腦低氧預(yù)適應(yīng)及其機(jī)制

腦低氧預(yù)適應(yīng)及其機(jī)制

作者：林毅勇 邵福源

關(guān)鍵詞：低氧預(yù)適應(yīng)；腦缺氧；腦保護(hù)

摘要 預(yù)先反復(fù)短暫低氧預(yù)適應(yīng)可使腦組織產(chǎn)生低氧適應(yīng)，可使其在后續(xù)的長時間缺氧中得到保護(hù)。腦低氧預(yù)適應(yīng)是腦抗缺血或缺氧的一種內(nèi)源性保護(hù)現(xiàn)象。目前對腦低氧預(yù)適應(yīng)的機(jī)制尚未最后闡明，文章對腦低氧預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象及其可能機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

低氧預(yù)適應(yīng)(hypoxic preconditioning)是指1次或多次短暫、非致死性低氧刺激后，機(jī)體獲得的對更嚴(yán)重甚至致死性缺血或缺氧的耐受性。預(yù)適應(yīng)是機(jī)體抗缺氧或缺血的一種內(nèi)源性保護(hù)現(xiàn)象，它不僅存在于多種動物的心臟，而且也存在于肝、腎和腦等多種組織、器官和細(xì)胞中[1，2]。目前關(guān)于腦低氧預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象及其機(jī)制的報道較少，深入研究腦低氧預(yù)適應(yīng)機(jī)制并探討其臨床應(yīng)用價值，對治療腦血管病很有意義。

1腦低氧預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象

1986年Schurr等[3]就發(fā)現(xiàn)大鼠海馬腦片低氧5min后，其誘發(fā)電活動在隨后長期低氧作用后仍能恢復(fù)，而對照組則不能。

Rising等[4]事先給小鼠經(jīng)90、120和150s3次低氧(4.5%O2)預(yù)處理后，在致死量低氧作用下的存活時間由對照的(108±4)s延長到(403±42)s。

Vannucci等[5]在37℃下低氧(8%O2)預(yù)處理出生6d的大鼠2.5h，24h后結(jié)扎單側(cè)頸總動脈并且低氧(8%O2)處理2.5h，在出生第30天經(jīng)神經(jīng)病理分析發(fā)現(xiàn)，低氧預(yù)適應(yīng)組的14只大鼠中僅6只出現(xiàn)囊狀梗死，而未預(yù)適應(yīng)組的13只大鼠都出現(xiàn)了梗死。

2腦低氧預(yù)適應(yīng)的可能機(jī)制

2.1低氧誘導(dǎo)因子-1

低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是一種隨著細(xì)胞內(nèi)氧濃度變化而調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄激活因子，是由氧調(diào)節(jié)亞單位HIF-1α和結(jié)構(gòu)亞單位HIF-1β組成的異二聚體，具有DNA結(jié)合活性。HIF-1對低氧誘導(dǎo)基因，如促紅細(xì)胞生成素、糖酵解酶和血管內(nèi)皮生長因子等的活化起關(guān)鍵作用。

Bergeron等[6]通過對新生大鼠腦低氧(8%O2)預(yù)處理3h發(fā)現(xiàn)，低氧預(yù)處理可明顯提高HIF-1α和HIF-1β的表達(dá)水平。大鼠腹腔內(nèi)注射HIF-1誘導(dǎo)劑氯化鈷(CoCl2，60mg/kg)和去鐵銨(desferrioxamine，DFX，200mg/kg)后1~3h，HIF-1α和HIF-1β蛋白水平都升高。大鼠經(jīng)CoCl2和DFX預(yù)處理24h后缺血缺氧可分別較對照組發(fā)揮75%和56%的腦保護(hù)作用。原代培養(yǎng)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元剝奪糖氧30、60、90和120min后，HIF-1DNA結(jié)合活性增高，而預(yù)先剝奪糖氧60min，48h后再剝奪糖氧90min，HIF-1的結(jié)合活性反而降低[7]。以上這些研究表明，HIF-1參與了腦低氧預(yù)適應(yīng)的形成。

2.2一氧化氮

一氧化氮(NO)參與血管舒縮的調(diào)節(jié)、免疫功能的調(diào)制和神經(jīng)信息的傳遞，是一種重要的信使物質(zhì)。NO是由L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合酶(NOS)催化生成的。NOS同工酶分為神經(jīng)元型NOS(nNOS)、誘導(dǎo)型NOS(iNOS)和內(nèi)皮細(xì)胞型NOS(eNOS)3種，其中nNOS和eNOS的活性受鈣離子調(diào)節(jié)，合稱為結(jié)構(gòu)型NOS(constitutive NOS，cNOS)。

Gidday等[8]低氧(8%O2)預(yù)處理新生6d大鼠3h發(fā)現(xiàn)，這種處理可完全抵抗24h后的缺血缺氧性損害。如在新生6d大鼠腦低氧預(yù)處理前0.5h腹腔注射非選擇性NOS抑制劑左旋硝基精氨酸(2mg/kg)，給藥后0.5~3.5h即可使cNOS 的活性抑制67%~81%，完全阻斷了低氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用。

但是，如果低氧預(yù)處理(本身可降低cNOS 活性58%~81%)前腹腔內(nèi)注射選擇性nNOS抑制劑7-硝基吲唑(40mg/kg)，則不能影響低氧預(yù)適應(yīng)引起的腦保護(hù)作用，這與給予iNOS抑制劑氨基胍(400mg/kg)的結(jié)果相一致。以上結(jié)果表明，NO對低氧耐受的誘導(dǎo)起重要作用。但是，有學(xué)者對nNOS和iNOS是否參與了低氧預(yù)適應(yīng)卻提出了質(zhì)疑，認(rèn)為只有eNOS產(chǎn)生的NO介導(dǎo)了預(yù)適應(yīng)的保護(hù)效應(yīng)。

2.3腺苷

腺苷是一種在缺血缺氧時高能磷酸鹽分解產(chǎn)生的內(nèi)源性復(fù)合物。腺苷A1受體激動劑可以縮小梗死體積，減慢缺血早期的能量代謝，并有利于缺氧預(yù)適應(yīng)后突觸功能的恢復(fù)[9]，而腺苷受體拮抗劑則可以阻止預(yù)適應(yīng)的形成。

Zhang等[10]分別采用酶學(xué)方法和放射性配體結(jié)合方法分析了昆明小鼠腺苷含量和腺苷A1受體，發(fā)現(xiàn)經(jīng)4次低氧預(yù)處理組海馬腺苷含量明顯高于正常對照組和只用1次低氧預(yù)處理組，而腺苷A1受體密度低于正常對照組，與僅用1次低氧預(yù)處理組的相同；4次低氧預(yù)處理組海馬、腦橋、延髓等腦區(qū)腺苷A1受體的親和力高于正常對照組，表明低氧預(yù)處理可以阻止一些腦區(qū)內(nèi)的腺苷A1受體密度的進(jìn)一步下降，使腺苷A1受體的親和力升高。上述結(jié)果提示，低氧預(yù)適應(yīng)可使海馬腺苷濃度升高，并通過A1受體發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.4興奮性氨基酸

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含有大量興奮性氨基酸(EAA)，幾乎所有的神經(jīng)元都含有谷氨酸受體，藥理學(xué)上把谷氨酸受體分為NMDA受體、AMPA受體、紅藻氨酸受體、代謝型谷氨酸受體和L-AP4受體等5型，前3種都是谷氨酸門控的陽離子通道(離子型受體)，后2種受體合稱非NMDA受體。任何引起EAA濃度異常增高的病理變化都會引起興奮毒性。EAA與低氧預(yù)適應(yīng)是否有關(guān)尚待進(jìn)一步研究證實。

Nakata等[11]用微透析測定方法表明，低氧預(yù)處理并不改變腦內(nèi)包括EAA在內(nèi)的任何氨基酸含量，從而認(rèn)為預(yù)處理導(dǎo)致的低氧耐受與EAA無關(guān)。

Xie等[12]用小鼠研究外源離子型NMDA受體激動劑天門冬氨酸和抑制劑氯氨酮對低氧預(yù)適應(yīng)的效應(yīng)，并用高效液相色譜法測定低氧預(yù)處理時小鼠整個大腦和不同腦區(qū)內(nèi)源性EAA(天門冬氨酸和谷氨酸)濃度的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，天門冬氨酸和氯氨酮分別顯著地縮短和延長了小鼠的標(biāo)準(zhǔn)耐受時間；缺氧1次后EAA的濃度升高，而4次缺氧后預(yù)適應(yīng)EAA濃度保持不變，甚至下降。這表明離子型NMDA受體的激活不利于低氧預(yù)適應(yīng)的形成，而抑制其受體則有利于低氧預(yù)適應(yīng)的形成；EAA的降解或失活對小鼠低氧耐受的形成可能有益。

2.5腫瘤壞死因子-α和神經(jīng)酰胺

神經(jīng)鞘磷脂的代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺(ceramide)是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)介導(dǎo)的眾多效應(yīng)中的第二信使。Liu等[13]對培養(yǎng)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的研究發(fā)現(xiàn)，低氧預(yù)處理有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用可被TNF-α預(yù)處理所替代，TNF-α中和抗體可削弱此保護(hù)作用。低氧預(yù)適應(yīng)和TNF-α預(yù)處理可使細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺水平升高2~3倍，與耐受狀態(tài)一致。煙曲霉毒素B1是一種神經(jīng)酰胺合酶抑制劑，可減輕神經(jīng)酰胺的上調(diào)。如在缺氧損傷前將C2-神經(jīng)酰胺加入培養(yǎng)基中可模擬低氧預(yù)適應(yīng)的效應(yīng)。上述結(jié)果表明，低氧預(yù)適應(yīng)是通過TNF-α觸發(fā)而合成神經(jīng)酰胺所介導(dǎo)的。

Chen等[14]在結(jié)扎出生7d大鼠右側(cè)頸總動脈的同時低氧(8%)預(yù)處理2h，30min后心室內(nèi)注射C2-神經(jīng)酰胺(150mg/kg)，5d后測定梗死體積，發(fā)現(xiàn)C2-神經(jīng)酰胺可使缺血缺氧引起的大腦損傷(梗死體積)較對照組縮小45%~65%，且Bcl-2和Bcl-xl水平升高，TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少，表明神經(jīng)酰胺對未成熟大鼠大腦有神經(jīng)保護(hù)作用。因此認(rèn)為，神經(jīng)酰胺參與了低氧預(yù)適應(yīng)的形成。

2.6自由基及其清除系統(tǒng)

自由基是具有未配對電子的原子或原子團(tuán)。腦缺血缺氧時，活性氧產(chǎn)生過多，自由基生成，細(xì)胞膜磷脂受其攻擊導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，細(xì)胞膜流動性降低、通透性增高，線粒體腫脹，溶酶體受損并釋放等一系列變化。

Duan等[15]比較自由基清除系統(tǒng)的變化發(fā)現(xiàn)，與未預(yù)處理組相比，僅低氧處理1次組整個腦區(qū)的超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶的活性明顯降低，而海馬脂質(zhì)過氧化物的濃度明顯升高。但是經(jīng)低氧處理4次后，它們的水平趨向于恢復(fù)至正常對照組水平，提示氧自由基和它們的特異清除酶參與了低氧耐受形成。

Rauca等[16]對成年雄性Wistar大鼠作低氧預(yù)處理(9%O2，91%N2)1h發(fā)現(xiàn)，可阻止戊四氮的致癇作用，而用自由基清除劑PBN能阻止這種低氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用。Garnier等[17]事先用低氧(4%O2)處理沙土鼠后恢復(fù)常氧48h或7d，發(fā)現(xiàn)海馬MnSOD有漸進(jìn)而持續(xù)的表達(dá)。

以上研究表明，自由基及其內(nèi)源性清除酶系統(tǒng)參與了低氧預(yù)適應(yīng)的形成和發(fā)展。

2.7其他機(jī)制

預(yù)適應(yīng)可以降低細(xì)胞能量代謝。有實驗表明，抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ可以形成預(yù)適應(yīng)，并可試用于提高機(jī)體的缺氧耐受能力[18]。

低氧預(yù)適應(yīng)引起的神經(jīng)保護(hù)作用可以被放線菌酮(一種蛋白合成抑制劑)和放線菌素D(一種RNA合成抑制劑)所抑制，表明在低氧預(yù)適應(yīng)中有新的基因表達(dá)產(chǎn)物形成[19]。

熱休克蛋白(HSP)是應(yīng)激反應(yīng)蛋白家族中的一員，Wada等[20]用高溫(41℃)預(yù)處理15min和低氧(8%)預(yù)處理新生大鼠3h，24h后予缺血處理，發(fā)現(xiàn)高溫和低氧預(yù)處理后都不檢測到HSP72，只是缺氧缺血損害本身可誘導(dǎo)背側(cè)紋狀體、丘腦(輕度)和海馬HSP72的表達(dá)，因此認(rèn)為HSP72似與耐受無關(guān)。

Garnier等[17]也發(fā)現(xiàn)，沙土鼠低氧預(yù)處理后海馬未見HSP72表達(dá)。星形細(xì)胞則參與細(xì)胞間液中K+代謝的調(diào)節(jié)和利用，維持神經(jīng)元生存微環(huán)境的穩(wěn)定，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長因子，從而參與了預(yù)適應(yīng)保護(hù)機(jī)制。Garnier等[17]用免疫組化和免疫印跡法檢測膠質(zhì)纖維酸性蛋白，并用免疫組化檢測isolectin B4的表達(dá)，結(jié)果表明沙土鼠低氧處理與小膠質(zhì)細(xì)胞激活無關(guān)，而星形細(xì)胞卻明顯被激活。

3腦低氧預(yù)適應(yīng)的應(yīng)用前景

雖然腦低氧預(yù)適應(yīng)的機(jī)制尚不十分清楚，但是預(yù)適應(yīng)的效應(yīng)提示腦組織具有自身保護(hù)機(jī)制。如能對腦低氧預(yù)適應(yīng)過程中產(chǎn)生的某些物質(zhì)進(jìn)行分離、純化，試用于卒中和其他缺血缺氧性疾病的治療中，也許將提高腦神經(jīng)元等組織對缺血缺氧的耐受性，延長治療時間窗，減輕后遺癥，并為腦損傷等疾病的防治提供新的選擇。

參 考 文 獻(xiàn)

1Webster KA,Discher DJ,Bishopric NH.Cardioprotection in an in vitro model of hypoxic preconditioning.J Mol Cell Cardiol,1995,27(1):453-458.

2Heurteaux C,Lauritzen I,Widmann C,et al.Essential role of adenosine,adenosine A1receptors,and ATP-sensitive K+channels in cerebral ischemic preconditioning.Proc Natl Acad Sci USA,1995,92(10):4666-4670.

3Schurr A,Reid KH,Tseng MT,et al.Adaptation of adult brain tissueto anoxia and hypoxia in vitro.Brain Res,1986,374(2):244-248.

4Rising CL,D’Alecy LG.Hypoxia-induced increases in hypoxic tolerance

augmented by β-hydroxybutyrate in mice.Stroke,1989,20(9):1219-1225.

5Vannucci RC,Towfighi J,Vannucci SJ.Hypoxic preconditioning and hypoxic-ischemic brain damage in the immature rat:pathologic and metabolic correlates.J Neurochem,1998,71(3):1215-1220.

6Bergeron M,Gidday J M,Yu AY,et al.Role of hypoxia-inducible factor-1in hypoxia-induced ischemic tolerance in neonatal rat brain.Ann Neurol,2000,48(3):285-296.

7Ruscher K,Isaev N,Trendelenburg G,et al.Induction of hypoxia inducible factor1by oxygen glucose deprivation is attenuated by hypoxic preconditioning in rat cultured neurons.Neurosci Lett,1998,254(2):117-120.

8Gidday JM,Shah AR,Maceren RG,et al.Nitric oxide mediates cerebral ischemic tolerance in a neonatal rat model of hypoxic preconditioning.J Cereb Blood Flow Metab,1999,19(3):331-340.

9Perez Pinzon MA,Mumford PL,Rosenthal M,et al.Anoxic preconditioning in hippocampal slices:role of adenosine.Neuroscience,1996,75(3):687-694.

10Zhang WL,Lu GW.Changes of adenosine and its A(1)receptor in hypoxic preconditioning.Biol Signals Recept,1999,8(4-5):275-280.

11Nakata N,Kato H,Kogure K.Ischemic tolerance and extracellular a mino acid concentrations in gerbil hippocampus measured by intracerebral microdialysis.Brain Res Bul,1994,35(3):247-251.

12Xie J,Lu G,Hou Y.Role of excitatory amino acids in hypoxic precon ditioning.Biol Signals Recept,1999,8(4-5):267-274.

13Liu J,Ginis I,Spatz M,et al.Hypoxic preconditioning protects cul tured neurons against hypoxic stress via TNF-α and ceramide.Am J Physiol Cell Physiol,2000,278(1):C144-C153.

14Chen Y,Ginis I,Hallenbeck JM.The protective effect of ceramide in immature rat brain hypoxia-ischemia involves up-regulation of bcl-2and reduction of TUNEL-positive cells.J Cereb Blood Flow Metab,2001,21(1):34-40.

15Duan C,Yan F,Song X,et al.Changes of superoxide dismutase,gluta thione perioxidase and lipid peroxides in the brain of mice preconditioned by hypoxia.Biol Signals Recept,1999,8(4-5):256-260.

16Rauca C,Zerbe R,Jantze H,et al.The importance of free hydroxyl radicals to hypoxia preconditioning.Brain Res,2000,868(1):147-149.

17Garnier P,Demougeot C,Bertrand N,et al.Stress response to hypoxia in gerbil brain:HO-1and MnSOD expression and glial activation.Brain Res,2001,893(1-2):301-309.

18Riepe MW,Ludolph AC.Chemical preconditioning:a cytoprotective strategy.Mol Cell Biochem,1997,(1-2):249-54.

19Gage AT,Stanton PK.Hypoxia triggers neuroprotective alterations in hippocampal gene expression via a heme-containing sensor.Brain Res,1996,719(1-2):172-178.

20Wada T,Kondoh T,Tamaki N.Ischemic“cross”tolerance in hypoxic ischemia of immature rat brain.Brain Res,1999,847(2):299-307.相關(guān)性

預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練儀治療心腦血管病效果如何？

效果因人而異。

預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練儀是一個針對心腦血病疾病預(yù)防和治療的國家二類醫(yī)療器械，北京宣武醫(yī)院吉訓(xùn)明教授10多年來一直在推廣這個技術(shù)，國內(nèi)外的論文也有很多。

在治療腦血管病變引起的頭暈、頭痛、失眠、認(rèn)知能力降低等病變，效果非常好的，同時，在治療心血管疾病方面，能夠有效的打開側(cè)著循環(huán)，有效的保護(hù)心臟。

堅持使用儀器，能夠有效的預(yù)防中風(fēng)，心梗等極端疾病，同時能夠在發(fā)病以后的康復(fù)治療中能大大加快康復(fù)速度。

2014年3月17日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局召開的新聞發(fā)布會，從即日起，國家食藥監(jiān)總局將在全國集中開展為期5個月的醫(yī)療器械“五整治”專項行動，重點整治醫(yī)療器械虛假注冊申報、違規(guī)生產(chǎn)、非法經(jīng)營、擴(kuò)大宣傳、使用無證產(chǎn)品五種行為。

專項行動以重點產(chǎn)品、重點企業(yè)、重點案件線索為突破口，通過暗訪調(diào)查、集中排查、突擊檢查相結(jié)合的方式，嚴(yán)厲打擊違法違規(guī)行為，進(jìn)一步規(guī)范市場秩序。

國家食藥監(jiān)總局要求，專項行動中，發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為的，一律從快、從嚴(yán)、從重處理，并按照法律法規(guī)規(guī)定的上限予以處罰；情節(jié)嚴(yán)重的，一律吊銷生產(chǎn)經(jīng)營者和產(chǎn)品的許可證件。

涉嫌犯罪的，一律移送公安機(jī)關(guān)依法追究刑事責(zé)任；對存在安全隱患的產(chǎn)品，一律停止銷售和使用，責(zé)令企業(yè)召回并監(jiān)督銷毀。

以上內(nèi)容參考 ——醫(yī)療器械

藥物成癮的本質(zhì)及其生物學(xué)機(jī)制

一、成癮及物質(zhì)濫用的概念與性質(zhì)的歷史演變

人類早就注意到酒精濫用相關(guān)成癮問題會導(dǎo)致各種軀體健康、心理社會問題，但成癮性質(zhì)是什么，一直爭議不斷。

1、成癮是道德、意志問題

歷史上，人們對成癮的最初認(rèn)識為：成癮源于性格缺陷，是一種自我選擇的結(jié)果，是精神（spiritual life）層面的道德、意志缺乏問題。

為防止成癮行為的方法往往是強(qiáng)調(diào)個人的責(zé)任，對成癮行為往往采取懲罰措施。

雖然這樣的觀點一直存在到現(xiàn)在，但隨著科學(xué)研究的深入發(fā)展，特別是神經(jīng)生物學(xué)的進(jìn)展，我們對成癮的看法有著較大的改變。

首先，所謂的自我選擇并非“故意”，而是由生物的易感性以及成癮后的失控造成的，重要的是把成癮行為標(biāo)記為“道德”問題，會導(dǎo)致社會歧視與偏見，使之成癮者轉(zhuǎn)入“地下”，導(dǎo)致更多社會、心理、軀體問題。

2、成癮相關(guān)的藥物濫用是違法行為

與道德模式相關(guān)，由于成癮導(dǎo)致各種社會、心理、家庭等問題，世界各國都采用從法律上控制成癮物質(zhì)的使用，特別是對制毒、販毒采取不同程度的懲罰措施，并成為預(yù)防、控制成癮行為的手段之一。

因而，聯(lián)合國制定了三個與麻醉品和精神藥物有關(guān)的公約，設(shè)立了國際麻醉品管理局（International Narcotics Control Board，INCB），以監(jiān)測各國對麻醉品、精神藥物使用情況。同時也成立了聯(lián)合國毒品與犯罪辦公室（The United Nations Office on Drugs and Crimes，UNODC）以控制毒品相關(guān)違法、犯罪。

我國對吸毒問題采取了較為嚴(yán)厲的法律措施。我國在2007年頒布了《禁毒法》，2013年頒布了配套的禁毒條例，從法律層面上確定了禁毒的性質(zhì)、方針與政策。

我國《禁毒法》制定的禁毒方針是：“預(yù)防為主，綜合治理，禁種、禁制、禁販、禁吸并舉”。

3、成癮相關(guān)的藥物濫用是社會不贊許的亞文化行為

基本觀點認(rèn)為，是社會將藥物使用規(guī)定為違法，所以就違法了。由于打擊這種違法活動，增加了的藥物使用者產(chǎn)生了販毒行業(yè)，滋生了政府腐敗，增加了藥物使用成本，后者也是導(dǎo)致藥物使用者違法犯罪的原因之一。歷史上，曾經(jīng)將吸煙、飲酒定義為違法，進(jìn)行打擊，最終失敗了。

因此，將使用毒品合法化就能減少這種違法犯罪、減少吸毒危害。

所以就在歐美國家出現(xiàn)了所謂的注射室（藥物濫用者可以在此處注射阿片類物質(zhì)），咖啡屋（在此處可以購買與使用大麻），或試圖將大麻合法作為突破口，如先是醫(yī)療使用合法，然后是種植、娛樂使用合法。這種合法化運(yùn)動目前被世界多數(shù)國家所唾棄，不可能成為主流思路。

4、成癮是一種慢性復(fù)雜性的腦部疾病

從醫(yī)學(xué)生物學(xué)角度來看，成癮的特征行為失控（明知有害，仍有不顧一切的強(qiáng)迫性覓藥行為；不能控制使用劑量與頻度等）、戒斷癥狀、耐受性增加、對藥物的敏感性增加等。

持這種觀點的人認(rèn)為，成癮與其他疾病如糖尿病具有類似的性質(zhì)。

該觀點認(rèn)為，長期使用藥物能影響多系統(tǒng)的腦部環(huán)路，特別是與獎賞、動機(jī)、學(xué)習(xí)記憶、自控等行為有關(guān)的環(huán)路，所以導(dǎo)致了成癮者具有強(qiáng)烈、不可控的藥物渴求和與之相關(guān)的強(qiáng)迫性覓藥行為。

由于其失控性，懲罰對成癮者往往收效甚微。

不過，該觀點也承認(rèn)，成癮相關(guān)的問題不僅是單純的生物學(xué)問題（腦部疾?。?，其發(fā)生、展、轉(zhuǎn)歸受多種因素的影響，不可能僅使用生物學(xué)方法來解決成癮問題。

1）成癮存在大腦相關(guān)環(huán)路異常

美國成癮醫(yī)學(xué)會將成癮定義為，涉及腦部獎賞、動機(jī)、記憶相關(guān)環(huán)路的原發(fā)性、慢性疾病。

這些環(huán)路功能異常導(dǎo)致生物、心理、社會、精神層面的特征性表現(xiàn)，顯現(xiàn)為個體通過物質(zhì)使用和其他行為病理性追求獎賞和（或）緩解痛苦。

從此定義中可以看到，成癮是與遺傳及環(huán)境相關(guān)的，涉及與獎賞、動機(jī)、學(xué)習(xí)記憶有關(guān)環(huán)路的腦部疾病，成癮個體使用物質(zhì)至少有兩個目的：獲得快感、減少痛苦。

彩圖1-1示中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)，此系統(tǒng)起于腹側(cè)被蓋區(qū)，投射到伏隔核與前額葉皮質(zhì)，此系統(tǒng)是獎賞的生物學(xué)基礎(chǔ)，可能與學(xué)習(xí)、記憶、探索等有關(guān)。

2）成癮者具有個體易感性差異

成癮的病因?qū)W研究是藥物成癮研究的重點

藥物成癮究竟涉及哪些因素，是什么使得普通的、偶然的藥物使用發(fā)展為成癮或者依賴。

和大多數(shù)精神疾病一樣，能夠較好解釋成癮發(fā)生機(jī)制的是藥理學(xué)因素、個體易感因素和環(huán)境因素共同作用的三因素模型。

就個體的易感性來說，一些使用成癮藥物的個體能長時間停留在社交性、娛樂性使用，最為明顯的例子是絕大多數(shù)成人都有機(jī)會吸煙、喝酒，但只有部分人成為煙癮、酒癮者。

研究表明，即便使用成癮性很強(qiáng)的可卡因，也只有15%～16%的人在首次使用10年內(nèi)對可卡因成癮。大部分人初次使用藥物，多為難受感覺。

但另一些極端的個體在初次使用之后就有欣快感，能很快發(fā)展為成癮，以后一發(fā)不可收拾。這些充分提示，成癮現(xiàn)象存在較大的個體差異。

研究表明，成癮者有較為特殊的性格因素，如好奇、沖動控制問題、對藥物的獎賞性較為敏感、對應(yīng)激反應(yīng)過于強(qiáng)烈等性格特點。

這些特點均有較強(qiáng)的遺傳傾向。不同易感因素在成癮的不同階段起到不同的作用，彩圖1-2表示這些易感因素在成癮過程中所起的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，成癮個體在成癮前就比較沖動/冒險，而且沖動要求立即的滿足，對藥物、酒精所起的作用較為敏感，一旦發(fā)展為成癮后，對應(yīng)激反應(yīng)性可能起到非常重要的作用。

3）成癮的核心癥狀是失控（強(qiáng)迫性），病程呈漸進(jìn)性發(fā)展

在成癮早期，個體所追求的是用藥后的快感，到成癮形成后，相當(dāng)一部分是為了渴求或者緩解戒斷癥狀。

以酒精為例，我們把飲酒分為不同階段：初期飲酒→社交性飲酒→大量無節(jié)制飲酒→軀體、心理依賴等，在不同階段中，飲酒者對飲酒的控制也越來越差，而飲酒方式越來越固定。成癮后則出現(xiàn)以下特征：

·明知有害欲罷不能，主要目的是不斷追求使用藥物的快感，或者為了戒除戒斷而不斷用藥。

·對成癮物質(zhì)有強(qiáng)烈的渴求感。

·藥物使用帶有強(qiáng)迫性，不擇手段。

·控制不了使用的劑量與頻度。

·復(fù)發(fā)不可避免，反復(fù)戒斷，屢屢失敗。

·懲罰對他們收效甚微。

由于上述問題，成癮者往往對自己的問題視而不見，否認(rèn)自己的成癮問題，回避自己心理、社會、家庭、人際關(guān)系問題，帶著假面具生活。成癮進(jìn)一步惡化其行為、情緒失控，更加自暴自棄，如果不主動參加治療，可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果。

4）成癮與其他精神障礙共病率高

根據(jù)美國國家共病率調(diào)查（National Comorbidity Survey，NCS）的數(shù)據(jù)，在終身患有物質(zhì)使用障礙的個體中，有41%～65.5%終身患有至少一種其他精神障礙。

筆者研究表明，約2/3的海洛因依賴者共患其他DSM-Ⅳ精神障礙。

約30%的海洛因依賴者共患其他DSM-Ⅳ軸Ⅰ精神障礙，其中以心境障礙最為常見，終身患病率約20%；其次為焦慮障礙，終身患病率約13%。

相比一般人群和其他精神疾患人群，成癮人群中人格障礙的發(fā)病率較高，是一般人群的4倍，尤以反社會型、邊緣型、回避型、偏執(zhí)型等人格障礙類型多見。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，約60%的海洛因依賴者共患DSM-Ⅳ軸Ⅱ人格障礙，其中以B群人格障礙的患病率最高，約為50%。在人格障礙的診斷上，以反社會性人格障礙最為常見，患病率約40%，其次為邊緣性人格障礙，患病率約23%。

5）成癮行為導(dǎo)致各種不良心理社會問題，涉及各個年齡段

藥物濫用還導(dǎo)致濫用者出現(xiàn)心理、人格的扭曲，使得藥物濫用者更難以適應(yīng)社會。

重要的是藥物濫用能導(dǎo)致精神病性癥狀、焦慮抑郁癥狀等。

以飲酒問題為例，飲酒相關(guān)問題涉及胎兒，如酒精胎兒綜合征；

青少年，如狂飲導(dǎo)致攻擊沖動行為；

成人，如依賴濫用、戒斷、軀體疾病等；

老年，如依賴、戒斷、軀體疾病、藥物相互作用。根據(jù)WHO報告，飲酒相關(guān)疾病、損傷高達(dá)60余種。

吸毒不僅危害吸毒者本人，還對社會造成巨大危害。

首先，它是誘發(fā)其他刑事犯罪和社會治安問題的溫床。

其次，它給社會經(jīng)濟(jì)造成了巨大損失。

最后，它還導(dǎo)致各種疾病的傳播。

截至2005年9月底，在國家累計報告的135 630例艾滋病病毒感染者中，有40.8%因靜脈注射毒品而感染，居艾滋病傳播途徑的首位。

全國登記在冊吸毒人員中，80%患有各種傳染性疾病。

6）成癮行為導(dǎo)致社會歧視與偏見

由于成癮行為特點，社會、公眾不可避免對成癮者產(chǎn)生歧視與偏見，歧視與偏見加重了成癮的社會心理損害，妨礙成癮者康復(fù)、回歸社會，形成了長期藥物使用→成癮→戒毒→復(fù)發(fā)→成癮的惡性循環(huán)。

如彩圖3所示，成癮者病前就有一定的易感性；

在藥物濫用過程中逐漸出現(xiàn)腦功能損害，導(dǎo)致行為失控、戒斷癥狀、耐受性增加，發(fā)展為成癮；

在成癮過程中出現(xiàn)或者共病有嚴(yán)重的軀體、社會、心理損害；

成癮后不可避免出現(xiàn)社會歧視與偏見。

軀體、社會、心理損害以及歧視與偏見進(jìn)一步惡化成癮者的心理社會功能，形成惡性循環(huán)，復(fù)發(fā)率很高。

顯然，成癮是一類與生物、心理、社會均有關(guān)系的復(fù)雜的腦部疾病，在預(yù)防、干預(yù)、康復(fù)成癮行為時應(yīng)該綜合考慮各種因素，采用一體化綜合手段來控制此類復(fù)雜疾病。

治療與干預(yù)目的不僅是讓成癮者停止使用藥物，更要他們建立無藥的生活方式，維持社會、工作、家庭中的正常功能。這是一個漫長而艱巨的任務(wù)。

綜上所述，成癮行為的發(fā)生發(fā)展與個人素質(zhì)、心理、社會環(huán)境等多種因素有關(guān)，

成癮后可導(dǎo)致大腦一系列結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變，其病程呈慢性復(fù)發(fā)性特征。

成癮醫(yī)學(xué)的發(fā)展，給這些工作提供了理論與實踐的指導(dǎo)，使成癮者康復(fù)與回歸社會成為可能。

二、機(jī)體對精神活性物質(zhì)易感的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)

藥物成癮的行為學(xué)特征是強(qiáng)迫性用藥和強(qiáng)迫性覓藥（長期持續(xù)存在的強(qiáng)烈用藥動機(jī)）。

1、機(jī)體對精神活性物質(zhì)易感的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)是獎賞機(jī)制

“適者生存”是生物進(jìn)化的根本法則。在上億年生物界漫長的進(jìn)化過程中，生物必須具備一種重要的辨別能力，凡能使機(jī)體產(chǎn)生愉悅和欣快感覺的刺激就是有利于個體生存和種族延續(xù)的刺激，如性、美食、運(yùn)動等；使機(jī)體出現(xiàn)的欣快和愉悅的程度越高，那么該刺激對個體生存和種族延續(xù)關(guān)系就越重要，形成的記憶也就越牢固、越深刻。機(jī)體實現(xiàn)上述辨別和記憶功能的生物學(xué)基礎(chǔ)是“獎賞環(huán)路 。

獎賞環(huán)路的構(gòu)成是位于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元投射到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）、前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）、海馬和杏仁核等不同腦區(qū)形成的神經(jīng)環(huán)路。

此環(huán)路參與獎賞效應(yīng)（愉悅和欣快感），或曰正性強(qiáng)化效應(yīng)，使機(jī)體學(xué)會如何獲得獎賞刺激，啟動并建立用藥線索和環(huán)境與獎賞的關(guān)系，防止獎賞反應(yīng)過度。

在上述獎賞環(huán)路中，VTA-NAc通路是形成獎賞效應(yīng)的最重要通路，尤其是在獎賞效應(yīng)形成的早期。有利于個體生存和種族延續(xù)的刺激均能上調(diào)獎賞環(huán)路多巴胺系統(tǒng)的功能，使機(jī)體產(chǎn)生欣快感和相關(guān)記憶。此環(huán)路中多巴胺系統(tǒng)功能上調(diào)的越高，機(jī)體產(chǎn)生的欣快感就越強(qiáng)，形成的記憶就越牢固。

精神活性物質(zhì)作用的靶點也各不相同，但它們都能像性和美食刺激那樣，直接（甲基苯丙胺、可卡因等）或間接（海洛因等）上調(diào)獎賞環(huán)路的多巴胺系統(tǒng)功能；

而它們上調(diào)NAc內(nèi)多巴胺濃度的程度遠(yuǎn)大于性和食物等生理性獎賞刺激，所產(chǎn)生的記憶也比生理性獎賞刺激牢固得多。

換句話說，包括毒品在內(nèi)的精神活性物質(zhì)之所以能使機(jī)體成癮，就是因為它們“盜用”了機(jī)體固有的獎賞機(jī)制，使中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺水平升高，進(jìn)而使機(jī)體把精神活性物質(zhì)刺激誤認(rèn)為是有利于個體生存和種族延續(xù)的刺激。

因此，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，從線蟲到人，只要有基本的獎賞環(huán)路（VTA-NAc）存在，只要接觸精神活性物質(zhì)時間足夠長、量足夠大，就都會成癮。

2、成癮的神經(jīng)生物學(xué)本質(zhì)——代償性適應(yīng)

代償性適應(yīng)（adaptation）是機(jī)體普遍存在的一種被動適應(yīng)體內(nèi)外環(huán)境改變的能力。這種能力使機(jī)體能在體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生改變時，正常的生理功能和生化過程得以維持，使生命活動不發(fā)生重大改變。

例如，當(dāng)機(jī)體由1000m以下海拔高度進(jìn)入2500m以上海拔高度的高原環(huán)境時，低氧就會刺激機(jī)體，通過一系列調(diào)控機(jī)制使靶組織和細(xì)胞的基因表達(dá)發(fā)生改變，使紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白含量、血紅蛋白攜帶氧分子能力和機(jī)體組織器官利用氧能力增加。這一適應(yīng)性改變能在某種程度上緩解缺氧對機(jī)體生理功能和生化過程的影響，使正常生理功能得以維持。

目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，精神活性物質(zhì)之所以能使機(jī)體成癮，是因為其在與機(jī)體發(fā)生長期的相互作用后引起機(jī)體發(fā)生代償性適應(yīng)改變造成的。

與上述缺氧引起機(jī)體發(fā)生的代償性適應(yīng)不同的是，由精神活性物質(zhì)引起的代償性適應(yīng)更為復(fù)雜，主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括一系列生理功能、生化過程和組織形態(tài)學(xué)的適應(yīng)性改變。

精神活性物質(zhì)所致成癮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制——代償性適應(yīng)的過程包括：

①精神活性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)；

②進(jìn)入體內(nèi)的精神活性物質(zhì)和各自的靶分子發(fā)生相互作用，進(jìn)一步改變靶分子（受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體）及相關(guān)分子（代謝酶）的功能，產(chǎn)生包括獎賞和正性強(qiáng)化作用在內(nèi)的急性藥理作用，這被認(rèn)為是成癮過程的起點；

③在精神活性物質(zhì)與機(jī)體發(fā)生長期相互作用的基礎(chǔ)上，靶系統(tǒng)就會發(fā)生受體前神經(jīng)遞質(zhì)、受體和受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平的代償性改變；

④在精神活性物質(zhì)與機(jī)體發(fā)生長期相互作用和（或）上述靶系統(tǒng)的代償性適應(yīng)的基礎(chǔ)上，非靶系統(tǒng)，如谷氨酸（glutamine）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等系統(tǒng)，也會發(fā)生受體前神經(jīng)遞質(zhì)、受體和受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平的代償性改變；

⑤上述發(fā)生在兩個系統(tǒng)（靶系統(tǒng)和非靶系統(tǒng)）、三個水平（受體前、受體和受體后）上的代償性適應(yīng)導(dǎo)致耐受、軀體依賴、精神依賴和成癮的發(fā)生。

在上述五個過程中，除過程一和二外，其他三個過程無論從代償性適應(yīng)改變的內(nèi)容，還是從代償性適應(yīng)改變機(jī)制上講，都尚未完全闡明，尤其是第五個過程。

如上所述，要較深入地認(rèn)識精神活性物質(zhì)引起的代償性適應(yīng)機(jī)制，首先要了解精神活性物質(zhì)急性作用的分子靶位，這是精神活性物質(zhì)引起代償性適應(yīng)的第一步。

例如，阿片類物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后，首先激活位于VTA內(nèi)的GABA能中間神經(jīng)元上與Gi/o蛋白偶聯(lián)的μ阿片受體，下調(diào)GABA能神經(jīng)元的功能，使受其調(diào)節(jié)的多巴胺能神經(jīng)元脫抑制，而增加其投射靶區(qū)NAc等多巴胺的釋放，產(chǎn)生獎賞效應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，μ受體基因敲除小鼠或使用阿片受體阻斷藥納洛酮等，阿片類藥物既不會引起典型的行為反應(yīng)，也不會造成軀體依賴和精神依賴反應(yīng)。

可卡因和苯丙胺類興奮劑都能激活單胺系統(tǒng)，使細(xì)胞外多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素水平升高，但是作用機(jī)制不同。

可卡因主要通過阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的重攝取而直接上調(diào)細(xì)胞外單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，增強(qiáng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能

苯丙胺類興奮劑的作用機(jī)制更為復(fù)雜，它是囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2和細(xì)胞質(zhì)膜的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的競爭性抑制劑，使神經(jīng)元囊泡中存貯的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)逆轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外并抑制細(xì)胞外的多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)重攝取，另外苯丙胺類興奮劑還有一定的抑制單胺氧化酶活性的作用。

大麻類藥物激活G蛋白偶聯(lián)的1型和2型大麻受體（CB1與CB2）；

酒精易化GABAA受體和抑制NMDA受體功能，也調(diào)節(jié)5-HT3受體和煙堿受體及其他受體（因酒精可直接與受體蛋白發(fā)生相互作用，它幾乎可以影響所有受體的功能）；

尼古丁激活煙堿型乙酰膽堿受體；麥角二乙胺等致幻劑部分激活5-HT2A受體；

巴比妥類和苯二氮類激活GABAA受體，從而上調(diào)獎賞環(huán)路多巴胺功能。

綜上所述，這些藥物在改變各自靶分子功能的基礎(chǔ)上都能上調(diào)NAc內(nèi)的多巴胺濃度，從而產(chǎn)生獎賞效應(yīng)，啟動機(jī)體成癮過程。

精神活性物質(zhì)長期與其各自的靶分子發(fā)生上述相互作用后，就會引起靶系統(tǒng)和非靶系統(tǒng)發(fā)生代償性適應(yīng)。

此代償性適應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)是精神活性物質(zhì)通過長期改變靶分子功能引起的分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)改變。

以阿片為例，其在分子水平引起代償性適應(yīng)的過程是：

首先，阿片通過急性作用，激活靶神經(jīng)元細(xì)胞膜上的μ阿片受體，抑制神經(jīng)元內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase，AC）活性，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，引起蛋白激酶活性下降，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)靶分子磷酸化水平，進(jìn)一步影響細(xì)胞內(nèi)靶蛋白和細(xì)胞膜上離子通道功能而發(fā)揮抑制性效應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛等藥理作用。

在阿片上述急性作用的基礎(chǔ)上，嗎啡通過長時間激活阿片受體，過度抑制AC活性，在發(fā)揮上述藥理作用的同時，還會引起靶細(xì)胞內(nèi)的某些分子，如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-responsive element binding protein，CREB）的表達(dá)水平和轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)；后者進(jìn)入細(xì)胞核，使某些轉(zhuǎn)錄因子，如核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表達(dá)上調(diào)；NF-κB進(jìn)一步通過上調(diào)某些與阿片受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能相關(guān)的重要分子的表達(dá)，而對抗嗎啡引起的AC抑制效應(yīng)，從而實現(xiàn)阿片受體作用系統(tǒng)（靶系統(tǒng)）在受體前、受體和受體后的代償性適應(yīng)改變。

此外，阿片通過激活阿片受體，間接上調(diào)VTA多巴胺能神經(jīng)元功能，也會通過如上所述的分子機(jī)制引起多巴胺系統(tǒng)（非靶系統(tǒng)）發(fā)生受體前、受體和受體后的代償性適應(yīng)改變。

上述改變最終導(dǎo)致神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)、功能和生化過程發(fā)生可塑性改變，構(gòu)成了特定的代償性適應(yīng)的發(fā)生。

細(xì)胞水平的代償性適應(yīng)的主要神經(jīng)生物學(xué)過程表現(xiàn)為，在精神活性物質(zhì)長期作用下，在上述分子水平代償性適應(yīng)改變的基礎(chǔ)上，神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)和突觸傳遞功能發(fā)生了改變。

哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能對內(nèi)、外因素的改變具有易變化性和可修飾性，這是神經(jīng)系統(tǒng)的重要特征之一。

神經(jīng)系統(tǒng)具有通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的內(nèi)在特性和突觸連接的能力來適應(yīng)環(huán)境變化的特性，稱此為神經(jīng)可塑性（neuroplasticity），被認(rèn)為是形成新的神經(jīng)系統(tǒng)功能（如學(xué)習(xí)記憶）的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

精神活性物質(zhì)的長期作用能夠誘導(dǎo)突觸在結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)生適應(yīng)性變化，即突觸可塑性變化。

在結(jié)構(gòu)方面，長期使用精神活性物質(zhì)能夠使PFC、NAc等腦區(qū)的樹突棘密度發(fā)生改變，甚至引起神經(jīng)元的形態(tài)和大小改變；

在功能方面，長期使用精神活性物質(zhì)能夠影響突觸傳遞的長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）和長時程抑制（long-term depression，LTD）。這種突觸結(jié)構(gòu)和功能的持久改變，是驅(qū)動成癮行為的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。

值得注意的是，雖然長期使用精神活性物質(zhì)能夠誘導(dǎo)突觸可塑性的持久性改變，但是這種改變并非不可逆，隨著戒斷時間的延長有可能恢復(fù)。

因此，突觸可塑性改變尚不能很好地解釋藥物成癮形成的能持續(xù)幾年、甚至幾十年的長時程記憶。

三、與藥物成癮機(jī)制相關(guān)的重要假說

藥物成癮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜、尚未完全闡明，用于解釋藥物成癮機(jī)制的代表性假說主要有以下幾種。

1、正性強(qiáng)化假說（positive reinforcement hypothesis）

2、負(fù)性強(qiáng)化假說（negative reinforcement hypothesis）

3、動機(jī)-敏化假說（incentive-sensitization hypothesis）

4、異常學(xué)習(xí)記憶假說（aberrant learning and memory hypothesis）

5）認(rèn)知功能障礙假說（cognitive dysfunction hypothesis）

6）習(xí)慣性行為假說（habitual behavior hypothesis）

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