衰老神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡的中醫(yī)藥研究進展

1977年，Base dovsky提出神經(jīng)內(nèi)分泌免疫(NFI)網(wǎng)絡學說，認為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間存在完整的功能性調(diào)節(jié)環(huán)路。研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)可以共用細胞因子、肽類激素和神經(jīng)遞質并產(chǎn)生廣泛而密切的網(wǎng)絡聯(lián)系；在這個網(wǎng)絡中，神經(jīng)內(nèi)分泌激素可影響免疫功能，而免疫反應也可導致神經(jīng)內(nèi)分泌的改變。神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡的失衡可加速衰老的進程。近年來，中醫(yī)藥在此方面作了大量研究，茲綜述如下。1復方研究 中藥復方是經(jīng)長期臨床實踐總結而成，其構成的合理性、科學性、實用性也被其療效所證實。衰老時NEI網(wǎng)絡的變化非常復雜，其確切機理尚未研究清楚。面對復雜的變化，用單一因素干預進行研究以期了解其機理是很困難的。而中藥復方以其多組份、多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶向的特點在復雜調(diào)控機制的研究中倍受青睞。1．1中藥復方對衰老免疫的影響 衰老是機體免疫功能下降，各種細胞因子亦呈衰老性變化。陳氏等研究表明，老年大鼠T細胞過度凋亡，且促凋亡的Fas、FasL、TNFRl基因mRNA表達上調(diào)，抗凋亡的TNFR2、bcl-2基因mRNA表達下調(diào)，Caspase8、Caspase3活性顯著增高，提示促凋亡基因表達上調(diào)、抗凋亡基因表達下調(diào)是老年大鼠T細胞凋亡特有的基因表達模式；并發(fā)現(xiàn)[2]皮質酮鼠和老年大鼠一樣，T淋巴細胞亦存在過度凋亡的情況。兩個補腎復方都可以顯著下調(diào)皮質酮鼠T淋巴細胞的過度凋亡，對照的健脾組則不能。闡明了補腎藥物改善皮質酮鼠T淋巴細胞功能的作用機制，亦說明老年大鼠模型與皮質酮鼠模型在T細胞凋亡方面具有一定的共性。沈氏等亦證實了老年鼠和老年人存在T細胞過度凋亡，同時伴有Fas、Fasl基因高表達，與老年T細胞過度凋亡的研究結論相一致。實驗采用兩個補腎復方組與老年對照組相比，T細胞凋亡率都明顯降低，相應見到FasL基因mRNA水平均低于老年對照組；并對老年人T淋巴細胞凋亡及相關基因群的mRNA表達及補。腎方的干預作用進行了研究。觀察到補腎益壽組既可使促凋亡基因FasL、TNFRl的mRNA表達明顯下調(diào)，亦可使抗凋亡基因bcl-2的mRNA表達明顯上調(diào)，提示補腎方可能通過協(xié)調(diào)相關促凋亡與抗凋亡基因表達的調(diào)控模式，重塑基因平衡，對老年人過度的T細胞凋亡進行干預，從而改善免疫衰老。嚴氏等以補氣扶正、培元固本、滋陰養(yǎng)血的復方參七湯進行抗衰老的研究。結果表明，復方參七湯能明顯減緩免疫器官胸腺和脾臟的萎縮，提高血清IL-2水平。1．2中藥復方對衰老神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 衰老時神經(jīng)內(nèi)分泌呈衰老性變化，如激素及神經(jīng)遞質的合成與釋放能力下降，受體數(shù)量、密度及親和力改變，受體反應性下降以及末梢的生化改變等。張氏等發(fā)現(xiàn)，在垂體水平，補腎老齡大鼠單位視野中ACTH分泌細胞數(shù)量明顯上升，在腎上腺皮質水平，雖然補腎后老年人唾液皮質醇濃度及老年鼠腎上腺皮質細胞體外分泌皮質酮的能力無明顯變化，但老年人對促腎上腺皮質激素制劑Cortrosyn的反應性有所提高，在刺激后60、120min其唾液皮質醇濃度較基值濃度的增長倍數(shù)顯著上升，與成年人已無明顯差異；老齡補腎鼠皮質細胞培養(yǎng)液中加入Cortrosyn后，其皮質酮的增長幅度也明顯高于老齡對照組。張氏等用補益中藥對老齡大鼠進行了長達6個月的治療，發(fā)現(xiàn)服壽而康的老齡大鼠，其下丘腦NE、DA、5-HT和5-HIAA含量均明顯高于老齡對照組大鼠，又以NE含量升高更為顯著，5-HT／NE比值明顯下降。同時，腺垂體增重減緩，腺垂體LH的單位含量和血LH含量均明顯高于老齡對照組。老齡健脾組大鼠其下丘腦NE、5-HIAA和血LH含量均高于老齡對照組，5-HT／NE比值下降。趙氏等發(fā)現(xiàn)，固真方有延緩老年大鼠下丘腦-垂體-性腺-胸腺(HPGT)軸、下丘腦=垂體=腎上腺=胸腺(HPAT)軸功能退化的作用；能顯著降低胸腺細胞糖皮質激素受體核轉位率，從而減弱糖皮質激素對胸腺的抑制作用，提高老年大鼠血清胸腺因子功能，認為這可能是補腎益精方藥提高老年機體胸腺依賴性免疫功能的重要原因。金氏等發(fā)現(xiàn)固真方有延緩老年大鼠下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸功能退化的作用。實驗結果表明，老年大鼠血清T3、T4含量明顯下降，而rT3含量則顯著增加，血清TRH和TSH呈代償性增高。老年大鼠血清T3含量之所以下降，推測可能與T4轉化為rT3，以及甲狀腺對于TSH的反應性降低有關；而固真方能明顯提高老年大鼠血清T3、T4含量，降低血清TRH、TSH和rT3含量；顯著增加老年大鼠下丘腦T3R結合量、TRH和垂體TSH含量，增加大腦皮層NE含量以及降低下丘腦L-EK含量，延緩老年機體下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的退化作用。金氏等通過對海馬及HPA軸作用的研究表明，固真方能顯著降低老年大鼠增高的血漿皮質酮含量，提高海馬胞漿皮質酮受體數(shù)，能糾正老年大鼠海馬和HPA軸的功能紊亂。推測其原因之一可能是通過提高海馬皮質酮受體數(shù)，增強對老年大鼠下丘腦的抑制性調(diào)控作用，使下丘腦多種ACTH促分泌下降，從而減少垂體ACTH的釋放，繼而使腎上腺皮質合成和分泌糖皮質激素下降，以恢復血漿皮質酮正常水平，糾正老年大鼠HPA軸的過度活性，延緩機體衰老。陳氏等觀察到，六味地黃湯對垂體有增重作用，并使垂體的LH細胞數(shù)量增加，具有促使該細胞代謝增生的作用，同時促進LH的分泌，使其血清濃度增高。且能使睪丸曲細精管上皮細胞增生，使T濃度升高。說明六味地黃湯有可能影響下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)，對該系統(tǒng)各層次器官形態(tài)結構的老化也有良好的改善和調(diào)整作用。王氏等發(fā)現(xiàn)24月齡大鼠下丘腦氨基酸含量水平較3月齡鼠無明顯改變；GABA受體與3H-GABA的特異性結合量明顯下降，RT-PCR檢測GABAB受體Ia、Ib亞單位的mRNA表達明顯下調(diào)；NMDA受體1A、2A亞單位的mRNA表達均有下調(diào)趨勢。經(jīng)驗方使自然衰老大鼠下丘腦抑制性氨基酸Tau、GABA含量明顯上升，GABA受體的特異性結合量明顯上調(diào)，對以GABAB受體Ia、Ib亞單位的mRNA表達有上調(diào)趨勢，而NMDA受體2A的mRNA表達則明顯下調(diào)。左歸丸、右歸丸使老年大鼠下丘腦興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(As p、Tau、GABA)含量均有明顯上升，使其達到新的平衡狀態(tài)。姜氏等證明補。腎填精、活血化瘀、化痰開竅、寧心安神的菖龍丹可提高腦組織NE、5-HT的含量。潘氏等在對虛損病人的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，龜鹿二仙膠囊能顯著提高性激素FSH的含量。袁氏等認為益母延壽方可能是通過降低腦內(nèi)5-HT含量而恢復老齡雌性小鼠的5～HT／DA平衡，從而影響下丘腦一垂體一勝腺的變化。1．3中藥復方對衰老海馬的影響 突觸小泡蛋白是一種特異性的位于軸突終末突觸前囊膜上的糖蛋白。突觸小泡蛋白含量隨年齡的增加而下降。突觸小泡蛋白含量的降低反映了突觸數(shù)量的減少和突觸小泡蛋白合成能力的減弱。其根源是由于神經(jīng)元的衰老所致。任氏等發(fā)現(xiàn)，以補陽為主的復方龜齡集可增高衰老大鼠海馬神經(jīng)細胞突觸小泡蛋白的含量。黃氏等發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)壽丹能增加大鼠腦內(nèi)額葉、海馬等重要腦區(qū)的NE、DA、5-HT的含量，增加腎上腺重量和皮質酮含量。趙氏等觀察左歸丸對老齡大鼠海馬GR位點及其基因表達的影響，結果顯示左歸丸可從基因和蛋白水平上明顯上調(diào)老齡大鼠海馬GR，提示左歸丸可能通過上調(diào)老齡海馬GR以抑制HPA軸亢進，從而延緩腦老化。1．4中藥復方對神經(jīng)內(nèi)分泌免疫的影響 張氏等發(fā)現(xiàn)，補腎的右歸飲能使已升高了的ACTH、CORT進一步升高；健脾的四君子湯在這一反應狀態(tài)中也能使ACTH、CORT進一步升高，但CORT的升高沒有明顯差異；而活血的桃紅四物湯在這一反應狀態(tài)中沒有顯示出明顯的變化。提示補腎中藥能提高機體內(nèi)腎上腺皮質機能對IL-1的反應性或反應能力，而健脾中藥和活血化瘀類中藥似乎沒有這一作用。趙氏等研究表明，與青年鼠比較，老年鼠海馬NF、5-HT和下丘腦NE、DA、5-HT含量顯著下降，海馬糖皮質激素受體(GCR)數(shù)明顯降低，下丘腦GCR數(shù)有下降趨勢，血漿皮質酮含量則顯著升高。而固真方能明顯延續(xù)上述老化現(xiàn)象。研究還表明老年大鼠胸腺GCR核轉位率顯著增高；胸腺胞漿蛋白，核RNA和DNA含量、胸腺重／體重比值均明顯低于青年鼠，血清胸腺因子功能、LTT、IL-2和NK細胞活性明顯下降，LAK細胞活性亦有下降趨勢。而固真方能顯著改善上述免疫功能。劉氏等12朝發(fā)現(xiàn)經(jīng)益氣活血方治療后，老年鼠血漿皮質酮、血清T和E，均明顯升高，血清IL-2及TNF的含量和脾淋巴細胞轉化功能、脾IL-2誘生活性、NK細胞活性亦明顯提高。2單昧藥研究 沈氏等在老年鼠模型和地塞米松造成NEI抑制模型中發(fā)現(xiàn)，淫羊藿能顯著提高皮質酮對Cortrosyn的反應值。另一項實驗采用模擬“腎陽虛”的皮質酮模型大鼠，以淫羊藿及其提取物總黃酮(EF)和多糖(EPs)，分別觀察其對神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)有何不同作用。結果表明，模型組的HPA軸和細胞免疫功能同時受到明顯抑制。淫羊藿水煎劑對HPA軸和細胞免疫均有明顯改善，EF對HPA軸有明顯改善，對細胞免疫亦有一定的改善作用；而EPS僅對細胞免疫有改善作用。張氏等觀察淫羊藿對抑制模型大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能的影響。結果表明，淫羊藿能改善外源性皮質酮對HPAT軸形態(tài)與功能的抑制。與模型組比較，下丘腦室旁核和正中隆起的CRF神經(jīng)元及神經(jīng)纖維明顯增多，腎上腺皮質束狀帶增寬，結構完整；胸腺皮質萎縮減輕，胸腺細胞數(shù)量增多。血漿ACTH、CORT含量明顯上升，淋巴細胞增殖反應、NKCC活性及IFN-誘生能力顯著提高，提示淫羊藿對實驗性HPAT軸抑制大鼠有顯著的改善作用。朱氏等以丹參注射液干預衰老的大鼠模型，觀察丹參對衰老大鼠神經(jīng)細胞凋亡的作用。結果表明，丹參干預后，衰老鼠bcl-2表達上調(diào)，而bax的表達量明顯下降。鹿茸可促進睪酮分泌；喂飼全價鹿茸精能使未成年雄性小鼠睪酮含量增加。鹿茸精注射液能促進去勢大鼠的前列腺、精囊和包皮腺的生長。蛇床子醇提取物能延長小鼠動情期，縮短動情間期，并使去勢小鼠動情，卵巢及子宮重量增加，有類似雌性激素的作用。用前列腺、提肛肌、精囊增重法證明，蛇床子有雄性激素樣作用。蛤蚧具有雌性激素樣作用。蛤蚧醇提取物可延長正常小鼠的動情期，使去卵巢小鼠動情，并使正常小鼠子宮及卵巢重量增加，可促進幼年雌鼠性成熟。蛤蚧醇提物水溶部分表現(xiàn)出雄性激素樣作用，能使小鼠前列腺、精囊、睪丸增重；淫羊藿促進性功能是由于精液分泌亢進，精囊充滿后刺激感覺神經(jīng)，間接興奮性欲而引起。線紋海馬的乙醇提取物可延長正常雌鼠的動情期，并使子宮及卵巢重量增加。海馬提取液表現(xiàn)出雄性激素樣作用，其效力較蛇床子、淫羊藿弱，但比蛤蚧強。女貞子、人參、白術、菟絲子、海狗腎、三七、黃芪、肉蓯蓉、黨參、仙茅等都有這方面的作用。3中藥對更年期綜合征NEI網(wǎng)絡的影響 張氏等根據(jù)腎主生殖理論，以中醫(yī)經(jīng)驗方對去卵巢大鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)中藥復方能顯著增強去勢動物內(nèi)分泌、免疫功能，認為中藥復方可整體調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌、免疫功能，可能通過多種途徑改善更年期婦女臨床癥狀。更年期綜合征患者的失眠、潮熱汗出和心悸等臨床癥狀主要為植物神經(jīng)功能紊亂所致，延婦春通過減少血中DA的含量從而減少NE、E的合成，使交感神經(jīng)興奮性降低；同時，由于它還可使體內(nèi)T3、T4含量減少，使因T3、T4增多所致的心悸、多汗和失眠等癥狀減輕。4展望 利用中醫(yī)藥對衰老時NEI網(wǎng)絡紊亂的機理進行研究具有一定優(yōu)勢，我國學者在此方面的研究已取得可喜的成績。如認為。腎虛衰老腎虛證是具有物質基礎的，在這個過程中，下丘腦發(fā)揮關鍵作用。這對臨床極具指導意義，同時我們也應看到，中醫(yī)藥研究還存在其本身帶來的困難，如證的客觀化問題。另外，在中醫(yī)藥研究越來越微觀化的同時，我們要時刻牢記中醫(yī)的特點—整體觀。這種特點體現(xiàn)在中醫(yī)藥的各個環(huán)節(jié)，我們不可寄希望中藥象單體成分一樣有精確的靶位，從而陷入研究的死胡同，而應充分利用現(xiàn)代科技手段如原位雜交、免疫組化、基因芯片等，在更寬范圍內(nèi)進行研究，以探求中醫(yī)藥多組織多指標的調(diào)控作用。摘自：《中醫(yī)藥信息雜志》文/姚建平，指導：金國琴

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