抗菌藥物研究的最新進(jìn)展

自然性抗菌藥物和合成抗菌藥物等的出現(xiàn)使有效治療各種細(xì)菌感染成為可能，為保障人類健康做出了卓越貢獻(xiàn)。但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，也出現(xiàn)了細(xì)菌耐藥性逐年增加，致使一些抗生素療效降低、甚至無效的情況。過去已獲控制的一些傳染性疾?。ㄈ缃Y(jié)核病等）出現(xiàn)了再次流行的趨勢；一些非致病菌成為條件致病菌，如變形桿菌、綠膿桿菌等；而病毒與深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治藥物。這些情況的出現(xiàn)，迫切要求不斷地提供新型抗菌藥物，并對已有的抗菌藥物發(fā)展策略提出了挑戰(zhàn)。

新抗生素研究 風(fēng)起云涌

新抗生素的篩選仍然是新抗菌藥物發(fā)現(xiàn)的重要途徑。當(dāng)前各大類抗生素均有所發(fā)展，β-內(nèi)酰胺類抗生素特別是頭孢菌素在抗生素領(lǐng)域仍占主導(dǎo)地位。出現(xiàn)第四代頭孢菌素[頭孢匹羅(Cefpirom)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢唑蘭(Cefozopran)與頭孢噻利(Cefoselis)]；發(fā)現(xiàn)兼具免疫調(diào)節(jié)作用的頭孢菌素[頭孢地秦(Cefodizime)]；一批第三代口服頭孢菌素和性能優(yōu)于已有品種的第一、二代口服頭孢菌素也陸續(xù)上市；碳青霉烯類在保持對腎脫氫肽酶穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，其抗菌活性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征不斷得以改善。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已由第一代發(fā)展到第三代。當(dāng)前研究的主要?jiǎng)酉蚴抢^續(xù)采用化學(xué)與生物學(xué)等方法修飾結(jié)構(gòu)，以改善其耐藥性并研發(fā)其在抗菌以外的應(yīng)用。第一個(gè)第三代大環(huán)內(nèi)酯藥物亦于2002年首次上市。

氨基糖苷類抗生素通過結(jié)構(gòu)修飾已明顯改善了耐藥性，近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的新氨基糖苷類藥物。阿貝卡星(Arbekacin)不易受氨基糖苷鈍化酶侵襲，對更多的氨基糖苷耐藥菌有作用，其抗革蘭氏陽性菌、陰性菌的活性比阿米卡星強(qiáng)，特別對MRSA有強(qiáng)大的抗菌力；依替米星(Etimicin)對慶大霉素耐藥菌的敏感率高于奈替米星，對MRSA亦有較強(qiáng)作用。

科研人員對四環(huán)素類抗生素的耐藥性問題也在探索。新研究表明，從Dactylosporangium發(fā)酵液中分離出的4種Dactylocycline，對耐四環(huán)素的革蘭陽性菌有作用。甘氨酰四環(huán)素(Glycylcycline)是經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾的半合成四環(huán)素，對起源于核糖體保護(hù)和外排機(jī)制的耐藥菌有作用；叔丁基甘氨酰米諾環(huán)素tigilcycline(TBG-MINO、GRA-936)對臨床重要致病菌（包括耐四環(huán)素、糖肽與氟喹諾酮的革蘭陽性菌）有廣泛的活性，抗MRSA、PRSP（耐青霉素的肺炎鏈球菌）、VRE（耐萬古霉素腸球菌）作用優(yōu)于萬古霉素。

MRSA、PRSP、VRE是目前臨床常見的幾種重要的耐藥革蘭氏陽性菌。它們的出現(xiàn)給臨床治療帶來了極大困難。近年來，針對這些方面的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。新糖肽類抗生素Oritavancin(LY-333328)為半合成糖肽類藥物，其體內(nèi)半衰期較長，對MRSA、PRSP與VRE均顯示良好作用，是抗VRE活性最強(qiáng)的藥物之一。鏈陽霉素類抗生素Synercid(RP-59500)是“奎奴普丁/達(dá)福普丁”的復(fù)合制劑，能使細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成停止于轉(zhuǎn)肽階段，阻斷核糖體合成蛋白質(zhì)的外排而使細(xì)菌死亡，對MRSA、MSCNS（甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌）、鏈球菌屬、屎腸球菌等均有較強(qiáng)的殺滅作用。近年來新發(fā)現(xiàn)的對多重耐藥金葡球菌、MRSA、VRE等有較強(qiáng)作用的其它新抗生素包括了酮內(nèi)酯類、脂肽類、脂糖肽類、長鏈烯酸類、含噻唑與唑的環(huán)肽等。

對多重耐藥的非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌（如銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和奇異變形桿菌等）有效的新抗生素主要包括第四代頭孢菌素、碳青霉烯、新喹諾酮類，及β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。近年發(fā)現(xiàn)的對耐藥革蘭氏陽性、陰性菌都有一定抗菌作用的新抗生素有脫甲酰酶(Deformylase)抑制劑BB-3497與Actinonin等。

值得一提的是，對多肽抗生素的研究近年來十分活躍。迄今為止,已在昆蟲、鳥類、動(dòng)物及植物等生物中發(fā)現(xiàn)了700多種內(nèi)源多肽抗生素。其高效廣譜的抗菌活性引起了各國學(xué)者的重視。一般認(rèn)為多肽抗生素分子可以在細(xì)菌質(zhì)膜上形成跨膜離子通道，從而使細(xì)菌不能保持其正常滲透壓而死亡，細(xì)菌將難以對其產(chǎn)生耐藥性。

合成抗菌藥物 花樣翻新

近年來各國上市了十幾種新喹諾酮類抗菌藥。與過去的第三代品種相比，或在抗菌作用或在藥代動(dòng)力學(xué)性能等方面有所改善。新近正在開發(fā)的新喹諾酮類藥物既保留了抗革蘭氏陰性菌的高活性，又明顯增強(qiáng)了抗革蘭氏陽性菌活性，并對厭氧菌、支原體、衣原體等也有一定作用?？朔Z酮類耐藥性的研究也有新進(jìn)展。2-Pyridone類化合物ABT-719(A-86719)是作用于不同靶位的新DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制劑，對耐環(huán)丙沙星的金葡球菌、表葡球菌、腸球菌和MRSA均有很強(qiáng)活性；新近發(fā)現(xiàn)的喹諾酮外排泵抑制劑MC-207110能使左氟沙星抗銅綠假單胞菌活性增效8倍。CJ-13136是假諾卡氏菌產(chǎn)生的新喹諾酮，對幽門螺桿菌有極強(qiáng)的選擇性抗菌作用。

引人注目的一個(gè)新進(jìn)展是結(jié)構(gòu)新穎的唑烷酮類抗生素的發(fā)現(xiàn)。唑烷酮類抗生素為抑菌劑，通過選擇性地與50S核糖體的23S亞單位結(jié)合，抑制起始復(fù)合物的形成，在翻譯的早期阻斷細(xì)菌蛋白的合成。其獨(dú)特的作用特點(diǎn)使其與其他蛋白合成抑制劑間沒有交叉耐藥發(fā)生。該類抗生素中的利奈唑胺(Linezolid)對MRSA等多重耐藥革蘭氏陽性菌的療效優(yōu)于萬古霉素，利奈唑胺與Syner鄄cid均已獲FDA批準(zhǔn)，可用于VRE所致嚴(yán)重感染的治療。

另外，科研人員在對二氫葉酸還原酶抑制劑的研究發(fā)現(xiàn)了藥代動(dòng)力學(xué)性能和抗菌活性更好的新抗菌藥；在合成新化合物的篩選中，找到了螺異唑衍生物KY-9和喹啉-吲哚衍生物SEP-32196，它們對多重耐藥性金葡球菌、MRSA、VRE等均有較強(qiáng)抗菌作用；抗結(jié)核桿菌的新藥研究則找到了對耐藥性結(jié)核桿菌有效的硝基咪唑并吡喃類化合物PA-824和具有較強(qiáng)抗結(jié)核桿菌作用的吡咯衍生物BM-212。

備受關(guān)注的新動(dòng)向

過去的抗菌藥都是直接作用于細(xì)菌病原體。近年來的抗菌藥物開發(fā)，除繼續(xù)致力于篩選對耐藥菌有效的、具有新抗菌譜和新作用機(jī)制或新作用靶位的抗菌藥之外，還注意尋找提高與保護(hù)抗菌藥效能、增強(qiáng)機(jī)體防御機(jī)能和衰減微生物病原性的物質(zhì)。

抗生素增強(qiáng)劑可以明顯增強(qiáng)抗生素的抗菌效力。最近發(fā)現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺類增強(qiáng)劑MC-270252、MC-200616與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用可使β-內(nèi)酰胺類抗生素對銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度（MIC）下降到原來的1/500。

抗生素滅活酶抑制劑中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物已成功地應(yīng)用于臨床，獲得良好療效。比較典型的是克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型β-內(nèi)酰胺酶。尋找新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑已成為近年抗生素研究的熱點(diǎn)之一。科研人員先后發(fā)現(xiàn)了對A、B、C、D型β-內(nèi)酰胺酶有廣譜抑制活性（如從碳青霉烯中篩選出的J-110441）和對B型β-內(nèi)酰胺酶顯示出強(qiáng)力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌藥；與大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素-鏈陽霉素類抗生素（MLS）耐藥性相關(guān)的Erm甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑研究正在進(jìn)行中。

近年來，其它如滲透性促進(jìn)劑、外排泵抑制劑、生體防御機(jī)能調(diào)節(jié)劑、微生物感染途徑阻斷與病原性衰減劑的研究也頗受重視。

研究展望

微生物及其代謝產(chǎn)物的多樣性，為新抗菌藥物的篩選提供了豐富來源，但過去半個(gè)多世紀(jì)以來的藥物篩選還只觸及到其中很小的一部分。而對海洋微生物和極端微生物的研究為新型抗菌藥物開發(fā)提供了更廣闊的前景。

當(dāng)前各國學(xué)者正致力于將傳統(tǒng)的隨機(jī)篩選轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)明確的理性篩選，運(yùn)用抗生素作用機(jī)制、耐藥原理和分子藥理學(xué)與病理學(xué)等方面的新成就，創(chuàng)建新的篩選模型，利用高新技術(shù)建立自動(dòng)、快速、高通量的篩選程序；廣開菌源，并采用基因工程、細(xì)胞工程等技術(shù)構(gòu)建生物工程菌株，運(yùn)用電子計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和組合化學(xué)等手段大量獲取新化合物。已經(jīng)完成的對重要致病菌基因組的研究初步揭示了許多潛在抗生素作用新靶點(diǎn)的存在，盡管目前相關(guān)研究開展的還比較少，但人們已著手探索。無疑，二十一世紀(jì)的抗菌藥物必將獲得更大的發(fā)展。

新型益生菌制劑或可成為2型糖尿病的“綠色”治療方案

大家都知道，中國的2型糖尿病發(fā)病率居高不下。雖然基因因素影響著患病易感性，但生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變在其中也發(fā)揮重要作用。大量研究已證實(shí)，2型糖尿病能夠影響到人體中作為“特殊器官”存在的腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成，同時(shí)腸道菌群也已被證明能夠反作用于2型糖尿病[1]。

這不，2020年BMJ子刊一項(xiàng)多中心，雙盲，隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)表明 腸道接觸新型益生菌制劑可以改善2型糖尿病餐后血糖的控制，并且其安全性良好 [2]。

該新型益生菌制劑為按照動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）生產(chǎn)的兩類新型益生菌制劑，即WBF-010（含三種菌株）或WBF-011（含五種菌株）；試驗(yàn)于2017年10月22日至2018年6月1日在美國的六個(gè)中心招募了76名受試者，隨機(jī)分配26、27和23個(gè)人分別接受每日兩次的安慰劑，WBF-010或WBF-011方案，試驗(yàn)進(jìn)行了為期12周的平行、雙盲，安慰劑對照，概念性研究。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，服用WBF-011（ 包含菊粉，艾克曼菌，拜氏梭狀芽胞桿菌，丁酸梭菌，嬰兒雙歧桿菌和Hallerobutyricum hallii ）受試者的主要指標(biāo)明顯改善，WBF-011組的總葡萄糖曲線下面積顯著下降（ 36.1mg/dL/180min；p=0.0500；）。葡萄糖增量曲線下面積也較低（-28.6mg/dL/180分鐘），糖化血紅蛋白（A1c）降低了0.6（p=0.0540）。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，這是首次將五種菌株中的四種用于T2DM患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)。這項(xiàng)概念性研究（臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03893422）表明， 該干預(yù)措施安全且耐受性良好，補(bǔ)充WBF-011可以改善餐后血糖控制，從而在糖尿病的整體飲食管理中發(fā)揮重要作用。

一起來認(rèn)識(shí)一下人體腸道菌群

在人類腸道中，有1000余種細(xì)菌（包括需氧菌和厭氧菌）與人類共生，其中厭氧菌占總數(shù)的90%以上[3]。

需氧菌包括腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌等；厭氧菌有雙歧桿菌、乳桿菌、消化鏈球菌、梭菌屬、韋榮球菌屬、真細(xì)菌屬、普雷沃菌屬、脆弱擬桿菌等。這些細(xì)菌在胃、空腸、回腸、結(jié)腸中的含量依次遞增，總數(shù)約為3.8 1013 4 1013，其總數(shù)與人體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量大致相同[4-5]。

近年來，許多研究者通過實(shí)驗(yàn)研究證明，2型糖尿病和腸道菌群之間可彼此影響。目前，國外多項(xiàng)研究表明， 2型糖尿病患者均存在明顯的腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡，腸內(nèi)梭菌／厚壁細(xì)菌比值明顯升高，大腸埃希菌等有害菌水平明顯上升，益生菌-雙歧桿菌數(shù)量則明顯減少。 并且，研究指出雙歧桿菌極大程度上和葡萄糖耐受水平呈正相關(guān)，這也提示腸雙歧桿菌增多使腸道吸收單糖的含量增加，進(jìn)而提升機(jī)體對胰島素的敏感度[6]。此外，腸道菌群還可以使AMP活化蛋白激酶的活性下降[7]，抑制周邊組織的葡萄糖攝取。

總之，越來越多的證據(jù)表明， 2型糖尿病患者腸道菌群數(shù)量及功能均有所下降，缺少能夠幫助消化膳食纖維并產(chǎn)生丁酸的有益菌株，而丁酸對平衡胰島素水平具有重要作用。

說到這里，目前調(diào)節(jié)腸道菌群治療2型糖尿病的治療方法又包括哪些呢？

毋庸置疑，首先是 抗菌藥物 ，短期使用抗菌藥物確有調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)的作用，但長期使用抗菌藥物反而導(dǎo)致菌群失調(diào)的不良反應(yīng)也是顯而易見的。

其次是 益生元 ，益生元是指各種功能性低聚糖，也是膳食補(bǔ)充劑的一種。益生元通過有選擇地刺激人體腸道中某一種或某幾種有益菌的增殖與活性，進(jìn)而改善人體 健康 。益生元在被服用后，基本不會(huì)被消化，它們會(huì)被腸道菌群發(fā)酵，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，從而促進(jìn)乳酸菌與雙歧桿菌等益生菌的增殖。

再者就是 糞菌移植 啦，在一項(xiàng)小型的T2DM個(gè)體試點(diǎn)研究[8]中，由1011名 健康 受試者的糞便微生物組的移植使患者代謝明顯改善。盡管這項(xiàng)研究提供了腸道微生物組與T2DM之間因果關(guān)系的早期證據(jù)，但考慮到 社會(huì) 接受度，安全性，可制造性方面的挑戰(zhàn)，糞便移植并未被視為廣泛適用的治療方法。而益生菌可以潛在地解決這些問題，對于市售益生菌來治療T2DM，也已存在多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，并且多項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)特異性菌株和混合菌株。

既往的試驗(yàn)為證明益生菌的功效，使用了市面上可買到的菌種，而這些菌種在2型糖尿病患者體內(nèi)是否缺乏或減少尚不明確；

2型糖尿病與腸道微生物組的異常相關(guān)，特別是與飲食纖維轉(zhuǎn)化為丁酸和其他短鏈脂肪酸有關(guān)的艾克曼菌和微生物的豐度下降有關(guān)；

提出二甲雙胍治療引起的丁酸生成物和粘液性艾克曼菌數(shù)量的增加，被認(rèn)為是這一關(guān)鍵的抗糖尿病藥物療效的支持機(jī)制。

與安慰劑相比，目前使用二甲雙胍的2型糖尿病患者，在為期12周口服含有產(chǎn)生丁酸鹽菌和黏液艾克曼菌的新型益生菌制劑后血糖控制得以改善；

通過標(biāo)準(zhǔn)的臨床手段，對于穩(wěn)定的一線治療（主要是二甲雙胍）受試者群體，短期（餐后葡萄糖耐量試驗(yàn)曲線下面積）和長期（A1c）血糖控制指標(biāo)均得到了改善；

試驗(yàn)無明顯益生菌補(bǔ)充相關(guān)副作用。

對于與疾病相關(guān)的微生物種類的管理可能是改善2型糖尿病血糖控制或延緩疾病進(jìn)展的新型飲食管理方式；

這些發(fā)現(xiàn)支持了更多的試驗(yàn)，并且涉及到更大的患者群體，更長的干預(yù)時(shí)間以及新型或不同益生菌制劑。

我認(rèn)為，現(xiàn)有成熟的降糖藥物結(jié)合腸道菌群的調(diào)整可通過減少化學(xué)性藥物的使用而降低其對人體的不良反應(yīng)，通過調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)來治療2型糖尿病或?qū)⒊蔀樾滦偷那腋印熬G色”的治療方案?。?br>
參考文獻(xiàn)：

[1]勞一,李萍,寧興旺等.腸道菌群與2型糖尿病的相關(guān)性研究[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2020,41(13):1648-1651.

[2]Fanny Perraudeau,Paul McMurdie,James Bullard,et al.Improvements to postprandial glucose control in subjects with type 2 diabetes: a multicenter, double blind, randomized placebo-controlled trial of a novel probiotic formulation[J].BMJ Open Diabetes &Care,2020,8(1).

[3]JIA W,LI H K,ZHAO L P.etal.Gut microbiota;a po-tentialnew territory for drug targeting[J].Nat Rev DrugDiseov,2008,7(2):123-129.

[4]SENDER R,FUCHS S.MILO R.Are we really vastly out-numbered?Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans[J].Cell,2016,164(3):337-340.

[5]SENDER R,FUCHS S.MILO R.Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body[J],PLoS Biol.2016.11(8):1-14.

[6]B?CKHED F,MANCHESTER J K,SEMENKOVICH CF,et al.Mechanisms underlying the resistance to diet-in-duced obesity in germ-free mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(3):979-984.

[7]葛斌,謝梅林,顧振綸等.AMPK作為治療2型糖尿病新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展［J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2008.24(5):580-583.

[8]Vrieze A,Van Nood E,Holleman F, et al.Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in inpiduals with metabolic syndrome[J].Gastroenterology2012;143:913–6.

執(zhí)業(yè)藥師中藥藥劑綜合輔導(dǎo)：β-內(nèi)酰胺類抗生素_藥理學(xué)

考點(diǎn)1：青霉素G（芐青霉素，芐西林，青霉素G）

【藥動(dòng)學(xué)】青霉素口服約1/3可經(jīng)腸道吸收，其余可被胃酸及消化酶破壞。青霉素肌注吸收完全，15～30min可達(dá)到血藥濃度，青霉素的 血清蛋白結(jié)合率約為60%，吸收后體內(nèi)分布廣，能分布到全身，肝、腎、腸、皮膚等組織內(nèi)濃度較高，也可進(jìn)入膽汁、漿膜腔、胎兒血液循環(huán)。青霉素相對脂溶性 低，進(jìn)入宿主細(xì)胞量少，房水和腦脊液含量也較低，但腦膜炎癥時(shí)，血腦屏障的通透性增加，青霉素透入腦脊液的量可略提高，能達(dá)到有效濃度，臨床可用于治療肺 炎球菌和腦膜炎球菌引起的腦膜炎。血漿半衰期0.5～1h，維持4～6h.青霉素99%以原形迅速經(jīng)尿排泄。丙磺舒可與青霉素競爭腎小管分泌，兩藥合用能 提高青霉素的血藥濃度，延長半衰期。

【作用機(jī)制】β-內(nèi)酰胺環(huán)與抗菌活性有關(guān)，而噻唑環(huán)與過敏反應(yīng)有關(guān)。青霉素與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合后，青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)抑制 PBPs中轉(zhuǎn)肽酶的交叉聯(lián)結(jié)反應(yīng)，阻礙細(xì)胞壁黏肽生成，使細(xì)胞壁缺損；另外青霉素還可增加細(xì)菌的自溶酶活性，從而使細(xì)菌體破裂死亡，屬繁殖期殺菌劑。

【抗菌作用】青霉素對敏感的革蘭陽性球菌和桿菌、革蘭陰性球菌、螺旋體有強(qiáng)大的殺菌作用。革蘭陽性球菌包括溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色 鏈球菌、肺炎雙球菌、不產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和厭氧的陽性球菌。但對青霉素耐藥的金葡菌、肺炎鏈球菌、腸球菌不敏感。革蘭陰性球菌主要有腦膜炎奈瑟球菌，對 青霉素高度敏感，但淋病奈瑟菌（淋球菌）對青霉素耐藥已相當(dāng)普遍。革蘭陽性桿菌中的白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、厭氧的破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、放線菌 屬、真桿菌屬丙酸桿菌均對青霉素敏感。螺旋體中梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、鼠咬熱螺旋菌對青霉素高度敏感。青霉素對病毒、支原體、立克次體、真菌無效，對大 多數(shù)革蘭陰性桿菌不敏感。

青霉素靶點(diǎn)被稱為青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），是廣泛存在于細(xì)菌表面的一種膜蛋白。作為主要靶蛋白的幾種PBPs都有轉(zhuǎn)肽酶活性，參與細(xì)胞壁合 成。青霉素抑制轉(zhuǎn)肽酶，使細(xì)胞壁合成障礙，產(chǎn)生去壁細(xì)菌細(xì)胞，很快裂解死亡。每種細(xì)菌都有一套特異的PBPs，稱PBPs譜。不同菌屬其PBPs含量、種 類不同，不同的抗生素和不同的PBPs作用產(chǎn)生不同的抗菌活性。此外青霉素增加細(xì)胞壁自溶酶的活性，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)的水解。青霉素干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合 成，屬繁殖期殺菌劑。哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對人無明顯毒性。

【臨床應(yīng)用】

1.鏈球菌感染。A組溶血性鏈球菌引起的咽炎、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、肺炎、產(chǎn)褥熱、敗血癥及猩紅熱。B組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌和糞鏈球菌引起的呼吸道感染、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥等。

2.腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎。在腦膜出現(xiàn)炎癥時(shí)，對青霉素的通透性增加，大劑量（1000萬～2000萬U，分4次滴注）青霉素有效。

3.螺旋體引起的感染。青霉素治療鉤端螺旋體病、梅毒回歸熱、放線菌病等，除早期輕癥外，應(yīng)采用大劑量治療（每日500萬～2000萬U，靜脈滴注，療程2～4周）。

4.革蘭陽性桿菌引起的感染。用青霉素治療破傷風(fēng)、白喉、炭疽病時(shí)應(yīng)同時(shí)加用相應(yīng)的抗毒素，因其對桿菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效。

青霉素與丙磺舒競爭腎小管的分泌，對青霉素有增效作用；與抑菌藥四環(huán)素、氯霉素和大環(huán)內(nèi)酯類合用有拮抗作用，因?yàn)榍嗝顾貫榉敝称跉⒕?，抑菌藥使?xì)菌繁殖受阻，從而青霉素不能充分發(fā)揮作用，應(yīng)避免此類聯(lián)合用藥。

【不良反應(yīng)】青霉素毒性小，除局部刺激外，主要是過敏反應(yīng)。

1.局部刺激。肌注常引起局部刺激，如疼痛、紅腫、硬結(jié)。鉀鹽輕，鈉鹽重。

2.過敏反應(yīng)。為青霉素最常見最嚴(yán)重的反應(yīng)，發(fā)生率在5%～10%.常見的過敏反應(yīng)表現(xiàn)為藥熱、皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘等，停藥后可 自行消失。嚴(yán)重的過敏性休克發(fā)生率約1/10000左右，其癥狀表現(xiàn)為喉頭水腫、肺水腫、呼吸困難、循環(huán)衰竭、抽搐和昏迷等，如不及時(shí)搶救，可危及生命。 偶爾可發(fā)生血清病樣反應(yīng)。

3.治療梅毒和鉤端螺旋體病時(shí)，可能發(fā)生赫氏反應(yīng)，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、喉痛、頭痛、心動(dòng)過速等，癥狀加重，危及生命，可能為殺滅大量螺旋體后釋放的物質(zhì)所致。
☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：半合成青霉素

1.耐酸青霉素類

側(cè)鏈R1由苯氧烷基取代而成，主要有青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林（苯氧乙基青霉素）、丙匹西林（苯氧丙基青霉素）、阿度西林、環(huán)己西 林，抗菌譜與青霉素相同，耐酸，可口服。與青霉素口服相同劑量時(shí)，青霉素V較其血藥濃度高2～5倍，但不耐酶，抗菌活性不及青霉素，不宜用于嚴(yán)重感染。臨 床主要用于革蘭陽性球菌引起的輕度感染，如咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染，及風(fēng)濕熱的預(yù)防。

2.抗金葡菌青霉素類

主要有甲氧西林（新青T，甲氧苯青霉素）、苯唑西林（苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ）、氯唑西林（鄰氯西林）、雙氯西林、氟氯西林、萘夫西林（乙氧萘青霉素）等品種，臨床常用為苯唑西林。

氟氯西林因其側(cè)鏈為苯基異惡唑，此基團(tuán)增大了空間位阻，保護(hù)了β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易水解，故耐酸，耐酶，可口服。苯環(huán)上的鹵素可提高血藥濃度， 增強(qiáng)了空間活性。這類主要用于耐藥金葡菌引起的各種感染。氯唑西林對青霉素酶的穩(wěn)定性高，耐藥發(fā)展慢，常用量對耐青霉素金葡菌仍有效，是此類的品種。 胃腸道吸收好，但食物影響其吸收，宜飯前1小時(shí)服。血漿蛋白結(jié)合率高（95%以上），難透過血腦屏障，60%～70%以原形從尿中排泄，有胃腸道反應(yīng)，與 青霉素有交叉過敏反應(yīng)。

3.氨芐西林類

本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為在青霉素酰胺基的芐基上的一個(gè)氫被極性大的親水基團(tuán)如氨基、羧基、磺基及脲基（酰脲類）所取代，增大了對革蘭陰性桿菌細(xì)胞 壁外脂多糖的穿透力，影響革蘭陰性菌細(xì)胞肽聚糖合成，其作用比青霉素強(qiáng)，除對革蘭陽性菌有殺滅作用以外，對革蘭陰性菌也有殺滅作用，擴(kuò)大了青霉素的抗菌譜 和臨床應(yīng)用，故曾稱廣譜青霉素。耐酸，可口服，但都對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對耐藥金葡菌無效。

此類藥有氨芐西林、阿莫西林（羥氨芐青霉素）、匹氨西林等品種，其特點(diǎn)為廣譜，對革蘭陽性細(xì)菌的抗菌作用不及青霉素，對革蘭陰性桿菌如流感桿菌、 大腸桿菌、變性桿菌、沙門菌和草綠色鏈球菌的作用較強(qiáng)，但已有不少耐藥菌，對克雷伯菌和綠膿桿菌無效。體內(nèi)分布廣，膽汁及尿內(nèi)濃度高，在炎癥時(shí)，腦脊液可 達(dá)有效血藥濃度。

氨芐西林為臨床上常用的品種，口服2h血藥濃度達(dá)峰值，經(jīng)腎排泄，丙磺舒延緩其排泄。臨床上主要用于大腸桿菌、變形桿菌及非溶血性鏈球菌等引起的 尿路感染；流感桿菌及肺炎雙球菌等引起的呼吸道感染；傷寒沙門菌及志賀菌等引起的膽道和腸道感染，腦膜炎雙球菌、肺炎球菌及流感桿菌引起的腦膜炎等。但因 耐藥菌株日益增多，故對重癥革蘭陰性桿菌感染病因未明者不宜單獨(dú)應(yīng)用。本品藥疹發(fā)生率較高（10%～15%），有輕微胃腸道反應(yīng)。

阿莫西林為對位羥基氨芐西林，口服吸收好，生物利用度大于90%，血藥濃度為口服同等劑量氨芐西林的2倍。治療支氣管炎和肺炎療效較氨芐西林好。對幽門螺旋桿菌作用較強(qiáng)，也可用于消化性潰瘍和胃炎的治療。

匹氨西林為氨芐西林的雙酯，口服吸收好，吸收后能迅速水解為氨芐西林發(fā)揮抗菌作用，其血、尿中藥物濃度相當(dāng)于相同劑量氨芐西林的2倍。

4.抗綠膿桿菌青霉素

（1）羧基青霉素。主要有羧芐西林、替卡西林（羧噻吩青霉素）、卡茚西林等，這類抗生素特點(diǎn)為對綠膿桿菌有效，對變性桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對厭氧菌有一定作用。

羧芐西林不耐酸，不耐酶，口服不吸收，需注射給藥。臨床用于綠膿桿菌、變形桿菌、大腸桿菌引起的尿路感染、肺部感染、胸膜腔感染、敗血癥、膽道感 染等。因?qū)G膿桿菌感染需大劑量靜滴，現(xiàn)已為酰脲類如哌拉西林所取代。單獨(dú)用藥易產(chǎn)生抗藥性，常與慶大霉素合用（須分別注射），與青霉素有交叉過敏反應(yīng)， 宜靜脈給藥。

替卡西林抗菌譜與羧芐西林相似，對綠膿桿菌的作用較羧芐西林強(qiáng)2～4倍，口服不吸收，肌注后0.5～1.0h達(dá)血藥濃度高峰，體內(nèi)分布廣，血漿蛋 白結(jié)合率約45%，膽汁濃度高。臨床主要用于綠膿桿菌感染治療，對呼吸道、泌尿道感染療效也佳。與慶大霉素合用可提高療效。

（2）磺基青霉素。主要為磺芐西林?；瞧S西林口服不吸收，肌注后膽汁藥物濃度為血藥濃度的3倍，尿中濃度更高?？咕V同羧芐西林，主要用于治療泌尿道、生殖道和呼吸道感染。副作用為胃腸道反應(yīng)，偶有皮疹、發(fā)熱。

（3）酰脲青霉素。有呋布西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林等品種。其特點(diǎn)為：對綠膿桿菌有較大的抗菌作用，對青霉素敏感菌的作用與青霉素相似，但對氨芐西林敏感菌作用不明確。

哌拉西林是臨床常用的品種，具有低毒、抗菌譜廣和抗菌作用強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，對各種革蘭陽性球菌（包括綠膿桿菌、吲哚陽性和陰性變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎 桿菌、沙門菌等）以及厭氧菌（包括脆弱擬桿菌）均有相當(dāng)?shù)目咕钚?，但用量較大。對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。與氨基糖苷類抗生素合用對綠膿桿菌和某些擬桿菌均 有較強(qiáng)作用。

他唑西林是由不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦與哌拉西林（1：8）組成的制劑。他唑巴坦抑制酶的作用強(qiáng)度優(yōu)于克拉維酸與舒巴坦，對臨床上 重要的金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶，革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的TEM、SHV等質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶均有強(qiáng)有力的抑制作用。他唑巴坦與哌拉西林有良好的 藥代動(dòng)力學(xué)同步性，可使產(chǎn)酶性耐藥菌由對哌拉西林耐藥轉(zhuǎn)為敏感。治療復(fù)雜性尿路感染有效。

本類藥物抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，對綠膿桿菌有突出的作用。我國臨床廣泛使用的是哌拉西林，是治療革蘭陰性菌引起的嚴(yán)重感染的重要藥物。主要用于菌血癥、肺炎、燒傷后感染、耐青霉素和氨芐西林的耐藥菌引起的感染，應(yīng)與氨基糖苷類抗生素合用。

5.主要作用于革蘭陰性菌的青霉素類

脒基青霉素有美西林（氮卓脒青霉素）和匹美西林（吡呋氮卓脒青霉素），后者為前者的雙酯化合物，口服吸收好，在體內(nèi)迅速水解為具有活性的美西林。 其特點(diǎn)為：主要對革蘭陰性桿菌有作用，對革蘭陽性球菌作用較差；對大腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌均有良好的作用，遠(yuǎn)超過氨芐西林； 流感桿菌對其中度耐藥，而沙雷菌和綠膿桿菌對其耐藥，與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素有協(xié)同作用。與氨基糖苷類抗生素合用則無協(xié)同現(xiàn)象。臨床上主要用于敏感細(xì)菌 所致的尿路感染和傷寒等。

替莫西林（羧噻吩甲氧青霉素）其特點(diǎn)為對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對產(chǎn)酶或耐慶大霉素的某些腸桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性。對革蘭陽性菌、綠膿桿菌、厭 氧菌缺乏抗菌活性。靜脈給藥血濃度高，組織分布廣，血漿半衰期長（平均5h）。臨床主要用于敏感革蘭陰性菌所致的尿路和軟組織感染。
☆☆☆☆☆考點(diǎn)3：頭孢菌素類

頭孢菌素類抗生素為7-ACA衍生物，抗菌譜廣，抗菌力強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。作用機(jī)制同青霉素。

1.頭孢菌素類具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過敏反應(yīng)少、與青霉素僅有部分交叉過敏性及對β-內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。

2.頭孢菌素可分四代。

（1）第一代頭孢菌素有頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉等；

（2）第二代頭孢菌素有頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢克洛等；

（3）第三代頭孢菌素有頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢哌酮、頭包曲松等；

（4）第四代頭孢菌素有頭孢吡肟。

3.頭孢菌素類對β-內(nèi)酰胺酶一代比一代穩(wěn)定；對腎的毒性一代比一代低；前三代對革蘭陽性的抗菌力一代不如一代，而對革蘭陰性菌的抗菌力則一代比一代強(qiáng)；第四代對革蘭陽性、革蘭陰性的抗菌力都很強(qiáng)。第三代和第四代都能透入腦脊液

4.頭孢菌素用于嚴(yán)重的細(xì)菌感染。第一代用于耐青霉素的金葡菌感染，第二代用于革蘭陰性菌感染，第三代對腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌有效，頭孢他 啶、頭孢哌酮對綠膿桿菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染。第四代對革蘭陽性、革蘭陰性菌均有高效。對耐第三代頭孢菌素 的革蘭陰性桿菌仍有效?？捎糜诮鹌暇?、鏈球菌、綠膿桿菌、克雷伯菌、流感嗜血桿菌引起的肺炎、菌血癥、敗血癥等。

【藥動(dòng)學(xué)】多數(shù)頭孢菌素需注射給藥，但頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛耐酸，胃腸道吸收好，可口服。頭孢呋辛酯為頭孢呋辛的1-醋 酸酯，在體內(nèi)為非特異性酯酶水解后釋放頭孢呋辛，空腹服藥后的生物利用度為30%～40%，餐后為50%～60%.頭孢替安乙酯為頭孢替安的環(huán)己基氧羰基 乙酯衍生物，一種新開發(fā)的口服頭孢菌素，口服200mg的生物有效性為靜注頭孢替安的68.8%、肌注頭孢替安的63.2%，為一廣泛用于臨床的口服頭孢 菌素。頭孢帕肟酯、頭孢美酯、頭孢托侖酯為酯型前藥，口服后在體內(nèi)迅速水解成原藥，tmax為2～3h，t1/2依次為1.8、2.7與1.17h，餐后 吸收優(yōu)于空腹口服。

頭孢菌素吸收后，廣泛分布于體內(nèi)各組織、體液包括關(guān)節(jié)腔液和心包積液中。腦脊液濃度高的有頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶等。 膽汁濃度以頭孢哌酮為，頭孢曲松次之。頭孢呋辛和第三代頭孢菌素在前列腺中分布較多，后者可透入眼房水。頭孢菌素主要經(jīng)腎排泄，而頭孢曲松例外，主要 在肝內(nèi)代謝。頭孢菌素多數(shù)半衰期t1/2較短，約0.5～2h，但頭孢曲松為4～7h.

【抗菌作用】抗菌譜廣，頭孢菌素對多數(shù)革蘭陽性菌敏感，但腸球菌常耐藥；多數(shù)革蘭陰性菌極敏感，但對綠膿桿菌、厭氧菌作用不夠理想，常耐藥。頭孢菌素與青霉素類、氨基糖苷類抗生素之間有協(xié)同作用。

頭孢菌素作用機(jī)制與青霉素相似，也是殺菌劑，作用于轉(zhuǎn)肽酶，抑制敏感細(xì)菌的細(xì)胞壁合成，能與細(xì)胞膜上不同青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合。目前研 究認(rèn)為，兩類抗生素作用位點(diǎn)可能不同，作用于不同的PBPs.青霉素更易為革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶破壞，而頭孢菌素則更好地耐受β-內(nèi)酰胺酶。細(xì)菌對頭 孢菌素與青霉素之間存在部分交叉耐藥性。

【臨床應(yīng)用】

第一代頭孢菌素主要用于革蘭陽性細(xì)菌感染，包括耐藥金葡菌感染，臨床上常用的是頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢拉啶。口服頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉 啶主要用于輕、中度呼吸道和尿路感染，皮膚及軟組織、氣管和支氣管急性炎癥，骨關(guān)節(jié)、婦產(chǎn)科感染，及耐青霉素的淋病奈瑟菌感染。注射用頭孢唑林廣泛用于中 度感染和敏感菌的嚴(yán)重感染。

第二代頭孢菌素用于革蘭陰性細(xì)菌感染，對革蘭陽性球菌和流感桿菌亦有較強(qiáng)作用。治療大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的上、下呼吸道，膽道感染，尿路感染及軟組織，骨關(guān)節(jié)，婦產(chǎn)科感染。應(yīng)用較多的有頭孢呋辛，口服的為頭孢克洛。

第三代頭孢菌素用于重癥耐藥甚至威脅生命的嚴(yán)重革蘭陰性桿菌感染。對以革蘭陰性桿菌為主要致病菌兼有厭氧菌和革蘭陽性菌的混合感染均可選用。治療 尿路感染以及敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等嚴(yán)重感染。對大腸桿菌、克雷伯肺炎為首選藥。新生兒腦膜炎和腸桿菌科細(xì)菌所致的成人腦膜炎須選用。第 三代頭孢菌素對軍團(tuán)菌無效。

第四代頭孢菌素除具有第三代頭孢菌素類對革蘭陰性菌的抗菌作用外，對革蘭陽性菌的作用增強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。半衰期延長，無腎毒性，臨床用于第三代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性桿菌引起的重癥感染，可作為第三代頭孢菌素的替代藥。

【不良反應(yīng)】頭孢菌素毒性低。常見不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、皮疹和藥熱等，偶見過敏休克。對青霉素過敏者約有5%～10%對頭孢菌素有交叉過敏反 應(yīng)。第一代頭孢菌素中的頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢氨芐大劑量使用時(shí)，出現(xiàn)腎毒性，表現(xiàn)近曲小管壞死，靜注時(shí)應(yīng)注意高鈉血癥的發(fā)生。尤其與氨基糖苷類慶大霉 素聯(lián)合用藥，增強(qiáng)了腎毒性，注意腎功能的檢查。第三代頭孢菌素類日趨嚴(yán)重的問題是二重感染，偶爾可見腸球菌、綠膿桿菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象，尤其對耐藥菌株 如白色念珠菌和腸球菌。第二代頭孢菌素頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢可能出現(xiàn)低凝血酶原血癥和雙硫侖樣反應(yīng)，頭孢哌酮?？梢鸶篂a，可用維生素K和新鮮血 漿治療，有人推薦維生素K作為拉氧頭孢治療的預(yù)防用藥。頭孢菌素類抗生素大劑量應(yīng)用偶爾可發(fā)生抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。
☆ 考點(diǎn)4：單環(huán) -內(nèi)酰胺類-氨曲南

【藥動(dòng)學(xué)】吸收較好，分布廣泛，t1/2為1.7h，主要經(jīng)腎排泄。

【藥理作用】本品是一種單酰胺環(huán)類的新型β內(nèi)酰胺抗生素，對需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大殺菌作用，如大腸桿菌、奇異變形桿菌、綠膿桿菌、其他假單 胞菌、某些腸桿菌屬及淋球菌等。它是第一個(gè)成功用于臨床的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌范圍類似氨基糖苷類，但副作用少，具有耐酶、對青霉素?zé)o交叉過敏等 優(yōu)點(diǎn)。常作為氨基糖苷類的替代品，與氨基糖苷類合用可加強(qiáng)對綠膿桿菌和腸桿菌屬的作用。

【臨床應(yīng)用】用于大腸桿菌、沙霉菌、克氏桿菌和綠膿桿菌所致的下呼吸道、尿路、軟組織感染及敗血癥的治療。

【不良反應(yīng)】可見皮疹、紫癜、瘙癢等皮膚癥狀及腹瀉、惡心、嘔吐、味覺改變、黃疸、藥物性肝炎等；尚有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、陰道炎、口腔損害、乏力、眩暈和出血等。

【禁忌證】對本品過敏者禁用。

☆ ☆☆考點(diǎn)5： -內(nèi)酰胺酶抑制劑

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類新的β-內(nèi)酰胺類藥物。質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，致使β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對一些常用的β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的主要方式。競爭型的抑制劑的研制已有進(jìn)展。

1.克拉維酸（棒酸）

克拉維酸是由鏈霉菌產(chǎn)生的酶抑制劑，屬氧青霉烷類廣譜β-內(nèi)酰胺酶不可逆的競爭性抑制劑，其與酶發(fā)生牢固結(jié)合使酶失活，不因抑制劑的消除而復(fù)活。 其抗菌譜廣，抗菌活性低，常與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，以增強(qiáng)抗菌作用，明顯地降低頭孢菌素最低抑菌濃度，可增效幾倍至幾十倍。臨床用的奧格門汀為克 拉維酸鉀與阿莫西林的配伍制劑。替門汀為替卡西林鈉及克拉維酸鉀配伍制劑，臨床主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶金葡菌、腸球菌所致的感染，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的流感 桿菌、卡拉莫拉菌、脆弱桿菌也有較強(qiáng)的抗菌活性，但不適用于耐甲氧西林金葡菌和假單胞菌屬感染。臨床用于呼吸道感染、五官科感染、乳腺炎、皮下軟組織感 染、尿路及盆腔感染。

2.舒巴坦（青霉烷砜）

舒巴坦為半合成的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對金葡菌和革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆抑制作用?？咕饔寐詮?qiáng)于克拉維酸，與β- 內(nèi)酰胺類抗生素合用有抗菌協(xié)同作用。臨床用的舒他西林為舒巴坦和氨芐西林（1：2）配伍制劑，臨床主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的流感桿菌、淋球菌、腸桿菌科細(xì) 菌、金葡菌、脆弱桿菌所致感染，但不用于綠膿桿菌等感染，可供注射用

頭孢哌酮與舒巴坦按1：1配伍后，其抗菌活性高于頭孢哌酮，約50%的頭孢哌酮耐藥菌株對本品敏感，擴(kuò)大了頭孢哌酮的抗菌譜，對不動(dòng)桿菌、脆弱類 桿菌等有良好的抗菌活性；對腸桿菌科、綠膿桿菌和不動(dòng)桿菌屬的抗菌活性與頭孢他啶、阿米卡星、環(huán)丙沙星相仿，較亞胺培南略差；對脆弱類桿菌屬等厭氧菌的活 性，與亞胺培南、甲硝唑相仿；對某些第三代頭孢菌素治療無效的耐藥菌感染病例改用本品后可能有效。藥物的不良反應(yīng)少而輕。本品與青霉素類可致交叉過敏反 應(yīng)。

3.他唑巴坦

他唑巴坦是舒巴坦的衍生物，為不可逆的β-內(nèi)酰胺酶競爭性抑制劑，對青霉素酶和β-內(nèi)酰胺酶均有較強(qiáng)的抑制作用，較舒巴坦抑酶作用強(qiáng)，其與哌拉西 林配伍后，對耐哌拉西林的大腸桿菌、肺炎桿菌、不動(dòng)桿菌、奇異變形桿菌等具有較強(qiáng)的抗菌效果，但對綠膿桿菌及沙霉菌作用弱。靜脈注射給藥，在胃腸道、膽 囊、膽汁、前列腺、皮膚組織等有較高濃度，較單用哌拉西林腦脊液中濃度高，50%～60%以原形經(jīng)腎排泄。臨床用于腹腔、下呼吸道、軟組織等感染及菌血癥 的治療。少數(shù)患者可致腹瀉、皮膚瘙癢等。

☆ ☆考點(diǎn)6：碳青霉烯抗生素類

碳青霉烯類抗生素系由多種鏈霉菌產(chǎn)生的，硫霉素為其中之一，其具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、耐酶或抑酶等特點(diǎn)，但穩(wěn)定性極差，不適用于臨床。

1.亞胺培南

亞胺培南抗菌譜廣，對大多數(shù)革蘭陽性菌，包括金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、艱難梭菌等；革蘭陰性球菌，包括淋球菌、奈瑟 菌、腦膜炎雙球菌、莫氏卡他球菌；革蘭陰性桿菌，包括大腸埃希菌、枸櫞酸桿菌、不動(dòng)桿菌、布氏桿菌、陰溝桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、 克雷伯桿菌、厭氧菌中的脆弱類桿菌等均有強(qiáng)大抗菌活性。對各種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，抗菌活性較β-內(nèi)酰胺類強(qiáng)，易透過細(xì)菌的細(xì)胞膜，對PBPs親和力 大；細(xì)菌對本品與青霉素類和頭孢菌素類間一般無交叉耐藥性，可作為后兩者耐藥的替代品；亞胺培南在體內(nèi)被腎小管細(xì)胞的二肽酶滅活，與該酶抑制劑-西司他丁 配伍，可保護(hù)亞胺培南，防止在腎中破壞，使其體內(nèi)保持活性，稱之為泰能（泰寧）。泰能適用于耐藥菌感染和多種細(xì)菌的混合感染，副作用少見，注意老年患者中 樞神經(jīng)刺激癥狀，原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腎功能不全者，對青霉素過敏者慎用。個(gè)別病人有惡心、嘔吐、腹瀉現(xiàn)象。

2.帕尼培南（三共，CS-533）

帕尼培南與亞胺培南一樣，對革蘭陽性菌與革蘭陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有強(qiáng)力抗菌作用，對各種臨床分離菌株的MIC90值：金葡菌與MRSA為 15.6與25mg/L，優(yōu)于亞胺培南；大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌、陰溝桿菌、吲哚陽性與陰性變形桿菌、檸檬酸桿菌、沙雷菌、擬桿菌為 0.20～1.56mg/L，與亞胺培南相同或稍強(qiáng)；綠膿桿菌為12.5mg/L，不如亞胺培南。給藥500mg，Cmax為41.5mg/L.對β-內(nèi) 酰胺酶穩(wěn)定，并有抑酶作用。對家兔的腎毒性低于頭孢噻啶。為了進(jìn)一步提高安全性，制成與有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑苯甲酰氨基丙酸1：1的復(fù)合制劑，治療1352 例各科感染的有效率為81.1%，出現(xiàn)副作用的占3.3%.

3.美洛培南（住友， SM-3738）

美洛培南為4位上帶有甲基的碳青霉烯，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需合用酶抑制劑，抗菌譜、抗菌作用均與亞胺培南相似，并有一定的抗生素后效應(yīng)。t1/2為1h，24h尿中排泄60%～70%.治療1543例各科感染，有效率為86.2%，出現(xiàn)副作用的占1.8%.

本文地址:http://www.soujuw.cn/zhongyizatan/78390.html.

聲明： 我們致力于保護(hù)作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實(shí)真實(shí)出處，未能及時(shí)與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請聯(lián)系管理員，我們會(huì)立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請立即通知我們(管理員郵箱：602607956@qq.com)，情況屬實(shí)，我們會(huì)第一時(shí)間予以刪除，并同時(shí)向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 警惕抗菌藥致神經(jīng)系統(tǒng)綜合征

下一篇: 血脂調(diào)節(jié)藥的安全應(yīng)用