腦出血病理生理機(jī)制研究新進(jìn)展

作者：方琪 許麗珍 包仕堯

關(guān)鍵詞：腦出血；病理生理；腦水腫；凝血酶

摘要 腦出血病理生理機(jī)制是近年來研究的熱點(diǎn)。既往認(rèn)為，活動性腦出血是一次性的，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)是引起腦組織損害的主要因素。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腦出血患者于發(fā)病后有繼續(xù)出血現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可導(dǎo)致早期病情惡化。腦出血后血腫分解釋放多種活性物質(zhì)對腦組織具有損害作用，可表現(xiàn)為局部腦血流和代謝的變化、腦水腫、血腦屏障的損害及對腦細(xì)胞的毒性損傷等諸多方面。

腦出血的發(fā)生率、死亡率和致殘率均較高，目前臨床上除運(yùn)用傳統(tǒng)脫水藥外，治療手段較少。人們希望通過對腦出血病理生理機(jī)制的進(jìn)一步研究為臨床治療提供新的依據(jù)和方法。本文就腦出血后腦內(nèi)血腫病理的重新認(rèn)識，尤其是局部腦血流的變化、腦水腫、血腦屏障的改變和腦細(xì)胞的毒性損傷等方面作一綜述。

1對腦內(nèi)血腫病理作用的重新認(rèn)識

既往認(rèn)為，活動性腦出血多是一次性的，很少持續(xù)1h以上，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)起病1h后出血仍可持續(xù)。

Brott等[1]報道，至少有38%患者的血腫在腦出血后24h內(nèi)有擴(kuò)大，其中多數(shù)出現(xiàn)在3~4h。少數(shù)病后2~14d內(nèi)病情加重者也系血腫擴(kuò)大所致[2]。因此，腦出血發(fā)病后仍有繼續(xù)出血現(xiàn)象，血腫擴(kuò)大多與病情，尤其是早期病情加重有關(guān)[3]。血腫繼續(xù)擴(kuò)大多發(fā)生于以下情況：

(1)年齡較輕；

(2)病變部位較深，如丘腦

、殼核和腦干；

(3)高血壓未能得到有效控制；

(4)急驟過度脫水治療；

(5)病前服用阿司匹林或其他抗血小板藥；

(6)血腫不規(guī)則。既往認(rèn)為，源于腦內(nèi)血腫的腦損傷是血腫本身壓迫周圍腦組織的微循環(huán)，產(chǎn)生血腫周圍區(qū)域的腦缺血和水腫所致。

但目前認(rèn)為，除血腫本身的占位性損害外，尚有周圍腦組織血液循環(huán)障礙、代謝紊亂(如酸中毒)、血管運(yùn)動麻痹、血腦屏障受損和血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物質(zhì)對腦組織的損害。有學(xué)者用50μl微氣囊充脹模型研究了單獨(dú)占位效應(yīng)引起的缺血性改變，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔區(qū)缺血性損傷明顯輕于注入同等血量的腦出血模型，說明血液分解釋放的多種活性物質(zhì)對腦組織有損害作用。

2局部腦血流的變化

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，出血后血腫周圍組織的血流可出現(xiàn)短暫下降，其下降程度與血腫大小呈正相關(guān)。

在出血量相同的情況下，隨著時間的延長局部腦血流(rCBF)一般也逐漸下降。腦出血后雖存在缺血，但梗死的出現(xiàn)取決于缺血程度和持續(xù)時間。

實(shí)驗(yàn)表明，猴腦血流下降至10~12ml/(100g·min)達(dá)2~3h才出現(xiàn)梗死，而血流量在25ml/(100g·min)時，即使持續(xù)較長時間也不會出現(xiàn)梗死[3]，而腦出血后腦血流的改變均在缺血性損害的閾值15~20ml/(100g·min)以上，并且4h內(nèi)均已恢復(fù)正常。因此，腦出血后局部組織缺血的程度和時間均不足以導(dǎo)致缺血損害。

3腦水腫

既往認(rèn)為，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)可引起周圍組織缺血，在腦出血后水腫的產(chǎn)生中起主要作用。近年來的研究更多地集中在腦出血后局部血腫在腦水腫形成中的作用，血腫釋放的某些活性物質(zhì)或血液本身的成分可能是腦水腫產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦內(nèi)分別注入全血和陽性腦脊液后，前者產(chǎn)生的水腫更為顯著，表明腦出血后腦水腫與血腫本身的關(guān)系更為密切。

3.1凝血酶

近年來，在腦出血后腦水腫形成的機(jī)制研究中，凝血酶成為人們最為關(guān)注的一個焦點(diǎn)。凝血酶可誘發(fā)腦水腫形成，凝血酶抑制劑則可阻止凝血酶誘發(fā)的腦水腫形成，因此，凝血酶被認(rèn)為是腦出血后腦水腫形成中較為重要的物質(zhì)[4-6]。

1996年，Kevin在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將全血或加入凝血酶原復(fù)合物的血漿注入大鼠基底節(jié)區(qū)可誘發(fā)腦水腫，而將同樣未凝血的血漿或凝血后產(chǎn)生的血清注入大鼠腦內(nèi)卻未能誘發(fā)腦水腫。另一方面，如果在全血中加入特異性的凝血酶抑制劑水蛭素，進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，則腦水腫亦不會出現(xiàn)。因此，Kevin認(rèn)為，凝血酶在腦出血后腦水腫的形成中起重要作用[5]。同一年，Lee等用類似方法證實(shí)，另一種凝血酶抑制劑α-NAPAP可減輕腦內(nèi)血腫邊緣腦水腫，而α-NAPAP并不能改變血凝塊的實(shí)際容積，這表明凝血酶本身的化學(xué)刺激作用大于血凝塊的機(jī)械壓迫作用。

Kevin在1997年的研究中發(fā)現(xiàn)，腦組織中注入凝血酶后可破壞血腦屏障。他的實(shí)驗(yàn)還表明，通常腦出血的血凝塊所產(chǎn)生的凝血酶能夠破壞腦細(xì)胞。上述結(jié)果表明，凝血酶對神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用和對血腦屏障的破壞可能是腦出血后腦水腫形成的重要機(jī)制之一。研究表明，腦和脊髓組織中含有大量的凝血酶結(jié)合位點(diǎn)，低濃度凝血酶對腦細(xì)胞具有保護(hù)作用，而高濃度凝血酶則會損傷腦細(xì)胞[7]，Xi等[8]在1999年的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低濃度凝血酶對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，小劑量凝血酶預(yù)處理可減輕大劑量凝血酶注入大鼠尾狀核后產(chǎn)生的腦水腫，這種作用可能與熱休克蛋白27(HSP27)的表達(dá)有關(guān)。

由此可見，凝血酶本身和凝血過程中產(chǎn)生的一系列物質(zhì)是引起腦出血早期腦水腫的重要因素。臨床資料表明，腦出血后血凝塊釋放凝血酶的時間大約持續(xù)2周左右，與腦出血后腦水腫持續(xù)的時間相符，也表明凝血酶是引起腦出血后腦水腫形成的主要原因。

水蛭素是凝血酶的特異性抑制劑，理論上可用于臨床治療。目前水蛭素肽Ⅰ已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

3.2血紅蛋白

近年來的研究表明，腦內(nèi)注入濃縮血細(xì)胞或紅細(xì)胞并不能產(chǎn)生顯著的水腫。

1998年，Xi等[9]用動物實(shí)驗(yàn)研究了紅細(xì)胞對自發(fā)性腦出血后腦水腫形成的影響。他們分別將全血、壓積紅細(xì)胞、溶解紅細(xì)胞、鼠血紅蛋白和凝血酶注入大鼠右側(cè)基底節(jié)，然后將大鼠在不同時間處死，檢測腦組織水分和鹽離子含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射溶解紅細(xì)胞后24h產(chǎn)生明顯腦水腫，而注入血紅蛋白可以模擬這種腦水腫的形成，注入凝血酶后24~48h出現(xiàn)腦水腫的高峰期，注入壓積紅細(xì)胞3d后才引起腦組織水含量增高[10]。

因此，在腦出血后腦水腫形成的中、晚期，紅細(xì)胞的內(nèi)容物，如血紅蛋白和ADP等起重要作用。

3.3血漿蛋白

1996年，Wagner等[11]觀察到，豬腦葉出血后1h，血腫周圍腦水分含量高于對側(cè)10%，血腫周圍區(qū)域血清蛋白免疫活性很強(qiáng)，此時血管內(nèi)的Evans藍(lán)尚未進(jìn)入腦組織，提示血腦屏障完整。這一結(jié)果表明，來源于血腫的血漿蛋白，聚積于血腫周圍白質(zhì)并迅速引起了腦出血后腦水腫。

3.4其他影響因素

1998年，Winking等[12]連續(xù)觀察了12例腦出血后手術(shù)治療的患者和5例保守治療的患者，檢測治療前、后尿中半胱氨酸白細(xì)胞三烯(cys-LT)的代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，cys-LT含量與血腫周圍腦組織水含量顯著相關(guān)(P

1998年，Mayer等[13]用SPECT觀察腦出血急性期血腫邊緣腦血流的變化發(fā)現(xiàn)，水腫形成早期腦血流較低，但在72h內(nèi)即恢復(fù)正常，而最初血腫邊緣缺血再灌注的范圍影響了腦水腫的程度。這提示，血腫邊緣缺血的高峰期是出血后的早期，而再灌注損傷是血腫邊緣水腫形成的發(fā)病機(jī)制之一。

4對血腦屏障的影響

血腫形成24h后，同側(cè)大腦半球血腦屏障的滲透性明顯增高[14]。正常動物注入凝血酶可產(chǎn)生程度相同的血腦屏障破壞，提示凝血酶在血腦屏障破壞中起直接作用。血腦屏障滲透性的明顯增高，可使腦水腫液明顯增多，加重腦水腫。對單個內(nèi)皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)研究提示，凝血酶以劑量依賴方式增高通透性[15]來源于不同組織的內(nèi)皮細(xì)胞對凝血酶的反應(yīng)不同，極低濃度的凝血酶即可使腦內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生明顯改變[16]。

凝血酶破壞血腦屏障的確切機(jī)制尚不清楚，最近的研究顯示腦血管內(nèi)皮細(xì)胞缺乏密集的凝血酶受體，因此可能與受體介導(dǎo)的途徑無明顯關(guān)系[17]。

此外，腦出血后4h即可出現(xiàn)腦水腫，而此時血腦屏障的破壞尚不明顯，因此，腦出血后早期腦水腫的形成與凝血酶對血腦屏障完整性的影響無關(guān)。

5對腦細(xì)胞的毒性損傷

大鼠尾狀核注血后10min，尾狀核rCBF下降，3h后rCBF恢復(fù)至接近正常，甚至輕微過度灌注，而此時病理檢查發(fā)現(xiàn)仍存在缺血性損傷的形態(tài)學(xué)改變。

Matz等[18]研究rCBF與病理改變的關(guān)系證實(shí)，腦缺血性損傷的形態(tài)學(xué)改變并不因rCBF的恢復(fù)而好轉(zhuǎn)，因此，腦出血后血腫周圍的腦細(xì)胞損傷可能與血液成分有關(guān)。研究證實(shí)，腦損傷是腦血流量和腦代謝率降低的共同結(jié)果，兩個參數(shù)中任何一個紊亂均會導(dǎo)致腦損傷。凝血酶的直接毒性在出血量為50ml左右的腦血腫中，主要表現(xiàn)為通過影響代謝而不是使血流下降引起細(xì)胞損傷。

最近，Vaughan等[19]證明，小劑量凝血酶對腦細(xì)胞具有保護(hù)作用，可激活神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的凝血酶受體，阻止細(xì)胞凋亡，但稍大劑量的凝血酶對腦細(xì)胞具有損傷作用。腦出血后最初的腦損傷和水腫表現(xiàn)為血流下降引起的代謝紊亂，這是由血腫中彌散入腦的凝血酶引起的，而代謝紊亂導(dǎo)致了腦組織缺血壞死，甚至在腦血流高于一般腦缺血臨界水平時也發(fā)生這一改變。

研究者們認(rèn)為，早期的腦水腫是直接細(xì)胞毒性作用所致。這種毒性作用可能通過細(xì)胞毒性受體或被凝血酶激活的酶原傳遞的，通過軸突、樹突引起其他神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞突起回縮，造成細(xì)胞損傷[20]。凝血酶對腦細(xì)胞的毒性損傷作用，還可導(dǎo)致腦細(xì)胞的電生理異常。

6小結(jié)

盡管近年來對腦出血病理生理機(jī)制的研究揭示了腦出血對腦損害的病理過程，明顯改善了腦出血的治療現(xiàn)狀，但腦出血的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，對它的認(rèn)識有待進(jìn)一步深入。

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