大腸癌應(yīng)用生物治療的展望(新發(fā)現(xiàn)！　大腸癌標(biāo)靶治療抗藥性解密)

大腸癌應(yīng)用生物治療的展望

正文：惡性腫瘤的生物治療經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)而又令人失望的曲折過(guò)程：早期，人們?cè)噲D通過(guò)刺激機(jī)體的免疫功能來(lái)達(dá)到其抵抗腫瘤的目的，故稱(chēng)為免疫治療。隨著對(duì)腫瘤免疫學(xué)的了解，以及重新組合技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了不少新的療法，其內(nèi)涵也就更廣泛，因而統(tǒng)稱(chēng)為生物治療。并被認(rèn)為可列為除手術(shù)、放療、化療之后，第四種治療惡性腫瘤新的重要手段。生物治療是指通過(guò)宿主自身免疫機(jī)制的作用或給予動(dòng)物的物質(zhì)來(lái)達(dá)到抗腫瘤的目的。由于越來(lái)越多地采用這種治療方法，使人們對(duì)宿主防癌機(jī)制有了更深入的了解，加上技術(shù)上的發(fā)展，使得有足夠多的淋巴因子被用于臨床病例。然而從整個(gè)生物治療領(lǐng)域的發(fā)展來(lái)看，它還處于相當(dāng)早期的階段。雖然，已有一些重新組合的生物治療物質(zhì)被公認(rèn)為某些惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，但其治療范圍和現(xiàn)有的醫(yī)療設(shè)備都尚待開(kāi)發(fā)和提高，同時(shí)也還有許多未能解決的難題需予研究和探索。

從整體而言，實(shí)體瘤的生物治療尚處于試驗(yàn)和探索階段，療效還不理想，因?yàn)橛性S多問(wèn)題尚未解決。大腸癌的情況基本相仿，現(xiàn)就當(dāng)前幾種常用的生物治療在大腸癌中的應(yīng)用及其展望作一簡(jiǎn)介。

1、干擾素（IFN）

干擾素對(duì)各種腫瘤具有抗腫瘤作用，包括毛發(fā)細(xì)中國(guó)實(shí)用外科雜志1996年（第16卷）第10期胞白血?。℉CL）、慢性髓性白血?。–ML）、表皮T細(xì)胞淋巴瘤和Kaposi肉瘤。白血病和淋巴瘤是最敏感的腫瘤．單獨(dú)應(yīng)用干擾素或與化療聯(lián)合應(yīng)用其療效均極明顯。然而在有些實(shí)體瘤，尤其是黑色素瘤和腎細(xì)胞癌中亦可看到有長(zhǎng)期效應(yīng)和疾病穩(wěn)定＞12個(gè)月的結(jié)果。但在其它實(shí)體瘤如結(jié)腸癌、乳房癌、肺癌、骨肉瘤中單獨(dú)用干擾素的效應(yīng)小于10％。最近，Walder等和Grem等相繼報(bào)道在進(jìn)展期結(jié)直腸癌病例中，當(dāng)干擾素與5－FU聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可增強(qiáng)5-FU的抗癌效應(yīng)。Ragnhammer的報(bào)道還同樣顯示聯(lián)合應(yīng)用才5-FU和干擾素治療結(jié)直腸癌可獲得較好的效應(yīng)，尤其對(duì)以往未經(jīng)任何治療的病人，其有效率明顯提高，可達(dá)64％，而且毒副反應(yīng)輕微且可逆，并認(rèn)為治療方便、花費(fèi)又低。這些報(bào)道都認(rèn)為5－FU和干擾素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)進(jìn)展期結(jié)直腸癌具有較為顯著的治療效果。當(dāng)然，在應(yīng)用這兩種藥物時(shí)，給藥劑量、用藥強(qiáng)度、輸注速度和時(shí)間控制都對(duì)藥物抗腫瘤的活性起著作用，因此是需要認(rèn)真對(duì)待，加以解決的問(wèn)題。換言之，如何通過(guò)良好的聯(lián)合來(lái)達(dá)到最佳的效果，尚有待人們進(jìn)一步探索和實(shí)現(xiàn)。

2白細(xì)胞介素一2（IL－2）

IL-2是由激活的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子，對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能具有重要地位。IL－2的主要作用是激活T淋巴細(xì)胞；刺激單核細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞；輔助B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)和分化并誘發(fā)釋放淋巴因子。許多基礎(chǔ)和臨床研究已證明：IL－2對(duì)某些惡性腫瘤治療有一定的應(yīng)用價(jià)值。例如：IL－2與LAK細(xì)胞聯(lián)合用于臨床治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎細(xì)胞癌。IL－2與化療聯(lián)合應(yīng)用的療效更顯著，目前已進(jìn)入臨床研究。鑒于IL－2在T細(xì)胞激活和增生中的重要地位和它在免疫反應(yīng)中所扮演的關(guān)鍵性角色，它可能是任何治療癌腫的成功的免疫療法的主角。作為輔助治療，IL－2可能對(duì)絕大多數(shù)實(shí)體腫瘤有效。但在取得實(shí)質(zhì)性效益前，尚需進(jìn)一步了解它在調(diào)節(jié)腫瘤消退中的機(jī)理和判斷治療效應(yīng)的指標(biāo)，還需要做許多臨床研究，目前尚無(wú)成熟的經(jīng)驗(yàn)。在臨床應(yīng)用IL－2的時(shí)候，更需注意它可引起幾種全身性劑量限制的副作用，最常見(jiàn)的是血小板減少癥，其次有免疫抑制所伴隨對(duì)細(xì)菌感染抵抗力的降低、可逆性心肌炎、心律紊亂伴低血壓和心肌梗死。IL－2引起的低血壓則是造成與IL－2相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因。為了避免這種治療的并發(fā)癥，對(duì)有潛在性心肌缺血性疾病的患者，不宜應(yīng)用任何大劑量IL－2的免疫治療。此外，IL－2的累積劑量尚可引起腎功能減退和液體滯留。至于在用藥過(guò)程中出現(xiàn)惡心。嘔吐、腹瀉、胃炎、肝功能損害、膽汁郁滯性高膽紅素血癥、發(fā)熱、寒戰(zhàn)。暫時(shí)性甲狀腺機(jī)能減低和神經(jīng)精神癥狀，包括定向障礙、幻覺(jué)和罕見(jiàn)的昏迷等，雖然都是可逆的，在停止用藥后即可消失，乃是治療過(guò)程中必須嚴(yán)密觀察，及時(shí)處理的?？傊?，IL－2可能是免疫治療中最有希望卻又還不夠成熟的一個(gè)物質(zhì)。它在大腸癌輔助治療中的價(jià)值尚需通過(guò)更多設(shè)計(jì)完善的前瞻性的隨機(jī)的臨床研究來(lái)加以闡明。

3單克隆抗體導(dǎo)向治療

一般癌腫的全身治療要根據(jù)對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的不同毒性作用，因此通過(guò)的“治療窗口”相當(dāng)狹小，而限制藥物劑量又會(huì)影響治療的療效。長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為，以腫瘤導(dǎo)向?yàn)榛A(chǔ)的免疫效應(yīng)對(duì)腫瘤治療可提供其特異性?？贵w則是尤其吸引人的導(dǎo)向運(yùn)載工具，因?yàn)橄鄬?duì)容易將各種毒性物質(zhì)與這些特異性很強(qiáng)的蛋白質(zhì)結(jié)合起來(lái)二單克隆抗體技術(shù)的問(wèn)世使人類(lèi)癌腫治療的戰(zhàn)略得到了發(fā)展?？贵w是B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原刺激反應(yīng)產(chǎn)生的一種免疫球蛋白。單克隆抗體（MCAB）導(dǎo)向治療的基本原理是將細(xì)胞毒性與補(bǔ)體和免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，對(duì)細(xì)胞增生起調(diào)節(jié)作用，以及抗遺傳性型疫苗。MCAB通過(guò)補(bǔ)體串聯(lián)或激起抗體依賴(lài)細(xì)胞的細(xì)胞毒性（ADCC）可作為一種免疫治療劑。一個(gè)引人注意加強(qiáng)MCAB效能的策略就是將抗體和細(xì)胞毒性物質(zhì)結(jié)合起來(lái)，授予特異性，并降低單獨(dú)應(yīng)用這種毒性物質(zhì)的毒性。臨床上試行免疫結(jié)合的細(xì)胞毒性物質(zhì)包括毒素、化療藥物和放射性同位素。免疫毒素是將MCAB與高度致死的細(xì)胞毒素結(jié)合在一起。有許多植物和細(xì)胞的毒素可被利用。廣泛使用的有蓖麻毒素、白喉毒素和假單抱桿菌外毒素。1989”年Byers等報(bào)道以含自然蓖麻毒素A鏈（RTA）和可識(shí)別結(jié)腸癌細(xì)胞表面糖蛋白gP72的單克隆抗體的免疫毒素治療17例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的l期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在16例可評(píng)估的病例中5例具有混合的腫瘤反應(yīng)，包括2例肝轉(zhuǎn)移灶縮小和1例肺轉(zhuǎn)移灶縮小。治療引起的毒副反應(yīng)有發(fā)熱、潮紅、蛋白尿、低白蛋白血癥，以及精神癥狀，在停止用藥后即消除。幾乎所有病人都有抗RTA（HARA）和鼠免疫球蛋白（HAMA）的抗體反應(yīng)。

將化療藥物與MCAB結(jié)合的目的是通過(guò)與抗癌抗體結(jié)合達(dá)到向腫瘤細(xì)胞釋放更多藥物分子，用于與腫瘤特異MCAB相結(jié)合的細(xì)胞毒性藥物有博萊霉素、氯甲蝶吟、阿糖胞昔、一左旋苯丙氨酸氫芥、長(zhǎng)春花植物堿類(lèi)、順鉑、絲裂霉素C等。應(yīng)用這些藥物的優(yōu)點(diǎn)是發(fā)揮它們的抗腫瘤活力、最大的耐受劑量和完全限定的毒副反應(yīng)。此外，有些有效的藥物未用于臨床是因?yàn)槠涠靖狈磻?yīng)太大。1988年Takahashi等報(bào)道，以新制癌菌素免疫結(jié)合物治療41例結(jié)直腸癌，在10例可評(píng)估的病例中3例有效。這些免疫結(jié)合物的缺點(diǎn)就是發(fā)生HAMA反應(yīng)，而這些抗體的發(fā)生意味著有效劑量釋放受到嚴(yán)重的限制。此外，化療藥物殺傷細(xì)胞不及毒素有效，以及許多藥物分子與抗體直接連接能否不喪失免疫反應(yīng)性都可能對(duì)治療效應(yīng)產(chǎn)生影響。

將放射性核素與MCAB結(jié)合形成放射免疫結(jié)合物可克服免疫結(jié)合物治療的一些限制，其主要優(yōu)點(diǎn)是可將射線釋放至幾個(gè)細(xì)胞直徑的距離，從而克服細(xì)胞間腫瘤抗原異源性的障礙，使抗原陰性的腫瘤細(xì)胞也獲得導(dǎo)向治療。理論上距離腫瘤的正常組織不會(huì)受到強(qiáng)烈射線的照射。另外，抗體不需通過(guò)內(nèi)在化才有效，細(xì)胞毒性也不依賴(lài)免疫系統(tǒng)中的效應(yīng)臂。放射標(biāo)記物治療的滿意效果依靠所選用的高濃度放射活性長(zhǎng)時(shí)間釋放至腫瘤部位。目前有多種放射核素可用作放射免疫治療，‘”I和125I是應(yīng)用最多的放射性核素。作為放射免疫結(jié)合物的要求就是放射核素與MCAB能緊密連接而不影響導(dǎo)向。實(shí)體腫瘤應(yīng)用放射免疫治療的臨床試驗(yàn)顯示有效率相仿，均在20％左右。Larson等和Buchsbaum等報(bào)道，用131I標(biāo)記CEAMCAB治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和其它胃腸道癌，但有效率極低，無(wú)完全消退者。Siesel等指出，需要有效的最低放射治療劑量可能＞500ckG，而上述試驗(yàn)中釋放至腫瘤的劑量慣常＜2000CGy。Welt等報(bào)道以133I標(biāo)記A33抗原的MCAB治療33例進(jìn)展期結(jié)直腸癌，未見(jiàn)明顯效應(yīng)，僅3例顯示混合效應(yīng)和2例血清CEA值降低但無(wú)臨床或X線可測(cè)量的病變。最近認(rèn)為作為戰(zhàn)略性的改變，應(yīng)在殘留病變最小時(shí)應(yīng)用MCAB作為輔助治療。Ri．ethmuller等報(bào)道一個(gè)隨機(jī)研究，用17－IAMCAB治療Dukes

C結(jié)直腸癌術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)可明顯降低復(fù)發(fā)率和提高總的存活率。這些結(jié)果雖然有待更大組的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證，但至少說(shuō)明在轉(zhuǎn)性疾病中MCAB效果不佳是由于腫瘤負(fù)荷太大。

總之，導(dǎo)向治療同樣處于臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)用什么、抗原的MCAB與什么物質(zhì)結(jié)合，如何給藥、藥物的劑量、應(yīng)用病例的條件等諸多問(wèn)題都有待探索和闡明。

新發(fā)現(xiàn)！　大腸癌標(biāo)靶治療抗藥性解密

臺(tái)灣醫(yī)療團(tuán)隊(duì)又有新發(fā)現(xiàn)！大腸直腸癌高居國(guó)人十大癌癥死因第三位，雖然已有許多標(biāo)靶藥物，但晚期大腸直腸癌病患在治療期間所產(chǎn)生的抗藥性，仍是大腸癌治療的一大瓶頸。而臺(tái)灣醫(yī)療研究團(tuán)隊(duì)日前發(fā)現(xiàn)，大腸直腸癌患者產(chǎn)生抗EGFR標(biāo)靶藥物的抗藥性，可能和大腸直腸癌干細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子Snail有關(guān)。此一重大發(fā)現(xiàn)，已刊登在生物醫(yī)學(xué)界的權(quán)威期刊《自然細(xì)胞生物學(xué)》(Nature Cell Biology)上。陽(yáng)明大學(xué)微生物免疫學(xué)研究所王學(xué)偉教授以及臨床醫(yī)學(xué)研究所楊慕華教授所共同組成的癌癥干細(xì)胞團(tuán)隊(duì)，與臺(tái)北榮總大腸直腸外科姜正愷主任合作，在大腸直腸癌的研究上有了突破性的進(jìn)展！榮陽(yáng)的大腸直腸癌研究團(tuán)隊(duì)，過(guò)去曾發(fā)現(xiàn)大腸癌惡化的元兇，乃是因病患體內(nèi)有一群惡性度極高的癌癥干細(xì)胞所致。最近研究團(tuán)隊(duì)成員更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在大腸直腸癌干細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄因子Snail可以透過(guò)誘發(fā)微型RNA146a，促使干細(xì)胞增殖，并產(chǎn)生抗EGFR標(biāo)靶藥物的抗藥性。而這個(gè)發(fā)現(xiàn)，不論是在基礎(chǔ)細(xì)胞生物學(xué)、還是臨床醫(yī)學(xué)上，都是極具價(jià)值的重要發(fā)現(xiàn)！該研究成果也已于3月1日，發(fā)表在生物醫(yī)學(xué)界最具領(lǐng)導(dǎo)地位的權(quán)威期刊《自然細(xì)胞生物學(xué)》(Nature Cell Biology)上。研究結(jié)果更是受到國(guó)際生物醫(yī)學(xué)界的重視，同期《自然細(xì)胞生物學(xué)》更以相當(dāng)篇幅的專(zhuān)文介紹本研究的重要性。最重要的是，此項(xiàng)研究不僅是細(xì)胞生物學(xué)的重要發(fā)現(xiàn)，研究結(jié)果也說(shuō)明了臨床上大腸癌患者晚期惡化與標(biāo)靶治療抗藥性的成因，相信未來(lái)將對(duì)晚期大腸癌抗藥性的治療策略研發(fā)產(chǎn)生重要影響，為大腸癌抗藥性治療的發(fā)展提供新方向。訂閱【健康愛(ài)樂(lè)活】影音頻道，閱讀健康知識(shí)更輕松 加入【】，天天關(guān)注您健康！LINE＠ ID：@ ： /cancer/article/13945/新發(fā)現(xiàn)　大腸癌標(biāo)靶治療抗藥性解密 關(guān)鍵字：陽(yáng)明大學(xué), 微生物免疫學(xué)研究所, 王學(xué)偉, 臨床醫(yī)學(xué)研究所, 楊慕華, 癌癥干細(xì)胞

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