中藥不良事件發(fā)生原因與對(duì)策

龍膽瀉肝丸致腎衰竭、復(fù)方蘆薈膠囊汞超標(biāo)……近年來(lái)，隨著人們對(duì)藥物不良反應(yīng)的關(guān)注意識(shí)和監(jiān)測(cè)水平的提高，有關(guān)中藥不良事件的文獻(xiàn)報(bào)道逐年增多，提醒人們加關(guān)注中藥的研發(fā)和應(yīng)用中的安全問(wèn)題。在一定程度上，促進(jìn)了中藥的推廣和發(fā)展。在正確分析中藥不良事件產(chǎn)生的原因的基礎(chǔ)上，才能有的放矢地加以預(yù)防和控制。本文就此問(wèn)題進(jìn)行了闡述，希望能夠引起廣大讀者的關(guān)注。

——編者按

多因素導(dǎo)致中藥不良事件

國(guó)外多數(shù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)資料表明，在住院中，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～20%。雖然中藥相對(duì)來(lái)說(shuō)有較高的安全性，但仍然會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。而且，由于服用不當(dāng)?shù)纫蛩?，中藥的不良事件更是時(shí)有發(fā)生。導(dǎo)致中藥不良事件發(fā)生的因素很多，涉及生產(chǎn)、應(yīng)用等多環(huán)節(jié)。

對(duì)中藥毒性認(rèn)識(shí)不足中藥的治療作用與毒副作用是相對(duì)的，也是可以相互轉(zhuǎn)化的。然而，一些患者甚至少數(shù)醫(yī)務(wù)人員卻認(rèn)為中藥是天然藥物，大量服用或長(zhǎng)時(shí)間服用無(wú)害，因此私自加大劑量或延長(zhǎng)服用時(shí)間，造成了不必要的中藥中毒事件。如人參在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為滋補(bǔ)身體的上品，但是也會(huì)引起心煩意亂、頭痛、眩暈、失眠、心律不齊、血壓升高和上消化道出血等毒副反應(yīng)。

此外，一些患者未咨詢(xún)專(zhuān)業(yè)醫(yī)師，輕信游醫(yī)、迷信單方、擅自使用中藥、誤用有毒中草藥也是產(chǎn)生中藥不良事件的重要原因之一。例如，民間認(rèn)為魚(yú)膽可清肝明目，致吞服魚(yú)膽中毒者屢見(jiàn)不鮮。

配伍及合用不當(dāng)中草藥數(shù)為配伍用藥，中藥制劑亦大部分由多種中藥材配方制成。由于中藥的化學(xué)成分復(fù)雜，若配伍得當(dāng)，則減少毒性，如四物湯，方中甘草、干姜能制約附子的毒性;若配伍不當(dāng)，則增加毒性，如黎蘆與人參同時(shí)服用，黎蘆的毒性會(huì)超過(guò)其毒性的幾倍，引起中毒。

中西藥聯(lián)用不當(dāng)也會(huì)導(dǎo)致不良事件。如朱砂等含汞成分的中藥與西藥溴化鉀、碘化鉀合用，可引起赤痢樣大便，導(dǎo)致藥源性腸炎。又如中成藥消渴丸中，除含黃芪、生地、花粉外，還含0.25克優(yōu)降糖。但其被誤認(rèn)為純中藥制劑，應(yīng)用中出現(xiàn)低血糖昏迷的報(bào)道較多。

服用不當(dāng)機(jī)體對(duì)藥物毒性的耐受性是有限度的，超出限度的用量往往是引起中毒反應(yīng)的最常見(jiàn)原因之一。從所報(bào)道的中藥致腎損害病例看，絕大多數(shù)是由于大劑量或超大劑量使用中藥所致?！吨兴幋筠o典》載關(guān)木通煎劑內(nèi)服量為1.5～4.5克，而臨床報(bào)道關(guān)木通中毒病例用量多超過(guò)常用量的數(shù)倍甚至數(shù)十倍。

另外，有些藥物即使是在安全用量范圍內(nèi)長(zhǎng)期連續(xù)服用，其毒性成分也有可能在體內(nèi)蓄積而引起中毒反應(yīng)，如朱砂、輕粉、鉛丹、汞和黃藥子等。即使是書(shū)中未注明有毒的藥物，若超量服用或長(zhǎng)期服用，也同樣會(huì)令人體出現(xiàn)不同程度的毒性反應(yīng)。如甘草長(zhǎng)期服用可出現(xiàn)浮腫、血壓升高、鈉潴留、血鉀降低、四肢無(wú)力等不良反應(yīng)。

藥不對(duì)證辨證論治，對(duì)證用藥是中醫(yī)臨床用藥的精髓，如辨證不當(dāng)，可導(dǎo)致中藥不良事件的發(fā)生。如用黃連、黃芩、黃柏和大黃組成的復(fù)方來(lái)治療實(shí)熱型細(xì)菌感染，符合“熱者寒之”一中醫(yī)基本治則，但同是細(xì)菌感染，若為虛寒證，還用此方治療，不僅療效不佳，還會(huì)出現(xiàn)中毒癥狀。

患者個(gè)體差異服用中藥應(yīng)考慮患者的體質(zhì)，有些人對(duì)某些藥物可產(chǎn)生特殊反應(yīng)，故用藥宜因人而異，對(duì)于兒童、老年人、孕婦、哺乳期婦女、敏感性體質(zhì)及特異性遺傳患者的用藥要慎重。例如有文獻(xiàn)報(bào)道，胖大海本來(lái)無(wú)毒，卻有患者因咽喉疼痛泡服胖大海后出現(xiàn)血尿，后詢(xún)問(wèn)得知患者的母親也有泡服胖大海后血尿史。

炮制不規(guī)范中藥炮制的目的之一即為消除或降低藥物的毒性，突出藥物的治療作用，若不如法炮制，則往往容易引起毒性反應(yīng)。如半夏、附子等需用炮制品入藥，若用生品代替或雖經(jīng)炮制但不規(guī)范，可出現(xiàn)局部強(qiáng)烈的刺激感，如舌、咽、口腔麻木、腫痛和張口困難等中毒癥狀，嚴(yán)重者甚至嘔吐、窒息。

中藥的藥理作用如甘草含有擬腎上腺皮質(zhì)激素樣作用的物質(zhì)，可導(dǎo)致鈉潴留和鉀排泄量增強(qiáng)，引起水腫、低血鉀、高血壓、全身乏力等不良反應(yīng)，甚至?xí)?dǎo)致代謝性堿中毒。

中藥的不良反應(yīng)還往往與其所含的化學(xué)成分直接相關(guān)，如牽牛子中含有的牽牛子苷可刺激腎臟發(fā)生損傷，導(dǎo)致急性腎功能衰竭;山慈姑含有的秋水仙堿，在體內(nèi)可迅速氧化成有劇毒的氧化二秋水仙堿，對(duì)泌尿系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的刺激和損害。

品種混淆由中藥材品種混淆造成的錯(cuò)用或誤用現(xiàn)象至今仍未杜絕。如五加皮有北五加皮即香加皮和南五加皮即五加皮之分，有的地方南、北五加皮不分，臨床上有過(guò)很多誤用香加皮而中毒死亡的報(bào)道。有人曾報(bào)道過(guò)東北地區(qū)誤將有毒的大葉柴胡充當(dāng)柴胡用而發(fā)生中毒的事故。

另外，還有一些特殊的情況，如蜂蜜無(wú)毒，但蜜蜂采集雷公藤等有毒植物花粉所釀之蜜，則有可能致腎損傷。曾有人報(bào)道某一地區(qū)發(fā)生多起食用蜂蜜導(dǎo)致急性腎功能衰竭的事件，檢驗(yàn)蜂蜜中的成分，發(fā)現(xiàn)其含有與蜜源相同的成分。

三對(duì)策減少中藥不良事件

，國(guó)家有關(guān)部門(mén)及人民群眾的用藥安全意識(shí)不斷提高，有力地保證了中藥應(yīng)用的安全、有效，但若想杜絕中藥不良事件的發(fā)生，仍需加強(qiáng)三個(gè)方面的工作。

加強(qiáng)質(zhì)量管理和控制要降低不良事件發(fā)生率，首先應(yīng)杜絕中草藥品種混亂的現(xiàn)象。藥材的采收、加工、炮制和貯藏條件必須符合《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）的要求，避免外界環(huán)境對(duì)中藥的污染。對(duì)于中成藥和中藥制劑，在其有效成分不甚明了的情況下，完善制備工藝尤為重要，生產(chǎn)過(guò)程必須在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的要求下，進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。同時(shí)，在藥品的流通領(lǐng)域，嚴(yán)格按照《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）的要求加強(qiáng)中藥的質(zhì)量管理和控制。

完善中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系最近，我國(guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系建設(shè)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但與國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家的組織機(jī)構(gòu)和監(jiān)測(cè)效能相比還有一定的距離。首先要提高藥劑人員、醫(yī)護(hù)人員對(duì)中藥不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，使其相互配合，及時(shí)準(zhǔn)確地收集資料進(jìn)行系統(tǒng)分析。其次，要建立中藥不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥不良反應(yīng)的信息需求，指導(dǎo)臨床安全、合理應(yīng)用中藥，為開(kāi)展中藥不良反應(yīng)的流行病學(xué)研究和中藥毒理學(xué)研究提供線(xiàn)索。同時(shí)要充分調(diào)動(dòng)中醫(yī)藥人員(尤其是老中醫(yī))和患者(或監(jiān)護(hù)人或護(hù)理人員)對(duì)中藥不良反應(yīng)的識(shí)別和防衛(wèi)能力，形成報(bào)告不良反應(yīng)的習(xí)慣。

加強(qiáng)中藥安全性相關(guān)研究隨著現(xiàn)代科技的飛速發(fā)展，相關(guān)分析儀器及分析技術(shù)的日益成熟，特別是氣相、高效液相色譜、氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用、放射性同位素等分析技術(shù)的廣泛應(yīng)用，為中藥毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)的研究提供了技術(shù)支持。

一是積極開(kāi)展與中藥的毒性成分及其與有效成分之間關(guān)系的研究。當(dāng)毒-效成分分屬不同的物質(zhì)(群)時(shí)，可通過(guò)剔除有毒成分達(dá)到減毒的目的;當(dāng)毒-效成分屬于同一物質(zhì)(群)時(shí)，則結(jié)合毒性的特點(diǎn)，通過(guò)控制劑量、療程、修改適應(yīng)證，或改進(jìn)工藝等方法減輕毒性。

二是開(kāi)展中藥毒理學(xué)的研究。中藥毒理學(xué)研究即研究毒物和超劑量給藥對(duì)機(jī)體的影響、藥物對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)和毒性作用機(jī)制，為避免中毒及中毒后的解救提供科學(xué)依據(jù)。目前，對(duì)有毒中藥、中藥中有毒成分的研究不充分，對(duì)金屬及礦物藥的安全性基礎(chǔ)研究不足。

三是建立信息化平臺(tái)，綜合評(píng)價(jià)中藥的不良反應(yīng)與安全性。中藥不良反應(yīng)研究往往涉及多種毒效指標(biāo)，如生化、形態(tài)、定性和定量指標(biāo)等，將多個(gè)指標(biāo)用多變量方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，建立標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)模型，可用于評(píng)價(jià)中藥對(duì)各臟腑器官的損害及其程度，以便對(duì)整體的狀態(tài)作出全面統(tǒng)一的評(píng)價(jià)。同時(shí)，應(yīng)用現(xiàn)代藥理學(xué)的方法對(duì)常用中藥進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，確立以中藥指紋圖譜、含量測(cè)定、毒性成分的鑒別、檢查、限度為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的安全評(píng)價(jià)體系，指導(dǎo)臨床合理用藥，適應(yīng)中藥國(guó)際化的要求。

此外，應(yīng)加強(qiáng)合理應(yīng)用中藥的教育。可以通過(guò)建立中藥不良事件信息網(wǎng)站，開(kāi)展中藥合理應(yīng)用的科普教育工作;將已經(jīng)成熟的中藥安全性研究的成果寫(xiě)進(jìn)中醫(yī)藥院校教材之中，強(qiáng)化中藥安全性知識(shí)的教育;舉辦中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)培訓(xùn)班等來(lái)強(qiáng)化人們的中藥不良反應(yīng)意識(shí)。（于雙慧 陳曉輝 畢開(kāi)順）

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