補(bǔ)體活化與妊娠高血壓綜合征發(fā)病的關(guān)系(何謂妊娠高血壓綜合征？)

補(bǔ)體活化與妊娠高血壓綜合征發(fā)病的關(guān)系

作者：上官畢文 黃醒華 王 維

補(bǔ)體作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分與人類疾病有著密切聯(lián)系，特別是活化過程中產(chǎn)生的幾種生物學(xué)活性片段，如：補(bǔ)體C3a、C5a、C5b-9在炎癥反應(yīng)的生理、病理學(xué)方面起著重要作用［1］。目前，已有學(xué)者將活化的補(bǔ)體列為可造成血管內(nèi)皮損傷的細(xì)胞毒性因子之一［2，3］?，F(xiàn)將補(bǔ)體活化與妊娠高血壓綜合征（妊高征）間的關(guān)系，綜述如下。

一、補(bǔ)體活化及其生物學(xué)意義

補(bǔ)體是存在于人類和脊椎動(dòng)物體液中的一組具有酶原活性的糖蛋白。人體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)活化有兩條途徑，即經(jīng)典途徑和旁路途徑。經(jīng)典途徑由C1q與免疫復(fù)合物結(jié)合而觸發(fā)，依序?yàn)镃4、C2、C3、C5～9的活化。此活化過程可受C1抑制物、C3b滅活因子等調(diào)控蛋白的控制，使反應(yīng)不會(huì)過于激烈和無限制的進(jìn)行。旁路途徑由聚合IgG、IgA及IgE類抗體及高分子多糖如細(xì)菌脂多糖、酵母多糖等激活，與經(jīng)典途徑不同之處，在于直接激活C3，然后完成 C5～9的連鎖反應(yīng)。兩條途徑均可將C3裂解為C3a和 C3b，并形成兩種不同的C5轉(zhuǎn)化酶，裂解C5為C5a 和C5b，C5b與C6、C7、C8、C9結(jié)合，形成C5b-9，即末端補(bǔ)體復(fù)合物（terminal complement complex，TCC）。TCC以兩種形式存在于體內(nèi)，一是結(jié)合在細(xì)胞膜上，稱為膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC），一是游離在血漿中與S-蛋白結(jié)合，形成 SC5b-9。

補(bǔ)體活化的產(chǎn)物C3a及C5a也稱為過敏毒素和趨化因子,它們可激活巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞，并釋放血管活性物質(zhì)如：組織胺、蛋白水解酶、過氧化酶、氧自由基、前列腺素、白細(xì)胞介素等［4，5］，使毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增加，平滑肌收縮，造成血管局部的炎性反應(yīng)。SC5b-9可以刺激巨噬細(xì)胞和血小板合成血栓素A2，亦可引起白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6的生成和釋放［6，7］，MAC可在細(xì)胞上形成穿膜孔，影響細(xì)胞的通透性和滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞裂解。當(dāng)不足以裂解細(xì)胞時(shí)，還可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些炎性因子，如前列腺素、白三烯和氧自由基等。

二、補(bǔ)體活化與妊高征的關(guān)系

正常情況下，TCC及C3a、C5a 在體內(nèi)含量極少甚至不存在，當(dāng)補(bǔ)體活化異常時(shí)，會(huì)出現(xiàn)TCC在組織中的沉積，C3a、C5a、SC5b-9在血液中濃度的增高。目前已知，有20多種疾病與這些活化產(chǎn)物有關(guān)，包括腎性疾病、風(fēng)濕性疾病、自身免疫病等。

近年來的研究表明，妊高征與補(bǔ)體活化也有十分密切的關(guān)系。Haeger等［8，9］發(fā)現(xiàn)，在先兆子癇及先兆子癇合并溶血、肝酶升高、低血小板計(jì)數(shù)（HELLP）綜合征患者中，分娩時(shí)血漿 C3a、C5a、SC5b-9的濃度顯著高于對(duì)照組，分娩后1～7d逐漸降至正常。他們還對(duì)7例先兆子癇患者妊娠期間分不同孕周測(cè)定上述3項(xiàng)指標(biāo)，未見明顯異常。認(rèn)為補(bǔ)體活化產(chǎn)物不能作為預(yù)測(cè)先兆子癇的指標(biāo)。Petrucco 等［10］對(duì)11例先兆子癇患者進(jìn)行腎活組織檢查，發(fā)現(xiàn)腎小球及入球、出球小動(dòng)脈內(nèi)有過量的補(bǔ)體、IgG、IgM沉積，認(rèn)為免疫機(jī)理在妊高征患者的腎損害中發(fā)揮作用。

Tedesco等［11］用免疫組化技術(shù)對(duì)13例足月正常孕婦和15例中、重度妊高征患者的胎盤進(jìn)行TCC的觀察，發(fā)現(xiàn)TCC集中存在于基板的蛻膜、絨毛膜和絨毛的基質(zhì)及血管壁內(nèi)皮下，且妊高征患者胎盤內(nèi)檢出的TCC含量明顯高于對(duì)照組。尹利榮等［12］研究表明，重度妊高征患者的子宮胎盤床、胎盤血管壁IgG、IgA、IgM和C1q的陽性表達(dá)率明顯高于對(duì)照組，其胎盤免疫復(fù)合物和補(bǔ)體沉積處多可見血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄、纖維素樣壞死和急性動(dòng)脈粥樣化病變。鄭英茹等［13］研究發(fā)現(xiàn)，妊高征患者外周血和胎盤后血中補(bǔ)體C1q含量下降，B因子和C1抑制物水平升高，外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量明顯增高，認(rèn)為補(bǔ)體活化的兩種途徑及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白都參與了妊高征的發(fā)生和發(fā)展過程，且補(bǔ)體活化與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。上官畢文等［14］對(duì)妊高征患者及具有潛在妊高征危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行血漿SC5b-9的測(cè)定,發(fā)現(xiàn)其含量和異常率均明顯高于對(duì)照組,且比纖維結(jié)合蛋白更敏感、更能較早地出現(xiàn)在血漿中，認(rèn)為SC5b-9的存在可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有密切關(guān)系。以上這些研究均表明，妊高征時(shí)機(jī)體確實(shí)存在著過度的補(bǔ)體活化，這也許就是妊高征發(fā)病的機(jī)理之一。

三、妊高征中補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用機(jī)制

研究表明,妊高征患者肝、腎、胎盤的血管壁及滋養(yǎng)層的基底膜有過量的免疫復(fù)合物沉積［10，12，15］，正常狀態(tài)下，免疫復(fù)合物在體內(nèi)的形成是一種生理性的防御機(jī)能，形成的復(fù)合物易被吞噬細(xì)胞清除。但在某種特定條件下，如妊娠時(shí)，

機(jī)體免疫功能失調(diào)，導(dǎo)致諸如滋養(yǎng)層膜抗原、胎兒紅細(xì)胞抗原等進(jìn)入母體循環(huán)，產(chǎn)生抗體；或者因某些自身成分的變異，產(chǎn)生諸如抗心磷脂抗體、抗血管內(nèi)皮抗體等自身抗體，這些抗原抗體形成中等大小、可溶性的復(fù)合物，不易被機(jī)體清除，并可沉積于血管壁，激活補(bǔ)體，攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)血管壁纖維素樣壞死和炎癥反應(yīng)。此外免疫復(fù)合物還可使血小板聚集和破壞，激活凝血過程，形成血栓和出血。

補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3a、C5a、SC5b-9均能引起嗜中性粒細(xì)胞聚集，后者可于局部吞噬免疫復(fù)合物，并在吞噬過程中釋放蛋白水解酶，在破壞免疫復(fù)合物的同時(shí)也損傷血管基底膜及其鄰近組織。

Gregory［16］研究表明，在各類細(xì)胞的細(xì)胞膜上存在著完整的S-蛋白受體，如：血小板、嗜中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞等，SC5b-9是通過這些受體結(jié)合到細(xì)胞膜上，從而導(dǎo)致細(xì)胞的溶解。Blanchard等［17］研究了C5b-9復(fù)合物在體外是如何導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膜功能的抑制及細(xì)胞死亡，提出37℃時(shí)，補(bǔ)體致敏細(xì)胞外膜,此時(shí)連在膜上的C5b-8顯露出結(jié)合C9的多聚位點(diǎn),增加C9后,形成C5b-9復(fù)合物,導(dǎo)致內(nèi)膜功能迅速抑制，造成細(xì)胞死亡。

補(bǔ)體活化產(chǎn)物除本身可致組織、細(xì)胞的損傷外，還有激活嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板的功能，可引起一些生物學(xué)活性物質(zhì)及炎性因子的釋放，如前列腺素、氧自由基、蛋白水解酶、過氧化酶等。Haeger 等［6，18］發(fā)現(xiàn)，在先兆子癇患者分娩時(shí)，血漿C3a、C5a、SC5b-9水平升高的同時(shí),伴隨白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子的升高以及嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活動(dòng)增加，這些物質(zhì)的增高均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,從而引起妊高征的一系列病理變化。

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何謂妊娠高血壓綜合征？

妊娠高血壓綜合征（簡稱妊高征），即以往所說的妊娠中毒癥、先兆子癇等，是孕婦特有的病癥，多數(shù)發(fā)生在妊娠20 周與產(chǎn)后兩周，典型的臨床表現(xiàn)為高血壓、水腫、蛋白尿，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)抽搐、昏迷，是孕產(chǎn)婦常見死因之一。妊高征的主要臨床表現(xiàn)如下。

（1）血壓升高，收縮壓 ≥17.3kPa（130mmHg），或舒張壓12.0kPa（90mmHg）或較孕前增加4/2kPa（30/15mmHg）即可診斷。

（2）水腫，臨床上表現(xiàn)為體重增加過多，每周增加＞ 0.5kg，下肢和腹壁水腫，重者出現(xiàn)腹水，經(jīng)休息水腫不消退。

（3）蛋白尿，應(yīng)選用清潔中段尿作標(biāo)本，尿蛋白在（+）或（+）以上，或 24小時(shí)尿蛋白多于 5 g即是。

（4）患者自覺頭痛頭暈，惡心嘔吐，視力模糊，上腹部疼痛等。

（5）抽搐昏迷，這是病情最嚴(yán)重的表現(xiàn)，可發(fā)生在產(chǎn)前，產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后。一旦出現(xiàn)妊高征，應(yīng)積極治療。其治療原則是，降低血壓，控制水腫，防止抽搐，適時(shí)中止妊娠。首先要讓患者臥床休息，給予低鹽飲食，保持安靜，避免過強(qiáng)的光線刺激。若血壓特別是舒張壓在 14.6kPa（110mmHg）以上或出現(xiàn)抽搐，應(yīng)給予 25%硫酸鎂靜脈注射，并可配合肼屈嗪或拉貝洛爾等降壓藥物。對(duì)于嚴(yán)重妊高征經(jīng) 24～ 48小時(shí)治療未見好轉(zhuǎn)或病情加重，或胎盤功能明顯減退，應(yīng)及時(shí)終止妊娠。

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