬兜鈴酸可通過(guò)血腦屏障在腦組織中蓄積。廣防己引起的急性腎損害主要表現(xiàn)為急性腎小管壞死。闡明了關(guān)木通和廣防己以及龍膽瀉肝丸等毒性作用機(jī)理，并對(duì)中毒劑量給出較準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。

專(zhuān)家組認(rèn)為，該項(xiàng)研究率先在國(guó)內(nèi)對(duì)關(guān)木通和廣防己以及龍膽瀉肝丸進(jìn)行了全面系統(tǒng)的基礎(chǔ)與臨床研究。明確了含馬兜鈴酸中藥慢性中毒特征為慢性蓄積性中毒，其靶器官首先累及腎臟；慢性馬兜鈴酸腎臟病理變化特征主要為寡細(xì)胞性慢性間質(zhì)纖維化。研究者以分不同劑量給予大鼠灌胃，復(fù)制出急性腎功能損害及慢性腎間質(zhì)纖維化的病理發(fā)展過(guò)程，對(duì)指導(dǎo)其他含馬兜鈴酸中藥或馬兜鈴酸的毒性研究具有重要的參考價(jià)值。對(duì)臨床了解含馬兜鈴酸中藥中毒過(guò)程和作用機(jī)理具有重要意義。此外，研究者還進(jìn)行了廣防己馬兜鈴酸提取物的毒代動(dòng)力學(xué)研究，揭示了廣防己所含馬兜鈴酸體內(nèi)代謝過(guò)程與其他藥物代謝的不同規(guī)律，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸及其代謝物在腎、肺等組織具有明顯蓄積作用。

專(zhuān)家認(rèn)為，課題總體研究水平達(dá)到國(guó)內(nèi)外先進(jìn)水平，研究人員進(jìn)行的基礎(chǔ)研究和回顧性的臨床研究結(jié)果，對(duì)有關(guān)部門(mén)對(duì)含馬兜鈴酸中藥以及制劑采取相關(guān)的管理政策有一定的參考價(jià)值。

中藥里的馬兜鈴酸致癌食藥監(jiān)總局如何回應(yīng)？

10月18日，美國(guó)某雜志發(fā)表了一篇題目為《馬兜鈴酸及其衍生物與臺(tái)灣和亞洲其他地區(qū)肝癌相關(guān)》的文章，通過(guò)對(duì)肝癌樣本的測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的98個(gè)樣本中78%具有馬兜鈴酸誘發(fā)的突變分子標(biāo)簽，或者說(shuō)“指紋”。

此外，越南26個(gè)樣本中19%含馬兜鈴酸“指紋”，而其他東南亞國(guó)家的9個(gè)樣本中56%有馬兜鈴酸“指紋”?；趯?duì)全世界共計(jì)1400多個(gè)肝癌樣本的分析，研究人員認(rèn)為馬兜鈴酸與肝癌之間存在“決定性關(guān)聯(lián)”。

近日，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局新聞發(fā)言人就此事作出回應(yīng)稱(chēng)，根據(jù)流行病學(xué)大樣本、大數(shù)據(jù)分析，我國(guó)肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否與馬兜鈴酸有直接關(guān)系，尚無(wú)直接有力的數(shù)據(jù)支撐。

目前，我國(guó)對(duì)防范含馬兜鈴酸藥物風(fēng)險(xiǎn)已采取措施。食藥監(jiān)總局新聞發(fā)言人介紹，不是所有馬兜鈴科植物都含馬兜鈴酸。我國(guó)自2003年以來(lái)，已對(duì)含馬兜鈴酸藥材及中成藥采取了一系列風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括：

1、禁止使用馬兜鈴酸含量高的關(guān)木通、廣防己和青木香；

2、調(diào)整藥材使用部位，將馬兜鈴科植物細(xì)辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸；

3、明確安全警示，對(duì)含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴(yán)格按處方藥管理；制定《含毒性藥材及其他安全性問(wèn)題中藥品種的處理原則》。

采取上述措施后，馬兜鈴酸腎損害病例數(shù)量大幅下降，未收到直接引發(fā)腎癌報(bào)告。

下一步，食藥監(jiān)總局要對(duì)上市的含馬兜鈴酸產(chǎn)品進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)檢查，并組織技術(shù)機(jī)構(gòu)和專(zhuān)家對(duì)含馬兜鈴酸藥材和中成藥進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。同時(shí)，食藥監(jiān)總局提醒患者，藥品要嚴(yán)格按照醫(yī)生處方和醫(yī)囑使用，注意含馬兜鈴屬藥品的腎毒性、致癌性的風(fēng)險(xiǎn)。任何藥品都不能大劑量、長(zhǎng)時(shí)間服用。

中藥用不對(duì)也有毒副作用，這類(lèi)中藥腎毒性尤其大，千萬(wàn)別輕易服用

“都說(shuō)是祖?zhèn)髅胤降闹兴?，誰(shuí)知道會(huì)導(dǎo)致腎衰竭。”

廣西的張女士怎么也沒(méi)想到，本來(lái)想要 養(yǎng)生 的自己，竟然把自己“養(yǎng)”成了腎衰竭。

幾年前，張女士步入了60歲行列，感覺(jué)自己的精力大不如前， 稍微運(yùn)動(dòng)下就感覺(jué)十分疲憊，休息后也很難緩解。 某天在和鄰居閑聊時(shí)提到這事，鄰居給張女士介紹了一位“老中醫(yī)”，并告知張女士自己在服用老中醫(yī)開(kāi)的中藥后，感覺(jué)整個(gè)人都特別有精神。

這番說(shuō)辭讓張女士十分心動(dòng)，于是要了老中醫(yī)的地址第二天就趕過(guò)去了。老中醫(yī)給張女士開(kāi)了一些“神藥”，這些藥物都經(jīng)過(guò)研磨，在服藥時(shí)直接沖泡即可。

張女士拿了中藥后， 回家連續(xù)服用了一周，剛服用2天時(shí)，張女士發(fā)現(xiàn)自己的癥狀有所緩解。 但是在服藥一周后，她的身體出現(xiàn)了 排尿異常、惡心以及腹痛等癥狀。 家人發(fā)現(xiàn)后緊急將張女士送往醫(yī)院檢查，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)張女士的血肌酐已經(jīng)達(dá)到了 1700umol/L， 比常人高出了10倍不止，確診為急性腎衰竭。

醫(yī)生在詢(xún)問(wèn)病史后，十分痛心，多半是濫用藥物而引起的急性腎衰竭，臨床上像張女士這樣的例子屢見(jiàn)不鮮。

但是張女士對(duì)于醫(yī)生的診斷卻十分不認(rèn)可，她表示自己服用2天后癥狀明明有所緩解了，怎么可能會(huì)導(dǎo)致腎衰竭呢？

很多人認(rèn)為中藥純天然無(wú)污染，不會(huì)給身體帶來(lái)威脅，所以隨意服用也無(wú)傷大雅。殊不知，這個(gè)想法非常錯(cuò)誤，濫用中藥可能帶來(lái)一些不可挽回的后果。

張女士的疑問(wèn)可以理解，是啊，為何明明服用兩天后癥狀有所緩解了，但是最后腎衰竭了呢？

中醫(yī)治療疾病有兩種形式，第一是慢慢調(diào)理，這主要針對(duì)的是亞 健康 的人群，第二是快速緩解癥狀，這主要針對(duì)的是重癥患者。

張女士顯然就是后者，但是這類(lèi)中藥往往會(huì)添加藥效比較重的中藥， 例如含有砷、汞、鉛等重金屬物質(zhì)的中藥， 但是這類(lèi)中藥往往具有很強(qiáng)的毒性，添加的計(jì)量非常有學(xué)問(wèn)，一旦過(guò)量或是用法錯(cuò)誤，都可能會(huì)引起腎衰竭發(fā)生。

另外，有些不良商家還會(huì)在中藥中 添加部分激素類(lèi)的藥物， 而激素類(lèi)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后可以起到一定的消炎作用。所以會(huì)在剛服藥時(shí)，感覺(jué)癥狀明顯改善，但是治標(biāo)不治本。在停藥之后，癥狀又會(huì)反彈，且身體還會(huì)出現(xiàn)激素依賴(lài)癥，引起一些其他并發(fā)癥發(fā)生。

而這就是為何張女士明明頭兩天感覺(jué)癥狀有所緩解，但是最后卻腎衰竭的原因。

很多年以來(lái)，中藥一直被認(rèn)為是純天然、無(wú)毒副作用的藥物存在，但是早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便講道， 藥物沒(méi)有毒性就治不了病，換言之只要是能改善你癥狀的中草藥都是有毒的。

而中藥最為基礎(chǔ)的治病原理就是辨證施治，相同的疾病可以表現(xiàn)出不同的癥狀、不同的疾病也會(huì)表現(xiàn)出相同的證。中醫(yī)在開(kāi)藥前，需要明確患者的病因、病癥、病情發(fā)展程度等，來(lái)配伍適合患者的藥物。這和西醫(yī)中的檢查十分相似，不同的是一個(gè)是利用儀器進(jìn)行篩查，一個(gè)是通過(guò)問(wèn)診來(lái)進(jìn)行。 如果不對(duì)癥服用，輕者病情無(wú)改善，重者病情越來(lái)越重。

此外，中藥在治療某些疾病的時(shí)候還講究以毒攻毒。 中藥內(nèi)所含有的有毒成分，往往是治療的最有效成分。利用中藥內(nèi)所含有的特殊毒性，來(lái)針對(duì)體內(nèi)的誘因“毒”死它，中藥內(nèi)的毒性和體內(nèi)的病菌產(chǎn)生反應(yīng)后，自然不會(huì)給 健康 帶來(lái)威脅，例如臨床上用砒霜治療白血病、紅景天治療乳腺癌等等。

所有的中藥都具有毒性，一旦濫用或是藥不對(duì)癥，則會(huì)給腎臟 健康 帶來(lái)非常大的傷害。

竟然中藥是存在毒副作用的，那么我們?cè)谑褂弥兴幥靶枰私馐裁茨兀?

1、臨床用藥的不確定性

上文提到，中醫(yī)治療主要講究辨證施治，然而在具體方劑、藥物的選擇上，卻沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。以我們常見(jiàn)的，僅有4味中藥的麻黃湯為例，通過(guò)不同的中藥來(lái)源、炮制方法，所得出來(lái)的藥品、藥效也完全不同，都說(shuō)在用麻黃湯治療，但是具體是哪一種，概念卻有點(diǎn)模糊。

通俗點(diǎn)說(shuō)， 中藥沒(méi)有固定的方劑，這都是需要根據(jù)專(zhuān)業(yè)的中醫(yī)師根據(jù)患者的病情來(lái)進(jìn)行調(diào)整的，所以但凡有聽(tīng)到“神藥”、“包治百病”等等中藥方劑都不要相信。

2、中藥也有毒副作用

在使用中藥后，身體可能會(huì)出現(xiàn)一系列的副作用，常見(jiàn)的有 消化道系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀等， 患者出現(xiàn)副作用可能為一種也可能為多種。在用藥之前，需明確可能會(huì)出現(xiàn)的副作用后，再?zèng)Q定是否用藥，從而做到藥效的最優(yōu)解。

3、使用中藥要靈活有度

應(yīng)用中藥治療時(shí)，需要保持有足夠的靈活性。當(dāng)病情較為復(fù)雜，通過(guò)單一中藥無(wú)法滿足所有病癥的治療時(shí)，可以選擇應(yīng)用多種中成藥或是合并西藥進(jìn)行聯(lián)合治療。在治療時(shí)，要充分考慮多種藥物共用可能產(chǎn)生的一些增效減毒原則，避免同一功效的藥物重復(fù)使用。

這三個(gè)原則，在使用中藥時(shí)需要十分重視。此外，還有一個(gè)問(wèn)題需要大家了解，純天然的中藥，其實(shí)也有很大的毒性。

了解了中醫(yī)中藥一些大范圍的知識(shí)點(diǎn)，那么我們?cè)賮?lái)具體說(shuō)說(shuō)毒性比較大的中藥，日常生活中碰到了，建議大家別隨意使用。

從目前臨床上來(lái)說(shuō)，毒性尤其大的中藥一般都含有一種叫作馬兜鈴酸的物質(zhì)。

馬兜鈴酸是一種生物毒素，一般存在于 馬兜鈴屬、細(xì)辛屬等馬兜鈴科植物內(nèi)，甚至對(duì)含有這種物質(zhì)中草藥導(dǎo)致的腎病有一個(gè)專(zhuān)有的名詞，即為“馬兜鈴酸腎病”。

早在上世紀(jì)90年代，國(guó)外就有不良商家在“純天然”中草藥減肥包內(nèi)加入富含馬兜鈴酸的中藥，導(dǎo)致多名女性馬兜鈴酸中毒，引起馬兜鈴酸腎病發(fā)生。

目前臨床上對(duì)于誘發(fā)馬兜鈴酸腎病發(fā)生的誘因尚不明確，有研究指出，馬兜鈴酸在進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)損傷腎小管上皮細(xì)胞、導(dǎo)致間質(zhì)纖維化等，繼而引起腎臟損傷，誘發(fā)腎病乃至腎衰竭發(fā)生。而 馬兜鈴酸引起的腎臟疾病，一旦發(fā)生就不可逆轉(zhuǎn)， 所以我們需要做的是盡可能地避免食用含有馬兜鈴酸的中藥。

常見(jiàn)的含有馬兜鈴酸的中藥有 雷公藤、關(guān)木通、天花粉、山慈菇、千里光、白頭翁、土牛膝等。 這些中藥不要盲目使用，即便是需要用藥的情況下，也需要有專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生指導(dǎo)。

中藥在我國(guó)有非常多年的 歷史 ，雖然它非常純天然，但是畢竟也是藥的一種，是藥三分毒這句話是有一定道理的。不論是用什么藥，都需要在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

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