在第十五屆世界藥理學(xué)大會(huì)傳統(tǒng)醫(yī)藥藥理專題報(bào)告會(huì)上,首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院副院長(zhǎng)李林教授所做的學(xué)術(shù)報(bào)告——“中藥治療老年性癡呆的實(shí)驗(yàn)研究”引起了與會(huì)專家的廣泛關(guān)注。
李林教授介紹說(shuō),老年性癡呆(阿爾茨海默病,AD)是老年人中最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知功能減退,特征性病理學(xué)改變?yōu)槟X內(nèi)出現(xiàn)大量的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié),以及特定腦區(qū)大量膽堿能神經(jīng)元死亡。AD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,主要包括:β-淀粉樣肽生成增多、tau蛋白過(guò)度磷酸化、神經(jīng)炎性反應(yīng)增高、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少、神經(jīng)細(xì)胞間突觸減少等。
李林教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組運(yùn)用正交t值統(tǒng)計(jì)法,從大量文獻(xiàn)檢索中篩選出中醫(yī)治療老年期癡呆或腦萎縮常用的6類33種單味中藥,以中醫(yī)“補(bǔ)腎填髓為主、輔以豁痰化瘀”的理論為指導(dǎo),結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)組方,研制出治療AD的含6味中藥的新復(fù)方參烏膠囊。研究者對(duì)參烏膠囊8種主要成分或部位進(jìn)行了深入研究,基本闡明了抗AD作用的物質(zhì)基礎(chǔ),并對(duì)補(bǔ)腎藥效最好、干預(yù)靶點(diǎn)最多的何首烏有效部位二苯乙烯苷,進(jìn)行了中藥復(fù)方的二次開(kāi)發(fā),研制出治療AD的創(chuàng)新藥物二苯乙烯苷。為了探討參烏膠囊和二苯乙烯苷的藥理學(xué)作用,課題組把參烏膠囊和二苯乙烯苷分為三個(gè)劑量組,并采用多種擬AD動(dòng)物模型,它包括APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型、Aβ腦內(nèi)注射大鼠和小鼠模型、線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV抑制劑疊氮鈉皮下微泵恒速灌注大鼠模型、自然衰老大鼠模型、糖尿病復(fù)合腦缺血大鼠模型、鵝膏蕈氨酸(IBO)基底前腦注射致膽堿能細(xì)胞損傷大鼠模型、D-半乳糖皮下注射小鼠模型、高膽固醇血癥大鼠模型等。采用水迷宮和物體識(shí)別試驗(yàn)檢測(cè)學(xué)習(xí)記憶功能;采用基因表達(dá)譜芯片和RT-PCR方法檢測(cè)mRNA;采用免疫印跡、免疫組織化學(xué)和生化方法檢測(cè)蛋白質(zhì)等。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,參烏膠囊和二苯乙烯苷有以下六種作用。
第一,參烏膠囊和二苯乙烯苷灌胃給藥可改善APP轉(zhuǎn)基因模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,抑制淀粉樣斑塊和β-淀粉樣肽(Aβ)生成,減少早老蛋白-1(代表γ-分泌酶)表達(dá);參烏膠囊還可抑制β-分泌酶(BACE)表達(dá)。
第二,參烏膠囊可抑制Aβ海馬注射模型大鼠海馬小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活,減少炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子a(TNFa)含量,降低一氧化氮合酶(NOS)活性,減少一氧化氮(NO)含量。二苯乙烯苷可改善Ab海馬注射模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,減少炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-6含量,保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)包括線粒體、細(xì)胞核等。
第三,參烏膠囊可改善線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV抑制劑疊氮鈉皮下微泵恒速灌注模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,抑制海馬和皮層Ab生成,增強(qiáng)蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)表達(dá),抑制tau蛋白過(guò)度磷酸化,增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及其受體TrkB的表達(dá),提高膽堿乙?;D(zhuǎn)移酶(ChAT)活性和M-膽堿受體密度。
第四,兩者均可改善D-半乳糖皮下注射模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,抑制皮層脂質(zhì)過(guò)氧化,增強(qiáng)總抗氧化能力(T-AOC),提高海馬神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)及其受體TrkA的表達(dá)?;蛐酒芯匡@示,二苯乙烯苷可上調(diào)與能量代謝相關(guān)蛋白的mRNA(如丙酮酸脫氫酶、糖原磷酸化酶、線粒體ATP酶等)。下調(diào)與炎性反應(yīng)相關(guān)的蛋白的mRNA(如IL-1β、NF-kB、干擾素γ誘導(dǎo)基因等)。
第五,參烏膠囊可改善糖尿病復(fù)合腦缺血模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能,提高海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP),減少海馬神經(jīng)元丟失,提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3(NT-3)及其受體TrkC含量,增強(qiáng)神經(jīng)元存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子AKT表達(dá),提高抗細(xì)胞凋亡因子Bcl-2含量,減少促細(xì)胞凋亡因子Bax和caspase-3含量。
第六,兩者均在自然衰老大鼠、鵝膏蕈氨酸(IBO)基底前腦注射致膽堿能細(xì)胞損傷大鼠模型、高膽固醇血癥大鼠模型上也表現(xiàn)出明顯的改善作用。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,參烏膠囊和二苯乙烯苷對(duì)老年性癡呆復(fù)雜發(fā)病機(jī)制中的多個(gè)靶點(diǎn)和環(huán)節(jié)起到明顯的干預(yù)作用。兩者均可在多種擬AD動(dòng)物模型上表現(xiàn)出神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用,提示可能延緩神經(jīng)元死亡和AD的發(fā)展進(jìn)程。
在提到參烏膠囊和二苯乙烯苷的臨床應(yīng)用前景時(shí),李林教授介紹說(shuō),兩藥均已獲得國(guó)家發(fā)明專利,前者作為醫(yī)院制劑在宣武醫(yī)院臨床治療老年癡呆患者效果明顯,在多家三級(jí)甲等醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)已完成Ⅱ期臨床研究,正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究,后者已向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)新藥臨床研究批件。
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