CHF治療藥物進(jìn)展(慢性心功能不全應(yīng)該如何治療?)

近年來，充血性心力衰竭(CHF)的概念不斷更新，其病理生理從單純血液動(dòng)力學(xué)的心臟收縮不良擴(kuò)展為血液動(dòng)力學(xué)異常與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活相互作用形成的心力衰竭癥候群。一些新型抗心衰藥物相繼涌現(xiàn)，并應(yīng)用于臨床，取得了較好的療效。

血管緊張素(AT)受體阻滯劑

AT受體阻滯劑在20世紀(jì)90年代中期開始有多種制劑應(yīng)用于臨床，以洛沙坦應(yīng)用較廣。AT受體阻滯劑可以阻滯AT受體的所有部位，如心臟、血管、腦和腎上腺等，其藥理作用與ACEI相似?，F(xiàn)有的資料表明，AT受體阻滯劑對(duì)CHF、高血壓的療效與ACEI相似，不同點(diǎn)為其不增加緩激肽水平，故不具有與緩激肽增加有關(guān)的副作用，如頑固性咳嗽等。CHF患者服用ACEI出現(xiàn)頑固性咳嗽時(shí)可換用AT受體阻滯劑。

內(nèi)皮素(ET)受體阻滯劑

ET是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的具有強(qiáng)烈血管收縮作用的多肽。CHF時(shí)血漿ET濃度明顯升高，短期引起血管平滑肌和心肌明顯收縮，長(zhǎng)期影響導(dǎo)致心肌重構(gòu)和直接細(xì)胞毒性。大量實(shí)驗(yàn)證明，給予ET受體阻滯劑后可以緩解病情，減少死亡率。特佐沙坦是一種新型非肽類ETA/ETB受體阻滯劑，作用強(qiáng)，特異性好，又極易溶于水，可腸道外給藥用于治療急慢性CHF，半衰期小于1小時(shí)，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，特佐沙坦能使心輸出量隨劑量依賴性增加，在30分鐘時(shí)就有所改善，90～120分鐘時(shí)達(dá)到高峰。同時(shí)，肺毛細(xì)血管楔嵌壓、肺動(dòng)脈壓和全身血管阻力均降低，但心率改變不明顯。慢性CHF時(shí)，應(yīng)用特佐沙坦，能改善CHF時(shí)心臟及腎臟功能。另一個(gè)雙重內(nèi)皮素受體阻滯劑波生坦對(duì)包括高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病和心衰在內(nèi)的多種心血管疾病均有治療作用。

第三代β受體阻滯劑

令人信服的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，在充分使用ACEl、利尿劑和洋地黃基礎(chǔ)上應(yīng)用β受體阻滯劑比索洛爾和美托洛爾，與安慰劑相比，總死亡率、心血管死亡率、猝死率及CHF惡化所致死亡率均降低明顯，所致住院病例數(shù)顯著減少，從而結(jié)束了使用β受體阻滯劑治療慢性CHF中存在的爭(zhēng)議和困惑，使既往被視為此類藥物禁忌證的慢性CHF成為其適應(yīng)證，使嚴(yán)重慢性CHF增加了一類有效的治療藥物。β受體阻滯劑不僅改善患者預(yù)后，而且明顯改善左室舒張功能和收縮功能，全面改善患者血流動(dòng)力學(xué)，提高患者運(yùn)動(dòng)耐受量和生活質(zhì)量?？ňS地洛是第三代β受體阻滯劑，可阻斷β1，β2和α1受體，能明顯改善CHF患者的左室功能，還能在改善血流動(dòng)力學(xué)之前明顯降低心肌自律性。β受體阻滯劑不適用于血流動(dòng)力學(xué)障礙的患者。一般主張?jiān)谘蟮攸S、利尿劑等基礎(chǔ)治療上應(yīng)用，在心功能得到改善，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)后再加用β受體阻滯劑。使用β受體阻滯劑的目的不是短期效應(yīng)，而是立足于長(zhǎng)遠(yuǎn)利益，可從小劑量開始，逐漸加量，心率不低于50次/分。

新型鈣增敏劑

鈣增敏劑的主要作用機(jī)制為增強(qiáng)心肌收縮蛋白系統(tǒng)對(duì)Ca2+的敏感性。與以往強(qiáng)心藥不同，鈣增敏劑并不是通過cAMP來增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，而是通過增加心肌纖維對(duì)Ca2+的敏感性而發(fā)揮增加心肌收縮力的作用。鈣增敏劑一般有磷酸二酯酶抑制作用，舒張血管，降低負(fù)荷，減少心肌耗氧量，通常不會(huì)改變心率。鈣增敏作用使在較低細(xì)胞Ca2+水平下能產(chǎn)生足夠張力，省去主動(dòng)運(yùn)輸所需的能量。目前，正在研究中的鈣增敏劑有CI-154、EMD53998、左西孟旦。通常情況下，衰竭心臟處于能量不足，而舒張功能較收縮功能對(duì)能量不足更敏感，所以理想的鈣增敏劑應(yīng)具有單純鈣增敏作用，最大限度增加心肌收縮力而不影響正常舒張。

加壓素V2受體拮抗劑

精氨酸加壓素(AVP)是一種神經(jīng)激素，具有強(qiáng)大的抗利尿和血管收縮作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)水重吸收、血容量、血壓及腎皮質(zhì)激素的分泌。研究發(fā)現(xiàn)，CHF病人體內(nèi)高水平的AVP是導(dǎo)致CHF病人低鈉血癥和死亡率居高的原因之一，因而降低AVP的濃度或拮抗它對(duì)腎臟的作用成為治療低鈉血癥的研究方向。加壓素V2受體拮抗劑能拮抗AVP對(duì)腎臟V2受體的作用，緩解體液潴留，減輕水腫，從而治療CHF病人的低鈉血癥，提高生活質(zhì)量，降低死亡率，被認(rèn)為是緩解低鈉血癥的一個(gè)很有希望的治療藥物。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的有OPC-31260、Tolvaptan、VPA-985、conivaptan-hydrochloride和SR-121463A。

新型α受體阻滯劑

α受體阻滯劑對(duì)阻力血管和容量血管的擴(kuò)張十分有效，可使左室排血阻力降低，前負(fù)荷降低，心排血量增加，組織血流灌注得到改善，也可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，對(duì)CHF有治療作用。烏拉地爾是一種新型的選擇性α1受體阻滯劑，可阻斷交感神經(jīng)突觸后膜的α1受體，解除交感神經(jīng)對(duì)血管的張力，擴(kuò)張動(dòng)脈血管，降低外周血管阻力；同時(shí)可興奮中樞5羥色胺1A受體，抑制延髓心血管運(yùn)動(dòng)中樞交感神經(jīng)的反饋調(diào)節(jié)，在降低外周血管阻力時(shí)不引起反射性心率增加，并能同時(shí)擴(kuò)張阻力血管和容量血管，降低心臟前后負(fù)荷。臨床研究證實(shí)烏拉地爾對(duì)心力衰竭患者具有良好的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，可有效降低外周血管阻力、肺血管阻力、肺毛細(xì)血管楔壓，明顯增加心輸出量、心臟指數(shù)、左室作功指數(shù)，而不增加心率，治療各種原因所致的充血性心力衰竭療效顯著，無反射性心率增快，不增加心肌耗氧量。

慢性心功能不全應(yīng)該如何治療?

慢性心功能不全是由不同病因引起的心臟舒縮功能障礙,發(fā)展到使心排血量在循環(huán)血量與血管舒縮功能正常時(shí)不能滿足全身代謝對(duì)血流的需要,從而導(dǎo)致具有血流動(dòng)力異常和神經(jīng)激素系統(tǒng)激活兩方面特征的臨床綜合征。
有效控制高血壓,積極防治冠脈病變與心肌缺血等基礎(chǔ)疾病,消除誘因如控制感染、避免體力過勞和精神應(yīng)激等,可預(yù)防慢性心功能不全的發(fā)生。同時(shí),戒斷不良生活習(xí)慣,控制鈉鹽攝入,利尿以減少水潴留,是治療慢性心功能不全的基礎(chǔ)性措施。β受體阻滯劑、利尿劑、正性肌力藥物等是常規(guī)的藥物治療手段。
如果慢性心功能不全發(fā)展成心衰,射血分?jǐn)?shù)低下;或藥物治療效果不明顯,NYHA心功能分級(jí)達(dá)到Ⅱ級(jí)及以上;或發(fā)展出現(xiàn)心臟不同步的患者,則應(yīng)該考慮心臟再同步治療(CRT)。CRT通過雙心室起搏的方式,實(shí)現(xiàn)最佳的心房心室順序激動(dòng),以增加舒張期充盈時(shí)間,幫助心臟左右心室收縮同步,室間、室內(nèi)再同步收縮減少二尖瓣返流,增加每搏輸出量。有效幫助心臟提供足夠的力量將血液泵送到全身,增加心輸出量、改善心功能,使心臟逐漸恢復(fù)至正常大小,從而實(shí)現(xiàn)心臟功能的恢復(fù)。

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