序貫使用他莫昔芬和依西美坦可提高早期乳腺癌患者生存率

在2006年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上,英國(guó)腫瘤研究所的Bliss教授報(bào)告了IES(Intergroup Exemestane Study)試驗(yàn)的最新結(jié)果。

IES是一項(xiàng)大規(guī)模、多國(guó)、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn),共有37個(gè)國(guó)家、20個(gè)協(xié)作組織和366個(gè)研究中心參與。1998年2月至2003年2月,該試驗(yàn)共納入4724例絕經(jīng)后雌激素受體(ER)陽(yáng)性或不明的乳腺癌患者。所有病例在接受手術(shù)后先用他莫昔芬(TAM)治療2~3年(每日口服20mg),然后再被隨機(jī)分為兩組,一組(2352例)改用依西美坦(阿諾新)治療(每日口服25mg),另一組(2372例)繼續(xù)接受TAM治療2~3年(圖1),兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料無(wú)顯著差異(表1)。主要研究終點(diǎn)為無(wú)病生存期(DFS)。

在中位隨訪55.7個(gè)月后,共有808個(gè)首發(fā)事件發(fā)生和483例患者死亡。首發(fā)事件定義為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌或任何原因的非乳腺癌死亡。該研究結(jié)果顯示,TAM組和依西美坦組首發(fā)事件數(shù)分別為454和354個(gè),其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌和非乳腺癌死亡事件數(shù)分別為256與214個(gè)、68與49個(gè)、35與18個(gè)、95與73個(gè)。

上述結(jié)果表明,接受交叉至依西美坦治療可顯著減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌和降低非乳腺癌死亡率。意向治療(ITT)分析顯示,與TAM組患者相比,接受交叉至依西美坦治療組患者的DFS增加了24%(P=0.0001)。在中位隨訪2.5年時(shí),兩組的絕對(duì)差異為3.2%;隨訪5年時(shí),絕對(duì)差異為3.4%。雖然入組標(biāo)準(zhǔn)限定為ER陽(yáng)性或不明患者,但后來(lái)仍發(fā)現(xiàn)有122例患者(依西美坦組56例,TAM組66例)ER陰性。為此,對(duì)ITT和ER陽(yáng)性或不明患者均進(jìn)行了生存分析。在ER陽(yáng)性或不明患者中,接受交叉至依西美坦治療患者的DFS顯著高于單用TAM治療的患者(P=0.0001),DFS提高了25%(圖2),中位隨訪2.5年和5年時(shí)的絕對(duì)差異分別為3.4%和3.5%。

總生存的ITT分析顯示,依西美坦組患者長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)更大,較TAM組患者提高了15%,但無(wú)顯著差異(P=0.08)。進(jìn)一步分析顯示,對(duì)ER陽(yáng)性或不明患者(已去除ER陰性患者),依西美坦組較TAM組患者的生存機(jī)會(huì)提高了17%,總生存受益達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界意義(P=0.05)(圖3)。

上述療效分析表明,對(duì)ER陽(yáng)性或不明患者,在TAM 治療2~3年后改用依西美坦,可使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%(未經(jīng)修正檢驗(yàn)的P值=0.005,經(jīng)修正檢驗(yàn)后的P值=0.04);同時(shí),改用依西美坦可降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)25%(P=0.0001),降低對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)24%以及降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)18%。

安全性分析顯示,肌肉關(guān)節(jié)不良事件,包括骨折、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率,依西美坦組顯著高于TAM組(分別為7.0%對(duì)比4.9%,17.5%對(duì)比14.6%,20.8%對(duì)比15.1%,P值均小于0.05);而TAM組患者的婦科事件,如嚴(yán)重婦科事件、陰道出血、子宮內(nèi)膜增生、子宮息肉或纖維瘤(分別為9.8%對(duì)比6.4%,7.1%對(duì)比4.8%,1.0%對(duì)比0.2%,4.0%對(duì)比1.4%,P值均小于0.05);TAM組血栓形成(3.1%對(duì)比1.9%,P

由于IES臨床試驗(yàn)中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)55.7個(gè)月,因此,該研究結(jié)果為臨床實(shí)踐中序貫應(yīng)用他莫昔芬和依西美坦提供了可靠的依據(jù)。目前,已有40多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)序貫使用依西美坦,并在主要的治療指南中被推薦使用。

乳腺癌治療簡(jiǎn)史（一）

過(guò)去40多年進(jìn)行大量試驗(yàn)后，科學(xué)家在乳腺癌的篩選、治療、預(yù)防等方面取得了巨大成就。超過(guò)90%的乳腺癌患者能進(jìn)行早期診斷，手術(shù)創(chuàng)傷更小，出現(xiàn)了許多高效的治療方法?；?qū)W領(lǐng)域的研究結(jié)果造成了新預(yù)防性藥物和手術(shù)的出現(xiàn)。從而降低了高風(fēng)險(xiǎn)人群患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

目前，乳腺癌診斷后5年生存率達(dá)到90%、與1980s比較死亡率下降了1/3。然而，仍需要科學(xué)家進(jìn)行更多的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)更好的治療晚期乳腺癌和乳腺癌耐藥的方法，解決不同種族之間乳腺癌死亡率差異。

1894

出現(xiàn)了乳腺癌根治術(shù)

1894年，William Halsted提出乳腺癌通過(guò)周?chē)M織和淋巴結(jié)向全身擴(kuò)散的理論。根據(jù)這個(gè)理論，Halsted發(fā)明了乳腺癌根治術(shù)，就是切除患者全部乳房、周?chē)馨徒Y(jié)和胸部肌肉。與之前的手術(shù)方法比較，這種新手術(shù)方法提高了有效率、降低了周?chē)M織的癌癥復(fù)發(fā)。但是新方法的不良反應(yīng)明顯，而且切除乳房后的外觀缺陷嚴(yán)重影響了女性生活質(zhì)量。在下一個(gè)世紀(jì)，乳腺癌手術(shù)變得更保守和有效，讓許多女性避免了乳房全切。

1941

抑制卵巢功能和降低激素水平可以改善乳腺癌治療效果

研究者發(fā)現(xiàn)卵巢功能和激素水平可以顯著影響絕經(jīng)前乳腺癌患者的治療結(jié)果。研究者使用多種方法，如對(duì)卵巢進(jìn)行高劑量放射治療、手術(shù)切除卵巢、手術(shù)切除腎上腺等，延緩乳腺癌復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)乳腺癌根治術(shù)后患者的生存時(shí)間。

醫(yī)生已了解到75%的乳腺癌受到雌激素和孕激素影響。與手術(shù)或放療不同，戈舍瑞林（goserelin）、他莫昔芬（tamoxifen）和芳香酶抑制劑等藥物常用于干擾雌激素作用或抑制激素的產(chǎn)生。這種治療方式的風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)更小。

1971

早期乳腺癌患者接受局部切除效果更好

研究者證實(shí)局部切除方法（叫做乳房全切除：只切除乳房組織，而不是乳房、胸壁肌肉、腋下淋巴結(jié)）對(duì)早期乳腺癌治療效果更好。新方法減少了患者術(shù)后疼痛、加快了身體恢復(fù)時(shí)間。同時(shí)，新方法為將來(lái)的保乳手術(shù)提供了經(jīng)驗(yàn)。

1974

阿霉素用于治療晚期乳腺癌

第一次證實(shí)化療藥物阿霉素（doxorubicin）對(duì)晚期乳腺癌有效。目前，阿霉素仍是治療乳腺癌的主要藥物之一，常與其他藥物聯(lián)合使用，如環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）、紫杉醇（paclitaxel）、多西他賽（docetaxel）等。

1975

輔助化療提高早期乳腺癌效果

Bernard Fisher和Gianni Bonadonna醫(yī)生評(píng)估了手術(shù)后化療（輔助化療）的風(fēng)險(xiǎn)和獲益后得出，早期乳腺癌患者接受術(shù)后輔助化療可以延長(zhǎng)生存時(shí)間。研究者使用了左旋苯丙氨酸氮芥（L-phenylalanine mustard）或環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤（methotrexate）、氟尿嘧啶（fluorouracil）聯(lián)合方案。

經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，輔助化療逐漸成為早期乳腺癌主要治療方案之一，改善了生存時(shí)間和有效率。現(xiàn)在，早期乳腺癌患者診斷后的5年生存率達(dá)到90%。

另外，這個(gè)試驗(yàn)成為其他常見(jiàn)腫瘤輔助化療的樣板?，F(xiàn)在結(jié)腸癌、肺癌等腫瘤都在做輔助化療。

1977

FDA批準(zhǔn)了突破性創(chuàng)新藥他莫昔芬

FDA批準(zhǔn)化療藥物他莫昔芬（tamoxifen）用于治療晚期乳腺癌。他莫昔芬可以抑制多種乳腺癌生長(zhǎng)和擴(kuò)散的雌激素活性。在隨后的20多年里，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了他莫昔芬的其他適應(yīng)癥，如預(yù)防乳腺癌等。同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)他莫昔芬只對(duì)雌激素受體和/或孕激素受體陽(yáng)性患者效果好，對(duì)于這些受體陰性患者的效果不佳。

乳腺X線攝影技術(shù)的發(fā)展挽救了更多生命

乳腺X線攝影技術(shù)常規(guī)篩查的普及幫助醫(yī)生更容易發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌。在1980s中期，年齡超過(guò)40歲的女性中約有1/3進(jìn)行了乳腺癌篩查。到了2008年，這個(gè)篩查比例提高到70%。與1975年比較，高篩查率減少了近27%的美國(guó)乳腺癌患者死亡率。

雌激素受體狀態(tài)可以預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

研究者知道性激素在乳腺癌生長(zhǎng)過(guò)程中起作用。但是直到1977年，研究者第一次證實(shí)與雌激素受體陰性乳腺癌患者比較，雌激素受體陽(yáng)性患者術(shù)后復(fù)發(fā)率低。這個(gè)發(fā)現(xiàn)幫助醫(yī)生區(qū)分哪些患者在術(shù)后需要化療或放療等更激進(jìn)治療。

乳腺癌患者可以選擇保乳手術(shù)

研究結(jié)果顯示早期乳腺癌患者進(jìn)行乳房腫瘤切除術(shù)（只切除腫瘤，而不是整個(gè)乳房）后接受輔助放療效果與乳腺癌根治術(shù)效果一樣。該治療方案有創(chuàng)傷小、保留乳房外形完整性等優(yōu)點(diǎn)，讓患者更容易回到生活和工作狀態(tài)。

1986

他莫昔芬可減少乳腺癌復(fù)發(fā)

他莫昔芬批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后乳腺癌患者術(shù)后治療。研究數(shù)據(jù)顯示術(shù)后激素治療5年可以減少腫瘤復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

1994

紫杉醇成為乳腺癌患者重要選擇

研究證實(shí)紫杉醇二線治療其他藥物治療失敗的晚期乳腺癌效果非常好。隨后的研究結(jié)果證實(shí)紫杉醇聯(lián)合阿霉素、環(huán)磷酰胺等藥物治療可以延緩早期乳腺癌生長(zhǎng)、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

紫杉醇是從紫杉樹(shù)皮中提煉出的物質(zhì)，批準(zhǔn)用于治療卵巢癌。隨后研究結(jié)果顯示，這種“天然”提取物可以治療一系列腫瘤。等制藥企業(yè)人工合成紫杉醇后，才解決了人們普遍關(guān)注的生產(chǎn)資源問(wèn)題。

BRCA1和BRCA2基因突變?cè)黾踊既橄侔╋L(fēng)險(xiǎn)

研究者發(fā)現(xiàn)有BRCA1和BRCA2基因突變的女性患乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加50%和85%。有這種高風(fēng)險(xiǎn)基因突變的女性要增加乳腺癌篩查次數(shù)。在一些案例中，激進(jìn)的女性進(jìn)行了預(yù)防性切除乳腺或卵巢或兩個(gè)都切除。在隨后的幾年中，預(yù)防性使用他莫昔芬和雷洛昔芬（raloxifene）成為一種選擇。

1995

骨形成藥物的使用減少了乳腺癌并發(fā)癥

晚期乳腺癌患者常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，破壞骨結(jié)構(gòu)、引起明顯疼痛。1990s中期，治療骨質(zhì)疏松的雙磷酸鹽藥物批準(zhǔn)用于預(yù)防或治療骨相關(guān)并發(fā)癥。

雙磷酸鹽還可以用于化療引起的年輕患者早期絕經(jīng)的治療。年輕患者術(shù)后使用雙磷酸鹽可以預(yù)防骨強(qiáng)度下降和早期絕經(jīng)的一系列不良反應(yīng)。

1996

前哨淋巴結(jié)檢查可評(píng)估乳腺癌擴(kuò)散

前哨淋巴結(jié)檢查是標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌手術(shù)的一部分。該技術(shù)檢查原發(fā)腫瘤最近的淋巴結(jié)“前哨淋巴結(jié)”是否有腫瘤轉(zhuǎn)移。如果前哨淋巴結(jié)無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移，則不必進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，避免了以往大量切除的做法。這種保守的治療方法有利于術(shù)后恢復(fù)和減少手術(shù)帶來(lái)的不良反應(yīng)，如淋巴結(jié)水腫、手臂腫痛等。如果前哨淋巴結(jié)有腫瘤轉(zhuǎn)移，則進(jìn)行切除，術(shù)后使用輔助化療。但是近期的研究結(jié)果顯示，在一些案例中只切除前哨淋巴結(jié)是不夠的。

1998

手術(shù)前化療有助于保乳手術(shù)

主要的試驗(yàn)結(jié)果顯示新輔助化療（手術(shù)前化療）后，超過(guò)2/3的大塊乳腺癌患者可以接受保乳手術(shù)，而不是接受乳腺癌根治手術(shù)。新輔助化療可以縮小腫瘤，讓患者更容易接受手術(shù)切除。保乳手術(shù)又稱(chēng)為乳房腫瘤切除術(shù)，與乳腺癌根治術(shù)比較，它具有身體恢復(fù)快、保留乳房外觀完整性、不影響生存時(shí)間等特點(diǎn)。隨后，新輔助化療擴(kuò)展到了直腸癌和其他腫瘤治療領(lǐng)域。

藥物可以降低高危女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)

FDA批準(zhǔn)他莫昔芬用于預(yù)防高危女性患乳腺癌。他莫昔芬早已批準(zhǔn)用于預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)。大型試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，有乳腺癌家族史或有BRCA1和BRCA2基因突變的女性服用他莫昔芬可以降低患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)40%。隨后的研究結(jié)果顯示多種治療骨質(zhì)疏松的藥物、雷洛昔芬等藥物同樣可以預(yù)防侵襲性乳腺癌，但是可能會(huì)有對(duì)應(yīng)的不良反應(yīng)。

口服化療藥物卡培他濱批準(zhǔn)用于治療晚期乳腺癌

卡培他濱（capecitabine）逐漸成為常規(guī)化療后進(jìn)展的乳腺癌患者的重要選擇。研究數(shù)據(jù)顯示卡培他濱可以延緩腫瘤進(jìn)展。與靜脈注射的傳統(tǒng)化療藥物不同的是卡培他濱是口服劑型，服用方便、減少了去醫(yī)院次數(shù)。

1999

FDA批準(zhǔn)第一個(gè)乳腺癌靶向藥物曲妥珠單抗

FDA批準(zhǔn)了突破性治療藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示單克隆抗體曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物治療有HER2蛋白的晚期乳腺可以顯著延長(zhǎng)生存時(shí)間。2006年，曲妥珠單抗批準(zhǔn)用于輔助治療（手術(shù)后治療）早期HER2陽(yáng)性乳腺癌。2項(xiàng)重要的研究結(jié)果顯示曲妥珠單抗輔助治療可以減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)50%。約有25%的乳腺癌患者表達(dá)HER2陽(yáng)性，首選用曲妥珠單抗治療。近期FDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于治療HER2陽(yáng)性胃癌。

2000

確認(rèn)乳腺癌亞型

研究者對(duì)42名乳腺癌患者腫瘤樣本進(jìn)行測(cè)序后，對(duì)如何區(qū)分多種乳腺癌亞型有了深刻理解。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提供了“基因分型”方面知識(shí)，可以用于腫瘤分類(lèi)，根據(jù)基因類(lèi)型進(jìn)行個(gè)性化治療。

大劑量化療+干細(xì)胞移植沒(méi)有改善乳腺癌患者生存時(shí)間

使用大劑量化療藥物的方法在其他腫瘤，如淋巴瘤和白血病治療中取得成功。然而，如果沒(méi)有骨髓移植或干細(xì)胞移植，大劑量化療帶來(lái)的骨髓損傷對(duì)患者是致命的。

在沒(méi)有大型、隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，只有小范圍、早期試驗(yàn)結(jié)果的情況下，臨床上對(duì)許多早期或晚期乳腺癌患者廣泛使用了大劑量化療加干細(xì)胞移植或骨髓移植方法。

但是多個(gè)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，大劑量化療加干細(xì)胞移植或骨髓移植不能改善晚期乳腺癌或早期乳腺癌患者生存時(shí)間。這個(gè)結(jié)果立即改變了臨床治療方案。

此次的陰性結(jié)果強(qiáng)調(diào)，需要用更嚴(yán)格的Ⅲ期試驗(yàn)驗(yàn)證沒(méi)有對(duì)照組的初步試驗(yàn)結(jié)果。

2002

新型基因檢測(cè)引導(dǎo)乳腺癌治療

多種基因檢測(cè)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌治療結(jié)果、復(fù)發(fā)可能性、對(duì)激進(jìn)治療獲益可能性。OncoType DX基因檢測(cè)可以幫助醫(yī)生篩選需要用化療預(yù)防復(fù)發(fā)的患者，而剩下的患者不需要承受化療帶來(lái)的不良反應(yīng)和費(fèi)用負(fù)擔(dān)。

2003

高密度、短期化療改善乳腺癌生存時(shí)間

有研究結(jié)果顯示，與每4周方案比較，每2周使用阿霉素+環(huán)磷酰胺+紫杉醇方案治療早期乳腺癌能延緩腫瘤生長(zhǎng)26%、延長(zhǎng)生存時(shí)間31%，且沒(méi)有增加治療相關(guān)不良事件。

如何治療乳腺癌

乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的腫瘤。近年來(lái)，其發(fā)病率穩(wěn)步上升，但死亡率卻有所下降，這歸因于乳腺癌早期診斷以及手術(shù)技術(shù)和放化療水平的提高。
此外，新的靶向藥物治療也顯著的提高了乳腺癌患者的生存期。盡管診療技術(shù)有了很大進(jìn)步，乳腺癌仍是女性腫瘤死亡的第二大原因。本文綜述了乳腺癌的最新治療進(jìn)展，主要討論在乳腺癌靶向治療時(shí)代，如何根據(jù)患者的腫瘤生物學(xué)特性和分子亞型進(jìn)行個(gè)體化治療。
早期乳腺癌
1、診斷
早期乳腺癌的診斷指南到目前為止沒(méi)有太大變化。英國(guó)NHS
Breast Screening
Programme推薦：年齡在47歲到73歲之間的人群應(yīng)常規(guī)進(jìn)行乳腺x線攝影篩查。無(wú)論男性或女性，一旦乳腺有異常的情況，應(yīng)盡快（通常是兩個(gè)星期）去當(dāng)?shù)氐娜橄賹?zhuān)科就診，以免延誤治療，根據(jù)需要，一般須完善乳腺x線，乳腺B超和活檢等檢查。
2、局部治療
手術(shù)治療一定要切的徹底。先進(jìn)行保乳手術(shù)再放療與全乳切除術(shù)，患者的生存期基本一樣。對(duì)于乳腺癌的手術(shù)治療，手術(shù)時(shí)切除范圍至少距腫塊邊緣1mm且應(yīng)有良好的美容效果。如果有以下幾種情況推薦行乳腺癌切除術(shù)：腫塊的大小不宜行保乳手術(shù)、乳腺多灶性病變、腫塊體積較大，即使行保乳手術(shù)也不能達(dá)到很好的美容效果、患者的要求。術(shù)前進(jìn)行輔助治療減小腫塊體積越來(lái)越被推薦，這種方法可增加保乳手術(shù)的幾率。
3、腋窩淋巴結(jié)清掃
在診斷乳腺癌的同時(shí)，應(yīng)對(duì)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行超聲檢查或可疑淋巴結(jié)活檢確定乳腺癌的分期。如果腋窩淋巴結(jié)陰性，可行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB），該手術(shù)通常與乳腺手術(shù)同時(shí)進(jìn)行。以往對(duì)于前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，還應(yīng)進(jìn)行全腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）。進(jìn)行ALND的主要目的是減少腋窩復(fù)發(fā)。事實(shí)上，50％前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，進(jìn)行ALND后并未發(fā)現(xiàn)有其他腋窩淋巴結(jié)的侵犯。前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者是否應(yīng)進(jìn)一步行ALND？Z0011臨床研究回答了這個(gè)問(wèn)題。
該研究是一項(xiàng)3期隨機(jī)對(duì)照研究，共納入超過(guò)800例乳腺癌患者。891例患者隨機(jī)分為僅接受SLNB組（446例）或進(jìn)一步ALND組（445例）。所有患者接受乳腺區(qū)段切除和乳腺放療，按病情行全身輔助治療。研究中位隨訪6.3年，ALND組和SLNB組患者的5年乳腺?gòu)?fù)發(fā)率分別為3.7％和2.1％，
5年淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率分別為0.6％和1.3％。
由Z0011試驗(yàn)結(jié)果可以看出，對(duì)于前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的乳腺癌患者，作與不作腋窩淋巴結(jié)清掃，其總生存、無(wú)病生存和局部復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異，即在這些方面，前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者并不能從進(jìn)一步的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益。
目前為止，國(guó)際上對(duì)于乳腺癌前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者是否應(yīng)進(jìn)一步行ALND還沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)論。最近的指南建議，對(duì)于放療后行保乳手術(shù)的患者，如果有1個(gè)或2個(gè)前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性，可能不需要進(jìn)一步行ALND。
4、依據(jù)乳腺癌的病理和分子亞型進(jìn)行輔助治療
在傳統(tǒng)分期較差的雌激素受體陽(yáng)性患者中，其分子分型存在異質(zhì)性，對(duì)化療的敏感性和對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性也并不相同。高T分期和陽(yáng)性淋巴結(jié)造成的較差分期，其預(yù)后可能會(huì)被一些好的分子生物學(xué)特征所影響，諸如激素受體陽(yáng)性、低Ki-67表達(dá)、21基因低風(fēng)險(xiǎn)等。
當(dāng)出現(xiàn)分期和分型的不一致時(shí)，單基因和多基因譜檢測(cè)可能給我們帶來(lái)更多的信息，但目前多基因檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)上，對(duì)于治療效果的預(yù)測(cè)尚有待進(jìn)一步證實(shí)。
對(duì)于病理學(xué)分期差的患者，如果具有較好的激素反應(yīng)性、Her2陰性、低增殖（21基因或70基因表達(dá)為低風(fēng)險(xiǎn)），應(yīng)該避免標(biāo)準(zhǔn)化療。最重要的是區(qū)分哪些患者是雌激素受體陽(yáng)性，哪些是陰性，因?yàn)檫@兩類(lèi)患者的治療和預(yù)后截然不同。
早期乳腺癌的輔助化療
1、第一個(gè)5年的激素治療
輔助治療的目的是通過(guò)消除微轉(zhuǎn)移病灶提高治愈機(jī)會(huì)。約80％的乳腺癌患者雌激素受體陽(yáng)性，對(duì)于這類(lèi)患者，輔助他莫昔芬治療五年，復(fù)發(fā)率可下降41％，死亡率下降31％。對(duì)于絕經(jīng)前的乳腺癌患者，他莫昔芬仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
對(duì)于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，研究證明芳香酶抑制劑優(yōu)于他莫昔芬。來(lái)自ATAC和BIG1-98兩個(gè)大型研究數(shù)據(jù)顯示，阿那曲唑和來(lái)曲唑的療效優(yōu)于他莫昔芬。
用芳香酶抑制劑治療的患者，監(jiān)測(cè)骨密度很重要；如果出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松癥，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，必要時(shí)可加用雙磷酸鹽和Prolia（denosumab）。對(duì)于絕經(jīng)前診斷的乳腺癌患者，絕經(jīng)后（生理或化療作用）使用芳香酶抑制劑仍然獲益。
2、5年后的激素輔助治療
雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者多在5年后復(fù)發(fā)。對(duì)于已經(jīng)用他莫昔芬治療5年的絕經(jīng)患者，再用非芳香酶抑制劑來(lái)曲唑治療，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可下降42％。對(duì)于用他莫昔芬治療5年且未絕經(jīng)，或不能耐受芳香酶抑制劑的患者，繼續(xù)使用他莫昔芬可使患者受益。
國(guó)際ATLAS（比較長(zhǎng)期與短期輔助性他莫昔芬治療）研究結(jié)果顯示，他莫昔芬10年服藥同5年他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)治療相比，可降低ER+乳腺癌患者的晚期復(fù)發(fā)率和死亡率，效果更好。繼續(xù)服用他莫昔芬的最主要的額外益處是降低乳腺癌確診后第二個(gè)十年的死亡率。
ATTom研究得出了同樣的結(jié)果。綜合ATLAS研究和ATTom研究的結(jié)果，對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，延長(zhǎng)他莫昔芬輔助治療至10年而非5年，可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與不使用他莫昔芬相比，使用其輔助治療10年，至少降低三分之一的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
3、化療
化療可使乳腺癌死亡相對(duì)危險(xiǎn)度下降三分之一，但化療不能提高患者的生存期，因?yàn)閮H通過(guò)手術(shù)和激素治療就可以達(dá)到治愈的患者很多。哪一類(lèi)患者需要化療還需要進(jìn)一步研究。我們知道，通過(guò)分子檢測(cè)，如
Oncotype DX，可以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。其實(shí)，通過(guò)這種檢測(cè)技術(shù)同樣也可以鑒定哪類(lèi)患者通過(guò)手術(shù)和激素治療就可以治愈。
MINDACT研究評(píng)估了在常規(guī)臨床病理檢測(cè)的基礎(chǔ)上加入基因表達(dá)譜指導(dǎo)乳腺癌患者輔助治療選擇的臨床價(jià)值。其設(shè)計(jì)是為了讓更多患者免于輔助化療，獲得更好的生活質(zhì)量。
該研究首次嘗試使用基因指導(dǎo)下的患者分類(lèi)來(lái)減少腫瘤治療的成本，不僅體現(xiàn)了要給合適的患者合適治療的理念，更重要的是強(qiáng)調(diào)了不應(yīng)給不合適的患者不必要治療。
當(dāng)然，今后我們還需識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，使其獲得更好和更充分的治療，并進(jìn)一步探索如何將更好的腫瘤亞組分類(lèi)以及預(yù)測(cè)療效的生物學(xué)標(biāo)志物融入到乳腺癌的輔助治療中。即使乳腺癌患者需要進(jìn)行化療，化療計(jì)劃的制定也很有學(xué)問(wèn)。如何制定化療計(jì)劃，減少患者死亡率和化療引起的副作用這是目前需要考慮的問(wèn)題。
4、HER2靶向治療
乳腺癌的治療已進(jìn)入分子分型時(shí)代，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌在所有乳腺癌患者中約占20％-30％。HER2是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)。
作為第一個(gè)靶向HER2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問(wèn)世改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后，所有關(guān)于乳腺癌術(shù)后輔助治療的臨床研究都提示，與單純手術(shù)相比，手術(shù)加抗HER2治療藥物曲妥珠單抗能提高患者DFS率，大部分臨床試驗(yàn)也顯示OS率有所提高。
對(duì)于腫塊較大不宜行保乳手術(shù)治療的患者，術(shù)前可輔助化療、HER2靶向治療或激素治療減輕腫瘤負(fù)荷，為保乳手術(shù)創(chuàng)造條件。對(duì)于那些病理學(xué)完全緩解、尤其是雌激素受體陰性的乳腺癌患者，預(yù)后更好。
局部晚期乳腺癌患者，在接受根治性乳房切除術(shù)前最好輔助化療。對(duì)于有紅斑和水腫癥狀的炎性乳腺癌患者，最佳的治療就是術(shù)前輔助化療，然后根據(jù)情況選擇手術(shù)或放療。因?yàn)檫@類(lèi)患者激素受體不大可能是陽(yáng)性，更有可能的是HER2基因陽(yáng)性。
晚期乳腺癌的治療
晚期乳腺癌選擇化療的主要目的是減輕患者癥狀、控制疾病進(jìn)展、提高生存期。在化療方案的選擇上，還應(yīng)注意化療所引起的毒副作用，最大限度地降低治療的毒性。根據(jù)不同的亞型，乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后中位生存期不同，一般在半年到2.2年之間。過(guò)去的30年，乳腺癌患者的總生存期有了明顯提高，特別是HER2基因陽(yáng)性的乳腺癌。轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍然無(wú)法治愈，但可通過(guò)治療提高患者生存期和生活質(zhì)量。
1、激素治療
對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，激素治療仍是首選。激素治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者以前對(duì)治療的反應(yīng)及是否絕經(jīng)。耐藥在激素治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中很常見(jiàn)，不可避免。如何避免耐藥問(wèn)題是目前研究的熱點(diǎn)。mTOR介導(dǎo)的信號(hào)通路以高頻率在乳腺癌中高度激活，導(dǎo)致激素治療耐藥，成為乳腺癌治療的重要靶標(biāo)。
一項(xiàng)研究結(jié)果表明，mTOR抑制劑依維莫司與依西美坦聯(lián)合用于晚期乳腺癌患者較單用依西美坦相比，可延長(zhǎng)患者的無(wú)疾病進(jìn)展期，并顯著降低癌癥惡化的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)57％。
依維莫司可產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括：口腔炎、皮疹、腹瀉和乏力，肺炎也很常見(jiàn)。在治療的過(guò)程中應(yīng)注意這些副反應(yīng)的發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)早期治療。依維莫司已在北美和歐洲被批準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療。
2、化療
化療常用于以下幾種乳腺癌：激素治療產(chǎn)生耐藥的乳腺癌、激素受體陰性乳腺癌、迅速進(jìn)展型乳腺癌以及大部分HER2陽(yáng)性乳腺癌。化療方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況和腫瘤的性質(zhì)（例如，三陰乳腺癌、HER2陽(yáng)性）以及既往對(duì)化療的反應(yīng)進(jìn)行具體制定。化療一般為短療程，為幾個(gè)周期完成。至于具體需要進(jìn)行多少個(gè)療程化療，目前還沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。
3、HER2靶向治療
靶向藥物出來(lái)之前，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者被認(rèn)為是預(yù)后較差的一類(lèi)。隨著靶向HER2的人源化單克隆抗體出現(xiàn)，這類(lèi)患者的預(yù)后有了顯著改善。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(lèi)在
HER2
陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中顯著提高患者的生存期。曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者可選擇小分子激酶抑制劑-拉帕替尼。目前，拉帕替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)與卡培他濱聯(lián)合二線用于治療HER2陽(yáng)性的乳腺癌。
曲妥珠單抗emtansine（T-DM1）是一種抗體-藥物藕聯(lián)藥物，可用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。EMILIA研究顯示，與卡培他濱/拉帕替尼（XL）聯(lián)合治療相比，試驗(yàn)性新藥T-DM1在978例HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的耐受性較好，并可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存及總生存。由于這些新藥的出現(xiàn)，過(guò)去3年，HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中位生存期顯著提高。
乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的處理
60％-80％的晚期乳腺癌會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。骨骼的相關(guān)事件包括：骨痛、骨折、脊髓壓迫。既往的研究中證實(shí)唑來(lái)膦酸能降低乳腺癌骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其原理是唑來(lái)膦酸可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。
Denosumab（XGEVA）是一種皮下注射的單克隆抗體，XGEVA可與RANKL結(jié)合，RANKL是一種對(duì)破骨細(xì)胞形成、功能與存活極為重要的穿膜蛋白或可溶性蛋白。在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤中，破骨細(xì)胞的活性因RANKL而刺激而升高，XGEVA可阻止RANKL的活化，通過(guò)這一原理預(yù)防骨髓相關(guān)事件的發(fā)生。
最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與唑來(lái)膦酸相比，XGEVA能更有效地減少骨髓相關(guān)事件的發(fā)生。XGEVA和唑來(lái)膦酸都可以導(dǎo)致低鈣血癥，應(yīng)注意補(bǔ)充鈣和維生素D。用XGEVA和唑來(lái)膦酸治療的患者，顎骨壞死的發(fā)生率為0.5％-1％。因此在服用此類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生和盡量避免進(jìn)行牙科相關(guān)的手術(shù)。
晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的處理
隨著乳腺癌患者的生存期明顯延長(zhǎng)，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率也在增加。HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于HER-2陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，因?yàn)榇蟛糠只熕幬铮缜字閱慰?，都不能穿過(guò)血腦屏障。
乳腺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移多提示預(yù)后不良。對(duì)于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者，全腦放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，對(duì)于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤或寡轉(zhuǎn)移性（oligometastatic）疾病患者，可考慮減瘤手術(shù)或立體定向放療。一些乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過(guò)治療后也可以達(dá)到很好的效果。

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