新輔助化療+靶向治療狙擊乳腺癌

新輔助化療+靶向治療狙擊乳腺癌

吳志

近年來，乳腺癌的發(fā)病率不斷增高，已成為危害婦女健康的一大殺手，尋求有效的治療手段顯得越來越重要。半個(gè)世紀(jì)以來，乳腺癌的治療已經(jīng)由外科為主逐漸轉(zhuǎn)變到手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、生物治療和放射治療等綜合治療。許多新的理念不斷導(dǎo)入腫瘤的臨床治療中，早期乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡率因此而顯著降低。南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科主任歐陽學(xué)農(nóng)日前介紹了乳腺癌治療的最新理念，提出新輔助化療和靶向治療已成為乳腺癌內(nèi)科治療的重要手段。

新輔助化療趨向個(gè)體化

長期以來，臨床上對局部進(jìn)展期乳腺癌多采用先手術(shù)后進(jìn)行輔助化療或內(nèi)分泌療法等經(jīng)典的治療模式，將局部治療始終放在較重要的位置。然而，盡管手術(shù)的范圍不斷擴(kuò)大，但并沒有提高患者術(shù)后生存率。如何有效地早期控制全身的微小轉(zhuǎn)移灶，是改善乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵，即達(dá)到從以局部治療為主到注重全身治療這一觀念的轉(zhuǎn)變。

新輔助化療又稱術(shù)前化療、早期化療及誘導(dǎo)化療，目前已經(jīng)成為乳腺癌多學(xué)科綜合治療的主要部分。歐陽學(xué)農(nóng)說，作為一種新的抗腫瘤治療模式，將化療時(shí)間提早到手術(shù)之前，首先可以使更多的患者在獲得同等療效的同時(shí)保留了乳房，留住了女性的外形美。同時(shí)，這種治療模式對于增加手術(shù)切除率，防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善生存期和預(yù)測預(yù)后無疑都具有重要的作用。

歐陽學(xué)農(nóng)說，既往的術(shù)后輔助化療，多從經(jīng)驗(yàn)方案中選用，很難在治療前較準(zhǔn)確地判定其有效性，只有在患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后才能發(fā)現(xiàn)其無效。新輔助化療以未切除的腫瘤為藥物療效觀察指標(biāo)，在治療早期即可以通過腫瘤的縮小程度等指標(biāo)，判定使用的化療方案是否敏感有效，這樣可以達(dá)到體內(nèi)藥敏試驗(yàn)的效果，更趨向個(gè)體化治療，有效地防止了盲目用藥給患者帶來的損失。他介紹說，對進(jìn)展期乳腺癌患者進(jìn)行新輔助化療時(shí)，宜選擇含蒽環(huán)類、紫杉類藥物等術(shù)后輔助化療有效的聯(lián)合方案，至少需要4個(gè)周期。因?yàn)閮蓚€(gè)周期的治療尚不足以對較大的腫瘤產(chǎn)生縮小與降期的效果。而更多周期的治療會(huì)使藥物的毒性增加，使化療后手術(shù)的危險(xiǎn)性增大。也有研究顯示，在不導(dǎo)致嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)的前提下，對新輔助化療有效的患者，延長化療至6～8個(gè)周期，也能獲得較好的臨床效果。

然而，目前大家對新輔助化療還存在眾多分歧和爭議，主要是其完全緩解率低、無確切的術(shù)前療效評價(jià)方法、缺少療效和生存的預(yù)測及監(jiān)測手段；一些早期患者如果新輔助化療不敏感而療程過長，有延誤手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)；較高的化療強(qiáng)度，較多的化療周期數(shù)會(huì)降低患者的免疫力，使新輔助化療后的手術(shù)危險(xiǎn)性增高。

歐陽學(xué)農(nóng)表示，如何更合理地選用高效低毒的化療藥物組合，確立相對的周期治療強(qiáng)度，進(jìn)一步制定反映臨床緩解程度的客觀指標(biāo)，確立局部切除范圍的方法，降低局部復(fù)發(fā)率的有效措施等，都是新輔助化療今后面臨的有待解決的重要課題。

靶向治療瞄準(zhǔn)特定患者

隨著對腫瘤細(xì)胞生長、增殖、凋亡的分子機(jī)制研究的深入，腫瘤的治療已進(jìn)入生物治療時(shí)代，靶向性地治療腫瘤成為可能。目前，乳腺癌三大治療手段(手術(shù)、放療、化療)之后的分子靶向治療已成為的有效治療手段之一。

據(jù)歐陽學(xué)農(nóng)介紹，分子靶向治療就是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物。藥物進(jìn)入體內(nèi)以后只會(huì)特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，能高效地抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，有著更強(qiáng)的針對性、更高的效率和更小的不良反應(yīng)。

目前，已有20余個(gè)分子靶向藥物獲得FDA的認(rèn)可，被批準(zhǔn)用于多種血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤的臨床治療。按藥物分子的大小，靶向藥物主要分為大、小分子化合物兩大類。研究顯示，靶向治療藥物的單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用、靶向治療與化療或內(nèi)分泌治療的聯(lián)合應(yīng)用能夠提高乳腺癌的療效，延長晚期乳腺癌患者的生存期，并提高早期乳腺癌患者的長期生存率。

歐陽學(xué)農(nóng)舉例說，在乳腺癌的發(fā)病因素中，有一個(gè)叫作HER2的致癌基因發(fā)揮了主要的作用，近1/3的乳腺癌患者存在著HER2基因的過度表達(dá)。這些患者的腫瘤細(xì)胞惡性程度高，容易復(fù)發(fā)并產(chǎn)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療比較困難，將來的預(yù)后也比較差。對此，研制出了第一個(gè)針對HER2基因的靶向治療藥物曲妥珠單抗，它能阻斷腫瘤細(xì)胞的信息傳播通道，達(dá)到抑制惡性腫瘤的目的。

靶向治療具有神奇的療效，但在應(yīng)用中也有嚴(yán)格條件，不是所有的乳腺癌患者都可以使用。歐陽學(xué)農(nóng)說，靶向藥物所針對的是特定的靶子，就像導(dǎo)彈發(fā)射前需要雷達(dá)和衛(wèi)星幫助尋找并鎖定目標(biāo)一樣，它也需要一些輔助手段。拿曲妥珠單抗來說，在使用前首先要確定乳腺癌患者體內(nèi)有沒有可以進(jìn)攻的目標(biāo)，即HER2基因表達(dá)的蛋白受體。臨床上檢測HER2基因就相當(dāng)于在使用雷達(dá)和衛(wèi)星定位，一旦明確目標(biāo)的存在，使用曲妥珠單抗就能取得明顯的打擊效果。否則，如果目標(biāo)不明確，也就是說對HER2基因呈陰性反應(yīng)的患者，盲目使用只會(huì)事倍功半。

靶向治療藥物可能成為乳腺癌治療的新突破，但也存在療效難以預(yù)測、易產(chǎn)生耐藥性、藥物價(jià)格昂貴等問題。歐陽學(xué)農(nóng)表示，對乳腺癌的治療應(yīng)該還是在早期“手術(shù)+放療”的經(jīng)典治療基礎(chǔ)上，再尋求新的突破，而不能把希望放在發(fā)現(xiàn)癌變后的治療上。早期、中期、中晚期的乳腺癌患者，只要身體狀態(tài)能耐受手術(shù)，均應(yīng)首選手術(shù)治療。因?yàn)槭中g(shù)是直接切除病灶，減少局部復(fù)發(fā)，能最有效地提高患者的生存率。

乳腺癌怎樣治療

乳腺癌應(yīng)采用綜合治療的原則，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者身體情況以及腫瘤的生物學(xué)行為，聯(lián)合藥物治療、手術(shù)治療、放療、化療等方式，來提高療效和改善患者生活質(zhì)量。
1.藥物治療：患者可遵醫(yī)囑進(jìn)行內(nèi)分泌治療，通過使用抗雌激素藥物，如他莫昔芬、托瑞米芬等，來減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，或使用芳香化酶抑制劑，如來曲唑、依西美坦等，來進(jìn)行治療。
若患者出現(xiàn)HER2陽性時(shí)，可遵醫(yī)囑進(jìn)行靶向治療，通過使用曲妥珠單抗、拉帕替尼、呲咯替尼等藥物，來改善癥狀。
2.手術(shù)治療：早期乳腺癌患者，在身體情況允許的情況下，可在醫(yī)生建議下，選擇保留乳房的乳腺癌切除術(shù)、全乳房切除術(shù)等手術(shù)，將病灶切除。
3.放療：若原發(fā)腫瘤最大徑≥5cm，或腋窩清掃不徹底，或淋巴結(jié)檢測不徹底時(shí)，可在醫(yī)生建議下，選擇外照射和近距離放射，通過高能射線來殺死癌細(xì)胞。
4.化療：化療在治療乳腺癌過程中占有較重要的地位，患者可遵醫(yī)囑使用多柔比星、紫杉醇、氟尿嘧啶等藥物，以此來殺滅手術(shù)無法清除的微小病灶，減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。
生活中，患者應(yīng)保持良好的心態(tài)，積極調(diào)整生活方式，配合醫(yī)生治療。

三陰乳腺癌治療的最好方法是什么？可以治愈嗎？生存率高嗎？

目前這種情況是不能夠完全治愈的，乳腺癌這種情況只能選擇進(jìn)行手術(shù)治療，然后進(jìn)行化療和放療，主要是控制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散情況的，目前對于癌癥的治療主要是這些方法，同時(shí)也需要保證良好的情緒，注意，高蛋白的食物，這樣增加免疫力來減少癌細(xì)胞的擴(kuò)散。
目前普遍認(rèn)為BRAC1/2突變的三陰性乳腺癌可能對鉑類特別敏感，新輔助化療已經(jīng)成為三陰性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。
2018ASCO年會(huì)上報(bào)告了一則研究：轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌一線治療的選擇上，順鉑聯(lián)合吉西他濱在客觀緩解率和無進(jìn)展生存期方面優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合吉西他濱。
除此之外，英國癌癥研究所機(jī)構(gòu)的研究人員評估了卡鉑與多西紫杉醇治療晚期三陰性乳腺癌患者的療效。研究人員認(rèn)為BRCA1/2基因突變的晚期三陰性乳腺癌患者也許可以在鉑類藥物化療中受益。
聯(lián)合治療
目前臨床上出現(xiàn)其他治療方案的研究，尤其是PARP抑制劑的研究。PARP是一個(gè)體內(nèi)正常存在的能夠修復(fù)DNA的酶，細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期信號傳導(dǎo)都需要它。
腫瘤細(xì)胞生長迅速，容易出現(xiàn)DNA損傷的情況，而且BRCA1/2突變的腫瘤細(xì)胞對PARP抑制劑更加敏感。

HER2陽性乳腺癌靶向藥

HER2 原癌基因或C-erbB2 編碼一個(gè)單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)，它在多種癌癥中過度表達(dá)，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介導(dǎo)細(xì)胞生長，分化和存活，能促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲性擴(kuò)散。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2 過度表達(dá)。HER2 基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面HER2 蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2蛋白活化。與HER2陰性癌癥相比，HER2陽性腫瘤更具侵襲性，并與較短的生存時(shí)間，較差的總體存活率，更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。X轉(zhuǎn)移）有關(guān)。大約30％至50％的HER2陽性乳腺癌患者會(huì)隨著時(shí)間的推移發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。
臨床上erb-B2表達(dá)與患者預(yù)后密切相關(guān)，erb-B2高表達(dá)的患者易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，存活期短。由于erb-B2在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平具有顯著的差異，因而已成為腫瘤免疫生物治療的理想靶點(diǎn)，亦是目前腫瘤治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)分子。
適用于乳腺癌的靶向藥大體可以分為單克隆抗體，TKI類小分子靶藥及單克隆抗體和化合物的偶聯(lián)體。

商品名：赫賽汀 Herceptin?；2003年在國內(nèi)上市
適應(yīng)癥：
HER2陽性早期乳腺癌輔助、新輔助治療；HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌；HER2陽性的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌。

Herstatin是近年來發(fā)現(xiàn)的唯一天然存在的erb-B2自身抑制分子，它是erb-B2 mRNA加工過程中選擇性剪接的產(chǎn)物，是一種可溶性的erb-B2受體。
曲妥珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，特異性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。此抗體含人IgG1 框架，互補(bǔ)決定區(qū)源自鼠抗p185 HER2 抗體，能夠與HER2 綁定。
曲妥珠單抗，是抗Her 2的單克隆抗體，抗腫瘤的基因治療藥物。它通過將自己附著在Her2（人類表皮生長因子受體）上來阻止人體表皮生長因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞的生長，赫賽汀還可以刺激身體自身的免疫細(xì)胞去摧毀癌細(xì)胞。臨床上目前主要用于Her-2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。單藥治療可用于已接受過一個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；可與紫杉醇聯(lián)合治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
曲妥珠單抗在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2 過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC 被證明在HER2 過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2 非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。

商品名：帕捷特?；2018年12月17日中國獲批
適應(yīng)癥：
本品適用于與曲妥珠單抗和化療聯(lián)合作為具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2陽性乳腺癌患者的輔助治療及新輔助治療。

帕妥珠單抗（商標(biāo)perjeta德國羅氏）是一種單克隆抗體。它是第一個(gè)被稱作“HER二聚化抑制劑”的單克隆抗體。通過結(jié)合HER2，阻滯了HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩了腫瘤的生長。

商品名：Ado-trastuzumab emtansine；國內(nèi)尚未獲批
適應(yīng)癥：
作為單藥，適用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。既往接受曲妥珠單抗和一種紫杉類藥物，分開或聯(lián)合使用?；颊邞?yīng)有以下任一情況：（1）對轉(zhuǎn)移疾病以前接受治療。（2）完成輔助治療期間或6個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)。用于既往新輔助接受抗HER-2靶向治療后仍存在殘存病灶的HER-2陽性乳腺癌的輔助治療。（2019年5月3日美國FDA批準(zhǔn)）

T-DM1是由抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦新（DM1）通過硫醚連接子連接而成的抗體偶聯(lián)物(即ADC藥物)，具有“團(tuán)滅”HER2陽性腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)。該藥由羅氏和ImmunoGen共同研發(fā)，于2013年被FDA批準(zhǔn)用于治療已經(jīng)接受過曲妥珠單抗和紫杉醇化療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者，并在2019年再下一城，被FDA批準(zhǔn)用于接受紫杉類和曲妥珠單抗新輔助治療后有殘留的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

商品名：泰立沙；2013年上市
適應(yīng)癥：
聯(lián)合卡培他濱治療既往接受過赫賽汀，蒽環(huán)類或紫杉類藥物治療的 HER2 陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 聯(lián)合卡培他濱治療既往接受/未接受過赫賽汀治療的 HER2 陽性晚期乳腺癌患者，使用本品前應(yīng)接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療。

拉帕替尼（lapatinib，Tykerb）是一種口服的小分子表皮生長因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑。它是一種化學(xué)品?；瘜W(xué)名稱N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺，分子式為C29H26ClFN4O4S，分子量為581.05800。拉帕替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過度表達(dá)的，既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

商品名：艾瑞妮；2018年8月14日國內(nèi)上市
適應(yīng)癥：
聯(lián)合卡培他濱治療既往接受/未接受過赫賽汀治療的 HER2 陽性晚期乳腺癌患者，使用本品前應(yīng)接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療

商品名：Nerlynx；國內(nèi)暫未獲批
適應(yīng)癥：
目前來那替尼已經(jīng)在NCCN等指南推薦中用于早期強(qiáng)化輔助和晚期CNS轉(zhuǎn)移的患者，并獲得早期適應(yīng)癥批準(zhǔn)；尚未在中國內(nèi)地上市。

來那替尼作用靶點(diǎn)廣泛而特異，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2藥物中靶點(diǎn)最為廣泛的一類藥物，在曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼耐藥后仍可以考慮來那替尼為主的治療。

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