賴諾普利治療高血壓新研究

日前，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院高血壓研究室和其他9家醫(yī)院共同協(xié)作，完成國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口賴諾普利對(duì)原發(fā)性高血壓患者的降壓療效觀察。這一大規(guī)模臨床試驗(yàn)——抗高血壓和降脂治療預(yù)防心肌梗死試驗(yàn)(ALLHAT)的研究結(jié)果顯示，對(duì)于合并有心血管危險(xiǎn)因素的輕、中度高血壓患者，給予賴諾普利治療是有效的；其國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口產(chǎn)品的療效相當(dāng)。

該研究為多中心隨機(jī)單盲平行對(duì)照試驗(yàn)，病例選擇為18~70歲不限性別的原發(fā)性高血壓患者，觀察對(duì)象按WHO高血壓分級(jí)規(guī)定屬1或2級(jí)，坐位舒張壓為90~109毫米汞柱及坐位收縮壓不超過(guò)180毫米汞柱。無(wú)嚴(yán)重靶器官損害及肝腎功能障礙，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)任何有臨床意義的異常發(fā)現(xiàn)。所有患者均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。所用樣品為國(guó)產(chǎn)10毫克賴諾普利及安慰劑，對(duì)照藥為進(jìn)口10毫克賴諾普利。

符合入選條件的患者服用安慰劑兩周，血壓仍符合上述標(biāo)準(zhǔn)者，即隨機(jī)分入國(guó)產(chǎn)賴諾普利組或進(jìn)口賴諾普利組，兩組均在每日早8點(diǎn)至早10點(diǎn)間分別服國(guó)產(chǎn)賴諾普利或進(jìn)口賴諾普利10毫克。連服兩周后，如血壓達(dá)到降壓目標(biāo)則維持原量至試驗(yàn)結(jié)束，若未達(dá)降壓目標(biāo)，則加量為20毫克至試驗(yàn)結(jié)束?？傆?jì)服藥時(shí)間為6周，每次隨診詢問(wèn)及記錄患者用藥后的不良反應(yīng)。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效為舒張壓下降≧10毫米汞柱并降至正?；蛳陆?0毫米汞柱以上；有效為舒張壓下降未過(guò)10毫米汞柱，但降至正常或下降10~19毫米汞柱；未達(dá)上述水平者為無(wú)效。進(jìn)入本研究的入選病例為199例，完成6周觀察期者192例，其中國(guó)產(chǎn)賴諾普利組94例，進(jìn)口賴諾普利組98例。

研究結(jié)果顯示，國(guó)產(chǎn)賴諾普利組94例中的降壓有效率分別為顯效31例（33.0%）、有效16例（17.0%），總有效47例（50.0%）；進(jìn)口賴諾普利組98例中顯效、有效及總有效分別為36例（36.7%）、17例（17.3%）及53例（54.1%）。兩組總有效率無(wú)顯著差異。降壓幅度：兩組服藥2、4周后的血壓與用藥前比較有顯著性差異，進(jìn)口賴諾普利組降壓幅度稍高于國(guó)產(chǎn)賴諾普利組，但兩組間比較無(wú)顯著性差異。服藥后立位血壓較服藥前有顯著性下降，但兩組間比較無(wú)差異，未見(jiàn)體位性低血壓。結(jié)果表明，對(duì)于輕、中度高血壓患者，給予賴諾普利治療可取得一定效果；國(guó)產(chǎn)賴諾普利的療效和進(jìn)口產(chǎn)品相當(dāng)。

第二十六章　第二節(jié)　常用抗高血壓藥

一、主要影響血容量的抗高血壓藥

利尿藥是治療高血壓的常用藥，要單獨(dú)治療輕度高血壓，也常與其他降壓藥合用以治療中、重度高血壓。一般認(rèn)為利尿藥初期降壓機(jī)制是排鈉利尿、造成體內(nèi)Na+、水負(fù)平衡，使細(xì)胞外液和血容量減少之故。長(zhǎng)期應(yīng)用利尿藥，當(dāng)血容量及心輸出量已逐漸恢復(fù)至正常時(shí)，血壓仍可持續(xù)降低，其可能機(jī)制如下：①因排鈉而降低動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)Na+的含量，并通過(guò)Na+-Ca2+交換機(jī)制，使胞內(nèi)Ca2+量減少。②降低血管平滑肌對(duì)血管收縮劑如去甲腎上腺素的反應(yīng)性。③誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)，如激肽，前列腺素等。

攝入大量NaCl能對(duì)抗利尿藥的降壓作用，限制NaCl攝入則能增強(qiáng)其降壓作用，說(shuō)明排Na+是利尿藥降壓的重要原因。

臨床治療高血壓以噻嗪類利尿藥為主，但長(zhǎng)期應(yīng)用常致不良反應(yīng)如：降低血鉀、鈉、鎂，增加血中總膽固醇，甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇含量，增加尿酸及血漿腎素活性。大劑量噻嗪類利尿藥還可加劇脂血癥，降低糖耐量等。但使用低劑量的雙氫氯噻嗪，則可避免代謝方面的副作用，其他如呋噻米、氨苯蝶啶等也可應(yīng)用。

一般情況下，高效利尿藥不作為輕癥高血壓的一線藥，而用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者，因其不降低腎血流，并有較強(qiáng)的利Na+作用。

二、β受體阻斷藥

β受體阻斷藥均有良好的抗高血壓作用，現(xiàn)以普萘洛爾為例介紹如下：

「抗高血壓作用」用普萘洛爾數(shù)天后，收縮壓可下降15%～20%，舒張壓下降10%～15%，合用利尿藥降壓作用更顯著。靜脈注射普萘洛爾后可使心率減慢，心輸出量減少，但血壓僅略降或不降，這是壓力感受器反射使外周阻力增高的結(jié)果。

有少數(shù)人，使用β阻斷藥后，總外周阻力增高，推測(cè)是激活了血管的α受體，故外周血管有病者，禁用本藥。

「作用機(jī)制」普萘洛爾降低血壓是其β受體阻斷作用所繼發(fā)的，對(duì)其進(jìn)一步機(jī)制有以下幾種看法。

1.減少心輸出量　普萘洛爾阻斷心β1受體，抑制心肌收縮性并減慢心率，使心輸出量減少，因而降低血壓。給藥后這一作用出現(xiàn)迅速，而降壓作用出現(xiàn)較慢。

2.抑制腎素分泌　腎交感神經(jīng)通過(guò)β1受體促使鄰球器分泌并釋放腎素，普萘洛爾能抑制之，從而降低血壓。具有強(qiáng)內(nèi)在活性的吲哚洛爾在降壓時(shí)，并不影響血漿腎素活性。

3.降低外周交感神經(jīng)活性　普萘洛爾也能阻斷某些支配血管的去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜的β2受體，抑制其正反饋?zhàn)饔枚鴾p少去甲腎上腺素的釋放。

4.中樞降壓作用　已知下丘腦、延髓等部位有β受體，中樞給予微量普萘洛爾能降低血壓，同量靜脈注射卻無(wú)效。與之相反的證據(jù)是，不能進(jìn)入中樞的β阻斷藥，卻有降壓作用。因此中樞β受體在血壓調(diào)節(jié)中的意義，尚待闡明。

β受體阻斷藥的作用機(jī)制較為復(fù)雜，可能在某種病情發(fā)展中某一機(jī)制起主導(dǎo)作用，而在另種病情過(guò)程中，另一機(jī)制占主要地位。

「臨床應(yīng)用」β受體阻斷藥已廣泛用于治療高血壓，對(duì)輕、中度高血壓有效，對(duì)高血壓伴心絞痛者還可減少發(fā)作。此外，對(duì)伴有心輸出量及腎素活性偏高者，對(duì)伴腦血管病變者療效也較好。普萘洛爾的用量個(gè)體差異較大，一般宜從小量開(kāi)始，以后逐漸遞增，但每日用量以不超過(guò)300mg為宜。在β受體阻斷藥中，選擇性β1受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol），阿替洛爾（atenolol）的作用優(yōu)于普萘洛爾，它們?cè)诘蛣┝繒r(shí)主要作用于心臟，而對(duì)支氣管的影響小，對(duì)伴有阻塞性肺疾患者相對(duì)安全些。

三、鈣拮抗藥

鈣拮抗藥能抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流，能松弛平滑肌、舒張血管，使血壓下降。降血壓時(shí)并不降低重要器官的血流量，不引起脂質(zhì)代謝及葡萄糖耐受性的改變。

硝苯地平

硝苯地平（nifedipine）對(duì)輕、中、重度高血壓者均有降壓作用，但對(duì)正常血壓者則無(wú)降壓效?？诜?0～60分鐘見(jiàn)效，持效3小時(shí)，t1/2約3～4小時(shí)。在離體血管實(shí)驗(yàn)中，它能明顯抑制高鉀去極化所致的收縮反應(yīng)，對(duì)去甲腎上腺素所致的收縮反應(yīng)則抑制較弱，但對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的血管標(biāo)本，由去甲腎上腺素所引起的收縮反應(yīng)卻有明顯的抑制作用，這似能說(shuō)明硝苯地平對(duì)血壓正常者無(wú)降壓作用的理由，此外，也可抑制內(nèi)皮素誘導(dǎo)的腎血管的收縮。

硝苯地平降壓時(shí)伴有反射性心率加快和心搏出量增加，也增高血漿腎素活性，合用β受體阻斷藥可免此反應(yīng)而增其降壓作用。

臨床用于治療輕、中、重度高血壓，可單用或與利尿藥、β阻斷藥合用。

常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、臉部潮紅、眩暈、心悸、踝部水腫等。其引起踝部水腫為毛細(xì)血管前血管擴(kuò)張而不是水鈉潴留所致。

同類藥物維拉帕米、地爾硫、尼群地平、尼莫地平等也用于治療高血壓，并取得良好的效果。其中有鈣拮抗藥尚有“利尿作用”，能抑制腎小管細(xì)胞對(duì)Na+的再吸收，能選擇性擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈，增加腎小球?yàn)V過(guò)率。

粉防已堿

粉防已堿（tetrandrine）是中藥粉防已根中所含的生物堿，對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠及高血壓患者均有明顯的降壓作用，為其鈣拮抗作用所致，已證明它能抑制T及L型鈣通道。一般口服給藥，對(duì)重度高血壓及高血壓危象者可靜脈注射。

本藥無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，少數(shù)患者有輕度惡心及上腹部不適等。

四、影響血管緊張素Ⅱ形成的抗高血壓藥——血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在血壓調(diào)節(jié)及高血壓發(fā)病中都有重要影響。

近幾年來(lái)合成了一系列血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI），如卡托普利（captopril），依那普利（enalapril），雷米普利（ramipril），賴諾普利（lysinopril）及培哚普利（perindopril）等。它們能有效地降低血壓，對(duì)心功能不全及缺血性心臟病等也有良效。

現(xiàn)代分子生物學(xué)研究證明，在心血管、腦、腎等組織中存在著腎素、血管緊張素原的mRNA，局部有相關(guān)基因表達(dá)，故提出在組織中存在獨(dú)立的RAAS（系由局部合成），該系統(tǒng)以旁分泌及自分泌方式對(duì)心血管及神經(jīng)系統(tǒng)功能，甚至結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。血管中局部產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）可增加血管的收縮性能，并促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，而導(dǎo)致血管收縮，血壓上升，實(shí)驗(yàn)見(jiàn)ATⅡ能促進(jìn)培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，增加蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞體積。

ATⅡ促進(jìn)血管平滑肌生長(zhǎng)的作用可引發(fā)血管增生及血管壁中層增厚等。

「藥理作用及作用機(jī)制」ACEI能使血管舒張，血壓下降，其作用機(jī)制如下：

1.抑制循環(huán)中RAAS

ACEI主要通過(guò)抑制ATⅡ的形成而起作用，對(duì)血管、腎有直接影響。并通過(guò)并感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮分泌而發(fā)生間接作用。這是改變血流動(dòng)力學(xué)的主要因素，也是用藥初期外周血管阻力降低的原因。

2.抑制局部組織中RAAS

組織RAAS對(duì)心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定有重要作用，組織中的血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACE）與藥物的結(jié)合較持久，因此對(duì)酶的抑制時(shí)間更長(zhǎng)，進(jìn)而降低去甲腎上腺素釋放，降低交感神經(jīng)對(duì)心血管系統(tǒng)的作用，有助于降壓和改善心功能。此與藥物的長(zhǎng)期降壓療效有關(guān)，藥物與ACE的結(jié)合方式見(jiàn)圖26-1，以卡托普利為例，卡托普利的三個(gè)基團(tuán)可與酶的三個(gè)活性部位相結(jié)合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位（精氨酸）呈離子鍵結(jié)合；二是肽鏈的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；三是巰基與酶的Zn2+結(jié)合，終使酶失去活性。

3.減少緩激肽的降解　當(dāng)ACE（即激肽酶Ⅱ）受到藥物抑制時(shí)，組織內(nèi)緩激肽（bradykinin，BK）降解減少，局部血管BK濃度增高。BK是血管內(nèi)皮L-精氨酸-NO途徑的重要激活劑，它作用于內(nèi)皮的β2-受體而引起EDHF（血管內(nèi)皮超極化因子）及NO的釋放，因而發(fā)揮強(qiáng)有力的擴(kuò)血管效應(yīng)及抑制血小板功能。此外，BK可刺激細(xì)胞膜磷脂游離出花生四烯酸（AA），促進(jìn)前列腺素的合成而增加擴(kuò)血管效應(yīng)，見(jiàn)圖26-2.

ACEI與其他降壓藥相比，具有以下特點(diǎn)：

1.適用于各型高血壓，在降壓的同時(shí)，不伴有反射性心率加快，可能是取消了ATⅡ?qū)桓猩窠?jīng)傳遞的易化作用所致。

2.長(zhǎng)期應(yīng)用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙，可降低糖尿病、腎病和其他腎實(shí)質(zhì)性損害患者腎小球損傷的可能性，如卡托普利既能有效降壓，又能增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。

3.可防止的和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁的增厚和心肌細(xì)胞增生肥大，可發(fā)揮直接及間接的心臟保護(hù)作用。

4.能改善高血壓患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。

「體內(nèi)過(guò)程」見(jiàn)表26-1

表26-1

參數(shù)　 卡托普利　 依那普利　
前體藥　 否　 是　
活性代謝產(chǎn)物　 /　 依那普利拉　
生物利用度（%）　 70　 40　
血漿蛋白結(jié)合率（%）　 30　 50　
t1/2（h）　 2　 30　
維持時(shí)間（h）　 3～4　 12～24　
消除途徑　 腎　 腎　
12.5-50mg　 10-40　
劑量　 2～3次/日　 1～2次/日　

「臨床應(yīng)用」治療原發(fā)性及腎性高血壓能使血壓降低15%～25%，對(duì)中、重度高血壓合用利尿藥、可加強(qiáng)降壓效、降低不良反應(yīng)。

「不良反應(yīng)」雖不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但也不是絕對(duì)安全的，主要不良反應(yīng)有低血壓（2%），見(jiàn)于開(kāi)始劑量過(guò)大時(shí)，應(yīng)小量開(kāi)始試用。高血鉀、血管神經(jīng)性水腫。腎功能受損，對(duì)腎血管狹窄者更甚?？人?，為刺激性干咳，可能與肺血管床內(nèi)的激肽及前列腺素等物質(zhì)的聚積有關(guān)。久用可致血鋅降低而引起皮疹、味覺(jué)、嗅覺(jué)缺損、脫發(fā)等。補(bǔ)充Zn2+可望克服。

「藥物相互作用」合用利尿藥可增強(qiáng)降壓效，并減少Zn2+的排泄；吲哚美辛可減弱卡托普利的降壓效，此與吲哚美辛抑制前列腺素的合成有關(guān)；與地高辛合用，可增高地高辛的血漿濃度等。

五、交感神經(jīng)抑制藥

（一）主要作用于中樞部位的抗高血壓藥

可樂(lè)定

可樂(lè)定（clonidine，可樂(lè)寧）為咪唑類衍化物。

「藥理作用」麻醉動(dòng)物靜脈注射可樂(lè)定后，先見(jiàn)血壓短暫升高，隨見(jiàn)血壓持久下降，伴有心率減慢、心輸出量減少。升壓是可樂(lè)定激動(dòng)外周血管α受體所致，隨后的降壓則與中樞作用有關(guān)?？诜o藥僅見(jiàn)降壓而無(wú)升壓效，繼續(xù)服用后，外周血管阻力逐漸降低，腎血管阻力也降低，但并不顯著影響腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率。

可樂(lè)定的降壓作用中等偏強(qiáng)。它還能抑制胃腸道的分泌和運(yùn)動(dòng)，因此適用于兼患潰瘍病的高血壓患者。

可樂(lè)定對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)還有鎮(zhèn)靜作用，減少自發(fā)性活動(dòng)，并顯著延長(zhǎng)巴比妥類的催眠時(shí)間。

「作用機(jī)制」動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明微量可樂(lè)定注入椎動(dòng)脈或小腦延髓池均可引起降壓，但同等量作靜脈注射卻并不降壓，據(jù)此推測(cè)，引起降壓作用的部位在中樞。通過(guò)分層切除腦組織，提示可樂(lè)定作用于延髓并降低外周交感神經(jīng)功能而降壓。晚近已證明可樂(lè)定引起血壓下降的機(jī)制是激動(dòng)了延髓腹外側(cè)嘴部（rostral portion of the ventrolateral medulla）的Ⅰ1-咪唑啉受體（Ⅰ1-imidazoline receptor），降低外周交感張力致血壓下降。而其激動(dòng)中樞α2受體則是其引起鎮(zhèn)靜等副作用的原因。

此外，從動(dòng)物腦中已提得內(nèi)源性可樂(lè)定樣物質(zhì)，該物質(zhì)作用于延髓腹外側(cè)發(fā)揮類似可樂(lè)定樣的作用。另有研究證明，可樂(lè)定降壓涉及到內(nèi)源性阿片肽的釋放。且可樂(lè)定具有鎮(zhèn)痛效，此效可被阿片拮抗劑-納洛酮所拮抗?？蓸?lè)定也激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋而減少去甲腎上腺素的釋放?？梢?jiàn)其降壓機(jī)制復(fù)雜。

「體內(nèi)過(guò)程」可樂(lè)定口服吸收良好，生物利用度約75%，口服半小時(shí)后起效，2～4小時(shí)作用達(dá)高峰，持續(xù)6～8小時(shí)。在體內(nèi)分布均勻，也易透過(guò)血腦屏障。t1/2為7.4～13小時(shí)。約50%在肝代謝，使結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)裂解，苯環(huán)被羥化。余者以原形隨尿排出。

「臨床應(yīng)用」可樂(lè)定可治療中度高血壓，常于其他藥無(wú)效時(shí)應(yīng)用。此外，可作為嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒藥。

「不良反應(yīng)」常見(jiàn)不良反應(yīng)有口干，為其作用于膽堿能神經(jīng)末梢上的α2受體，減少Ach的釋放和過(guò)量唾液的分泌所致。久用使水、鈉潴留，是降壓后腎小球?yàn)V過(guò)率減少的結(jié)果。合用利尿藥可克服。此外還有鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、便秘、腮腺痛、陽(yáng)萎等，停藥后能自行消失，少數(shù)患者在突然停藥后可出現(xiàn)短時(shí)的交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象。如心悸、出汗、血壓突然升高等，可能是久用后突觸前膜α2受體敏感性降低，負(fù)反饋減弱，去甲腎上腺素釋放過(guò)多所致。再用可樂(lè)定或用α受體阻斷藥酚妥拉明能取消之。

甲基多巴

甲基多巴（methyldopa）的降壓作用與可樂(lè)定相似，屬中等偏強(qiáng)，降壓時(shí)也伴有心率減慢，心輸出量減少，外周血管阻力明顯降低。治療中度高血壓，適用于腎功能不良的高血壓患者。

（二）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥

利血平是印度蘿芙木所含的一種生物堿，國(guó)產(chǎn)蘿芙木所含總生物堿的制劑稱降壓靈。該藥降壓作用弱，不良反應(yīng)較多，現(xiàn)已少用。作用較強(qiáng)的胍乙啶也因不良反應(yīng)多而少用。

（三）腎上腺素受體阻斷藥

α受體阻斷藥

哌唑嗪

哌唑嗪（prazosin）是人工合成的喹唑啉類衍生物。

「藥理作用」哌唑嗪能選擇性地阻斷突觸后膜α1受體，能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗激動(dòng)劑苯福林收縮血管升高血壓的作用。能舒張靜脈及小動(dòng)脈，發(fā)揮中等偏強(qiáng)的降壓作用。它與酚妥拉明不同，降壓時(shí)并不加快心率，也少增加收縮力及血漿腎素活性，也能增加血中高密度脂蛋白（HDL）是濃度，減輕冠脈病變。

該藥口服易吸收，2小時(shí)內(nèi)血濃達(dá)峰值，生物利用度為60%，t1/2為2.5～4小時(shí)。但口服降壓作用可持續(xù)10小時(shí)，與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)97%，在肝中廣泛代謝，首關(guān)消除顯著。

「臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)」適用于各型高血壓，單用治療輕、中度高血壓，重度高血壓合用β受體阻斷藥及利尿藥可增強(qiáng)降壓效。

不良反應(yīng)有眩暈、疲乏、虛弱等，首次給藥可致嚴(yán)重的體位性低血壓，暈厥、心悸等，稱“首劑現(xiàn)象”，在直立體位，饑餓、低鹽時(shí)較易發(fā)生。將首次用減為0.5mg，并在臨睡前服用，使可避免發(fā)生。

其他α1受體阻斷藥酮色林（凱他舍林ketanserin）兼有抗5-羥色胺S1受體的作用，也可有效地治療高血壓

α、β受體阻斷藥

拉貝洛爾

拉貝洛爾（labetalol）對(duì)α、β受體均有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，其中，阻斷β1、β2受體的作用程度相似，對(duì)α1受體作用較弱，對(duì)α2受體則無(wú)效，故負(fù)反饋調(diào)節(jié)仍然存在，用藥后不引起心率加快作用。

本藥降壓作用溫和，適用于治療各型高血壓，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)梗塞早期，通過(guò)其降低心肌壁張力而產(chǎn)生有益的作用。靜脈注射可治療高血壓危象。

六、作用于血管平滑肌的抗高血壓藥

直接作用于血管平滑肌的抗高血壓藥肼屈嗪等，能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動(dòng)力學(xué)異常。與其他類降壓藥不同的是，本類藥物不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓及陽(yáng)萎等。久用后，其神經(jīng)內(nèi)分泌及植物神經(jīng)的反射作用能抵消藥物的降壓作用（圖26-3），從圖可見(jiàn)最重要的反射變化是：①激活交感神經(jīng)，致心輸出量和心率增加而抵消降壓作用，其增加心肌耗氧量的作用，對(duì)有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈功能不全或心臟儲(chǔ)備力差者則易誘發(fā)心絞痛。②增強(qiáng)血漿腎素活性，腎素血癥可增強(qiáng)交感活性導(dǎo)致循環(huán)中血管緊張素量增加而使血壓上升，以上缺點(diǎn)必須合用利尿藥及β受體阻斷藥加以糾正。

直接作用于血管平滑肌的擴(kuò)血管藥可能作用于血管平滑肌細(xì)胞的興奮——收縮偶聯(lián)過(guò)程的不同部位，干予Ca2+的內(nèi)流及Ca2+自胞內(nèi)儲(chǔ)庫(kù)的釋放，降低胞內(nèi)游離Ca2+及其與平滑肌收縮蛋白的相互作用等。現(xiàn)知某些擴(kuò)血管藥可增加血管平滑肌的cGMP濃度，有的則通過(guò)開(kāi)放鉀通道使胞膜超極化而發(fā)揮作用。

肼屈嗪

肼屈嗪（hydralazine，肼苯噠嗪），為擴(kuò)張小動(dòng)脈的口服有效的降壓藥，對(duì)腎、冠狀動(dòng)脈及內(nèi)臟血管的擴(kuò)張作用大于對(duì)骨骼肌血管。適用于中度高血壓，常與其他降壓藥合用。

口服吸收好，約65%～90%，給藥1小時(shí)作用達(dá)峰值，維持約6小時(shí)。其不良反應(yīng)有頭痛、鼻充血、心悸、腹瀉等。較嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為心肌缺血和心衰。高劑量使用時(shí)可引起全身性紅斑性狼瘡樣綜合征，用量400mg/日，或更大，其發(fā)生率可達(dá)10%～20%，可見(jiàn)與劑量有關(guān)。將劑量降至200mg/日，上述反應(yīng)少見(jiàn)。本經(jīng)極少單用。

米諾地爾

米諾地爾（minoxidil，長(zhǎng)壓定），為作用強(qiáng)大的小動(dòng)脈擴(kuò)張藥，口服吸收完全，能較持久地貯存于小動(dòng)脈平滑肌中。其不良反應(yīng)有水、鈉潴留，心悸及多毛癥，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)可能與皮膚及毛發(fā)濾泡的血流增多有關(guān)。近證明本藥激活了調(diào)節(jié)毛發(fā)桿蛋白的特殊基因而促進(jìn)毛發(fā)桿的生長(zhǎng)和成熟，故此藥可作為治療（男性）脫發(fā)藥。

二氮嗪

二氮嗪（diazoxide，氯苯甲噻嗪），直接舒張血管平滑肌而降壓，和米諾地爾一樣，其降壓機(jī)制部分是通過(guò)激活平滑肌細(xì)胞的IK（ATP）（ATP）所中介的鉀通道，促進(jìn)鉀外流，使胞膜超極化，Ca2+通道失活，Ca2+內(nèi)流減少。

臨床上主要作靜脈注射用，用于高血壓危象及高血壓腦病。不作長(zhǎng)期用藥。因此不良反應(yīng)少見(jiàn)。如連用幾天后，就應(yīng)檢測(cè)血糖水平。因本藥可至高血糖癥，此為藥物激活了胰島β細(xì)胞膜的IK（ATP），降低胰島素釋放所致。

鉀通道開(kāi)放劑吡那地爾（pinacidil），萊馬卡林（lemakalim）為一類新型抗高血壓藥物，它們激活血管平滑肌細(xì)胞膜的IK（ATP）而發(fā)揮降壓作用。

硝普鈉

硝普鈉（sodium nitroprusside）又稱亞硝基鐵氰化鈉（Na2Fe（CN）6NO.2H2O），屬硝基擴(kuò)張血管藥，口服不吸收，需靜脈滴注給藥，起效快，約1分鐘，停藥5分鐘內(nèi)血壓回升。其作用機(jī)制相似于硝酸酯類，能增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP水平而擴(kuò)張血管。

用于高血壓危象，特別對(duì)伴有急性心肌梗塞者或左室功能衰竭的嚴(yán)重高血壓患者，治療高血壓危象一般按3μg/kg/分滴注，通過(guò)調(diào)整滴注速度來(lái)維持血壓于所需水平。

由于該藥能擴(kuò)張動(dòng)、靜脈、降低前、后負(fù)荷而改善心功能，用于難治性心衰。

該藥遇光易破壞，故滴注的藥液應(yīng)新鮮配制和避光。

不良反應(yīng)有嘔吐、出汗、頭痛、心悸，均是過(guò)度降壓所引起。本藥毒性較你，在體內(nèi)產(chǎn)生的CN-，在肝中被轉(zhuǎn)化成SCN-，后者基本無(wú)毒，經(jīng)腎排泄。但連用數(shù)日后，SCN-在體內(nèi)蓄積，其濃度超過(guò)20mg/100ml時(shí)，可致中毒，因此宜監(jiān)護(hù)SCN-的濃度。

賴諾普利膠囊的藥物相互作用

1、與利尿劑合并使用接受本品治療的患者加用利尿劑，抗高血壓作用通常增強(qiáng)。對(duì)已用利尿劑和特別是近期用利尿劑治療的患者，當(dāng)加用本品時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)血壓的過(guò)度降低。在開(kāi)始用本品治療前通過(guò)停用利尿劑，可大大減少癥狀低血壓的可能性。本品開(kāi)始用小劑量，逐漸調(diào)整劑量。2、與其他降壓藥同用時(shí)降壓作用加強(qiáng)，其中與引起腎素釋出或影響交感活性的藥物呈較大的相加作用，與β阻滯劑呈小于相加的作用。3、與潴鉀利尿藥如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血鉀過(guò)高。4、非甾體類抗炎止痛藥尤其吲哚美辛（indomethacin）可通過(guò)抑制前列腺素合成與引起水、鈉潴留，與本品同用時(shí)可使本品的降壓作用減弱。

賴諾普利為什么停產(chǎn)了

沒(méi)利潤(rùn)。賴諾普利是一款藥片，該藥片由美國(guó)endo公司制造，由于該藥品的制造需要高成本，并且產(chǎn)品售價(jià)低，沒(méi)有利潤(rùn)，而停止制造，截止2022年10月28日很難買(mǎi)到該藥片了。賴諾普利作用功效：高血壓用于治療原發(fā)性高血壓及腎血管性高血壓，可單獨(dú)服用或與其他降壓藥合用。

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