我國(guó)手性藥物研究取得重要進(jìn)展
——中科院有機(jī)所合成多種藥用化合物 日前,國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)化學(xué)科學(xué)部對(duì)中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所林國(guó)強(qiáng)院士負(fù)責(zé)的“手性與手性藥物研究中的若干科學(xué)問(wèn)題研究”重大交叉項(xiàng)目進(jìn)行了中期檢查評(píng)估,并對(duì)該項(xiàng)目給予高度評(píng)價(jià)。
專(zhuān)家們認(rèn)為,項(xiàng)目組緊密?chē)@重大項(xiàng)目的4個(gè)主要研究?jī)?nèi)容,取得了以下幾方面的重要進(jìn)展:
發(fā)展了構(gòu)筑手性季碳中心及合成砌塊的新方法并用于合成了一系列具有藥用價(jià)值的天然產(chǎn)物及類(lèi)似物,如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lycorane、Conessine、CP-99,994、L-733,060及其對(duì)映體、常山堿與異常山堿、Haliclor-ensin、Sefacviptine及類(lèi)似物Deoxocassine和一種HIV蛋白酶抑制劑等。
設(shè)計(jì)合成了硫代瞵酰胺類(lèi)手性配體和含有酚羥基的手性瞵化合物,在Michael加成反應(yīng)和Aza-Baylis-Hillman反應(yīng)中取得了很好的結(jié)果,并對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的研究,為前列腺素和頭孢類(lèi)藥物基本骨架的合成提供了新方法。
在含有重氮基團(tuán)負(fù)離子對(duì)亞胺加成反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了高立體選擇性,發(fā)展了合成光學(xué)活性的a-羥基-b-氨基酸的新方法;發(fā)展了雙功能手性催化劑,這些催化劑在硅腈化反應(yīng)中有良好的催化活性和對(duì)映選擇性。
在有機(jī)小分子催化中發(fā)現(xiàn)L-脯氨酰胺能夠催化不對(duì)稱(chēng)直接Aldol反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了非對(duì)稱(chēng)酮的不對(duì)稱(chēng)直接的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性控制,結(jié)合反應(yīng)機(jī)理研究;抗艾滋病的手性藥物合成方法學(xué)的研究取得了重要進(jìn)展,完成了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗HIV新藥的臨床前研究。
找到了羥腈化酶、糖苷化酶、腈水合酶和酰胺水解酶的新酶源,并對(duì)羥腈化酶和腈水合酶分離、純化和酶結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究。同時(shí)建立了羥腈化酶微水相反應(yīng)體系;脂酶催化的去對(duì)稱(chēng)化反應(yīng);消旋環(huán)氧的水介酶促拆分反應(yīng),紅球菌中腈水合酶和酰胺水解酶催化合成季碳絲氨酸和異絲氨酸反應(yīng)進(jìn)行了研究,將生物催化方法應(yīng)用到一些重要藥物分子及重要生理活性分子的組成部分的合成。
建立了幾種手性配體及金屬催化劑的負(fù)載化新方法以及“均相催化-液/液兩相分離”催化劑分離回收新方法,發(fā)展了以水和聚乙二醇為反應(yīng)介質(zhì)的環(huán)境友好的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng),將負(fù)載手性催化劑應(yīng)用于羰基還原反應(yīng)及抗抑郁癥的手性藥物的合成。
對(duì)苯環(huán)壬酯和戊乙奎醚光學(xué)異構(gòu)體的合成進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究,建立了M受體各亞型特異性評(píng)價(jià)和篩選模型,研究了各個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的藥理活性和毒性。發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)目標(biāo)藥物的活性異構(gòu)體,為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這類(lèi)藥物打下了基礎(chǔ)。
據(jù)悉,該項(xiàng)目?jī)赡陙?lái)共發(fā)表SCI論文241篇,其中在重要國(guó)際學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文84篇,授權(quán)專(zhuān)利5項(xiàng)。
制備一類(lèi)新藥的時(shí)候,什么時(shí)候開(kāi)始研究手性
手性藥物的臨床意義引起人們的廣泛關(guān)注,手性藥物的研究和開(kāi)發(fā)進(jìn)展很快已成為國(guó)際研究的熱點(diǎn)。因此,手性藥物對(duì)映體的分離具有非常重要的意義,已經(jīng)成為現(xiàn)代化學(xué)
據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,在國(guó)際制藥界,手性技術(shù)已被廣泛應(yīng)用到消化系統(tǒng)疾病、心血管病、癌癥藥物的開(kāi)發(fā)上,手性藥物的銷(xiāo)售額已占全球藥物銷(xiāo)售額的40%以上,并呈逐年上升趨勢(shì)。
“手性藥物療效的極大差異促進(jìn)了手性藥物的研究開(kāi)發(fā)以及分離分析的發(fā)展。目前普遍使用的2000多種合成藥物中有600余種為手性藥物,而有活性的單一對(duì)映體藥物不足100種,其余的500余種都是左右旋混在一起的消旋體藥物。為適應(yīng)市場(chǎng)的要求,各大醫(yī)藥公司對(duì)手性藥物的研發(fā)傾注了很大的力量?!痹颇鲜⊥ê?h人民醫(yī)院藥劑科王麗萍對(duì)此分析道。
眾所周知,有機(jī)化學(xué)特別是有機(jī)合成化學(xué)是一門(mén)發(fā)展得比較完備的學(xué)科。在人類(lèi)文明史上,它對(duì)提高人類(lèi)的生活質(zhì)量作出了巨大的貢獻(xiàn).然而,不可否認(rèn),“傳統(tǒng)”的合成化學(xué)方法以及依其建立起來(lái)的“傳統(tǒng)”合成化學(xué)工業(yè),對(duì)整個(gè)人類(lèi)賴(lài)以生存的生態(tài)環(huán)境造成了嚴(yán)重的污染和破壞。以往解決問(wèn)題的主要手段是治理、停產(chǎn)、甚至關(guān)閉,人們?yōu)橹卫憝h(huán)境污染花費(fèi)了大量的人力、物力和財(cái)力。20世紀(jì)90年代初,化學(xué)家提出了與傳統(tǒng)的“治理污染”不同的“綠色化學(xué)”的概念,即如何從源頭上減少、甚至消除污染的產(chǎn)生。通過(guò)研究和改進(jìn)化學(xué)化工過(guò)程及相應(yīng)的工藝技術(shù),從根本上降低、以至消除副產(chǎn)品或廢棄物的生成,從而達(dá)到保護(hù)和改善環(huán)境的目的.“綠色化學(xué)”的目標(biāo)要求任何一個(gè)化學(xué)的活動(dòng),包括使用的化學(xué)原料、化學(xué)和化工過(guò)程、以及最終的產(chǎn)晶,對(duì)人類(lèi)的健康和環(huán)境都應(yīng)該是友好的。因而,綠色化學(xué)的研究成果對(duì)解決環(huán)境問(wèn)題是有根本意義的。對(duì)于環(huán)境和化工生產(chǎn)的可持續(xù)發(fā)展也有著重要的意義。十幾年來(lái),關(guān)于綠色化學(xué)的概念、目標(biāo)、基本原理和研究領(lǐng)域等已經(jīng)邁步明確,初步形成了一個(gè)多學(xué)科交叉的新的研究領(lǐng)域。具體來(lái)說(shuō),綠色化學(xué)的基本原理可以有以下幾個(gè)方面:1)防止污染的產(chǎn)生優(yōu)于治理產(chǎn)生的污染;2)原子經(jīng)濟(jì)性;3)只要可行,應(yīng)盡量采用毒性小的化學(xué)合成路線(xiàn):4)更安全的化學(xué)晶的設(shè)計(jì)應(yīng)能保留其功效,但降低毒性;5)應(yīng)盡可能避免使用輔助物質(zhì)(如溶劑、分離劑等),如用時(shí)應(yīng)是無(wú)毒的;6)應(yīng)考慮到能源消耗對(duì)環(huán)境和經(jīng)濟(jì)的影響,并應(yīng)盡量少地使用能源;7)原料應(yīng)是可再生的,而非將耗竭的;8)盡量避免不必要的衍生化步驟;9)催化性試劑(有盡可能好的選擇性)優(yōu)于當(dāng)量性試劑;10)化工產(chǎn)品在完成其使命后,不應(yīng)殘留在環(huán)境中,而應(yīng)能降解為無(wú)害的物質(zhì):11)分析方法必須進(jìn)一步發(fā)展,以使在有害物質(zhì)生成前能夠進(jìn)行即時(shí)的和在線(xiàn)跟蹤及控制:12)在化學(xué)轉(zhuǎn)換過(guò)程中,所選用的物質(zhì)和物質(zhì)的形態(tài)應(yīng)能盡可能地降低發(fā)生化學(xué)事故的可能性。1995年美國(guó)設(shè)立了總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng),旨在獎(jiǎng)勵(lì)在創(chuàng)造性地研究、開(kāi)發(fā)和應(yīng)用綠色化學(xué)基本原理方面獲得杰出成就的個(gè)人、集體或組織。共有五個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng):學(xué)術(shù)獎(jiǎng)(Academic Award)、中小企業(yè)獎(jiǎng)(Small Business Award)、新合成路線(xiàn)獎(jiǎng)(Alternative Synthetic Pathways Award)、新工藝獎(jiǎng)(Alternative Solvent/Reaction Conditions Award)和安全化學(xué)品設(shè)計(jì)獎(jiǎng)(Designing Safer Chemicals Award)。從設(shè)立的獎(jiǎng)項(xiàng)和歷屆獲獎(jiǎng)的研究成果也可以大致了解綠色化學(xué)所涵蓋的范圍。從根本上說(shuō),綠色化學(xué)是要求化學(xué)家從一個(gè)嶄新的角度來(lái)審視“傳統(tǒng)”的化學(xué)研究和化工過(guò)程,并以“與環(huán)境友好”為基礎(chǔ)和出發(fā)點(diǎn)提出新的化學(xué)問(wèn)題,創(chuàng)造出新的化工技術(shù)。
作為一個(gè)多學(xué)科交叉的新的研究領(lǐng)域,綠色化學(xué)尚有許多基本的科學(xué)問(wèn)題需要深入研究。這里,僅就作者比較熟悉的綠色化學(xué)中的有機(jī)合成方面的問(wèn)題提出看法,供大家參考和討論。
二、以綠色化學(xué)的原理審視和發(fā)展有機(jī)合成方法學(xué)
1.原子經(jīng)濟(jì)性
1991年,著名化學(xué)家B.M.Trost提出以“原于經(jīng)濟(jì)性”的觀(guān)念來(lái)評(píng)估化學(xué)反應(yīng)的效率,也就是,要考察有多少反應(yīng)物分子進(jìn)入到最后的產(chǎn)物分子。理想的“原子經(jīng)濟(jì)性”反應(yīng),應(yīng)該是有100%的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)物中, 而沒(méi)有副產(chǎn)物生成。顯然, “原子經(jīng)濟(jì)性”的觀(guān)念是綠色化學(xué)的基本原理之一。傳統(tǒng)的有機(jī)合成化學(xué)比較重視反應(yīng)產(chǎn)物的收率,而較多地忽略了副產(chǎn)物或廢棄物的生成。例如,Wittig成烯反應(yīng)是一個(gè)應(yīng)用非常廣泛的有機(jī)反應(yīng),但從綠色化學(xué)的角度來(lái)看,它生成了較多的副產(chǎn)物,“原子經(jīng)濟(jì)性”很差。在B.M.Trost提出“原予經(jīng)濟(jì)性”觀(guān)念的初始并沒(méi)有被學(xué)術(shù)界和工業(yè)界所接受和重視。但是,經(jīng)過(guò)多年的實(shí)踐,許多化學(xué)家,包括一些企業(yè)界的人士都認(rèn)識(shí)到“原子經(jīng)濟(jì)性”原則的重要性。B.M.Trost教授也因此獲得了1998年美國(guó)總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)學(xué)術(shù)獎(jiǎng)。
當(dāng)然,目前真正屬于高“原子經(jīng)濟(jì)性”的有機(jī)合成反應(yīng),特別是適于工業(yè)化生產(chǎn)的高“原子經(jīng)濟(jì)性”的有機(jī)合成反應(yīng)還不多見(jiàn)。實(shí)現(xiàn)“原子經(jīng)濟(jì)性”的目標(biāo)是一個(gè)長(zhǎng)的過(guò)程。科學(xué)工作者應(yīng)該自覺(jué)地用“原子經(jīng)濟(jì)性”的原則去審視已有的有機(jī)合成反應(yīng),井努力開(kāi)發(fā)符合“原子經(jīng)濟(jì)性”原則的新反應(yīng)。
2.發(fā)展高選擇性、高效的催化劑
綠色化學(xué)所追求的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)高選擇性、高效的化學(xué)反應(yīng),極少的副產(chǎn)物,實(shí)現(xiàn)“零排放”,繼而達(dá)到高“原子經(jīng)濟(jì)性”的反應(yīng)。顯然,相對(duì)化學(xué)當(dāng)量的反應(yīng),高選擇性、高效的催化反應(yīng)更符合綠色化學(xué)的基本要求。
(1)催化的不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)
獲得單一手性分子的方法中,外消旋體的拆分是一個(gè)重要的途徑。但是,理想的產(chǎn)率也只能達(dá)到50%;另一半異構(gòu)體只能廢棄,而可能對(duì)環(huán)境造成污染。從綠色化學(xué)的角度看,原子經(jīng)濟(jì)性是很差的。因此,對(duì)于合成單一的手性分子,催化的不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)應(yīng)該是首選的,也是最重要的。催化的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)是有機(jī)合成化學(xué)研究的熱點(diǎn)和前沿,也是有關(guān)手性藥物研究的主要興趣之一。2001年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了Knowles,Noyori和Sharpless三位化學(xué)家,以表彰他們?cè)诖呋粚?duì)稱(chēng)反應(yīng)的研究方面所取得的卓越成就,也說(shuō)明開(kāi)展催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)研究的重要意義。在催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的研究日益發(fā)展的時(shí)候,應(yīng)重視以下兩個(gè)方面。
1)應(yīng)重視新觀(guān)念、新技術(shù)、新方法和新型手性催化劑的研究和應(yīng)用 例如,外消旋體的動(dòng)力學(xué)拆分是合成光學(xué)活性化合物的有效手段,但是理想的產(chǎn)串也只能達(dá)到50%,而另一半異構(gòu)體只能作為副產(chǎn)品廢棄掉,造成低的原子經(jīng)濟(jì)性.近年來(lái),報(bào)道了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的方法”,即在反應(yīng)體系中加入另一種催化劑,可以催化異構(gòu)化反應(yīng),這樣,單一光學(xué)活性化合物的產(chǎn)率就可以達(dá)到80%~90%,化學(xué)合成的原子經(jīng)濟(jì)性有了很大的提高。其他還比如,不對(duì)稱(chēng)活化(毒化)、不對(duì)稱(chēng)放大、去對(duì)稱(chēng)化反應(yīng)等新的觀(guān)念、方法和技術(shù)都是需要深入研究和發(fā)展的.至于新型手性催化劑的研制,更需要重視具有我國(guó)特色的新型手性配體和相應(yīng)的手性催化劑的研究和開(kāi)發(fā)。
2)注重總結(jié)規(guī)律,加強(qiáng)理論的研究和指導(dǎo)作用 目前,有關(guān)的研究主要還是通過(guò)經(jīng)驗(yàn)的積累和反復(fù)的實(shí)驗(yàn)來(lái)篩選和發(fā)現(xiàn)優(yōu)良的手性配體、手性催化劑,以及新型的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng),因此,其發(fā)展的方向應(yīng)該是更多地注重總結(jié)規(guī)律,加強(qiáng)理論的研究和指導(dǎo)作用。
(2)生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)
雖然,對(duì)于某些生物催化劑是否會(huì)導(dǎo)致污染還沒(méi)有明確的定論,但是總的來(lái)看,生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)非常符合綠色化學(xué)的要求:具有高效,高選擇性和清潔反應(yīng)的特點(diǎn);反應(yīng)產(chǎn)物單純,易分離純化;可避免使用貴金屬和有機(jī)溶劑;能源消耗低;可以合成一些用化學(xué)方法難以合成的化合物。著名化學(xué)家Chi-Huey Wong以在酶促反應(yīng)所取得的引入矚目的創(chuàng)新性成就獲得了2000年美國(guó)總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)學(xué)術(shù)獎(jiǎng)。Chi-Huey Wong教授指出,酶促反應(yīng)在化學(xué)合成工業(yè)上的應(yīng)用具有很大的潛力。設(shè)計(jì)與發(fā)展適于酶促反應(yīng)的新的底物和利用遺傳工程改變酶的催化性質(zhì)等,都將大大有利于在制藥工業(yè)中的應(yīng)用[6l。我們認(rèn)為,生物轉(zhuǎn)化合成反應(yīng)的研究可集中在以下幾個(gè)方面:發(fā)現(xiàn)新的高活性和高選擇性的酶催化劑;擴(kuò)展酶促反應(yīng)的適用范圍;利用生物工程技術(shù)獲得高效的酶催化劑;注意解決酶促反應(yīng)工業(yè)中的問(wèn)題;重視酶促反應(yīng)的機(jī)理研究。
3.簡(jiǎn)化反應(yīng)步驟,減少污染排放,開(kāi)發(fā)新的合成工藝
對(duì)于那些從傳統(tǒng)的觀(guān)念看,設(shè)計(jì)和效益都是合理的工藝路線(xiàn)也要從綠色化學(xué)的原理給以重新審視.這對(duì)于有機(jī)合成化學(xué)提出了新的、更高的要求。
舉個(gè)例子:Roche Colorado公司在開(kāi)發(fā)抗病毒藥物cytovene的初期認(rèn)為,他們所采取的persilylation的路線(xiàn)是最好的,也是最有效的。但是,隨著市場(chǎng)需求量的增加,擴(kuò)大了生產(chǎn)規(guī)模,很多原有工藝的問(wèn)題就暴露了。Roche Colorado公司對(duì)原有的工藝進(jìn)行了大的改進(jìn),采用從鳥(niǎo)嘌吟三酯(guanine triester)出發(fā)的新合成路線(xiàn)。與舊工藝相比,新的工藝將反應(yīng)試劑和中間產(chǎn)物的數(shù)量從22種減少到11種,減少了66%的廢氣排放和89%的固體廢棄物,5種反應(yīng)試劑中有4種不進(jìn)入最終產(chǎn)物而能在工藝過(guò)程中循環(huán)使用,產(chǎn)率提高了2倍。
三、新的或非傳統(tǒng)的“潔凈”反應(yīng)介質(zhì)的開(kāi)發(fā)利用
選擇與環(huán)境友好的“潔凈”的反應(yīng)介質(zhì)是綠色化學(xué)研究的重要組成部分。目前,除了一些個(gè)別的例子,如以甲苯代替有毒的苯作為反應(yīng)介質(zhì)外,大概主要有以下幾種類(lèi)型的反應(yīng)介質(zhì);超臨界和近(或亞)臨界流體,液體水,高子液體等,還可以包括一些無(wú)溶劑的固態(tài)反應(yīng)。
1.超臨界和近臨界流體
有關(guān)超臨界二氧化碳作為有機(jī)反應(yīng)的“潔凈”介質(zhì)的研究已有大量的報(bào)道,并已引起關(guān)注,成為綠色化學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn).這里不再贅述。超臨界水的工作也有些報(bào)道。但是,由于需要高壓和高溫,限制了其在有機(jī)反應(yīng)中的應(yīng)用。近來(lái),近臨界水(Near-Critical Water)的研究引起了重視。近臨界水有許多優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn):相對(duì)來(lái)說(shuō),需要的溫度和壓力都較低;作為溶劑,對(duì)有機(jī)物的溶解性能相當(dāng)于丙酮或乙醇;近臨界水的介電常數(shù)介于常態(tài)水和超臨界水之間,因此,近臨界水足以既能溶解鹽,又能溶解有機(jī)化合物:水與產(chǎn)物易分離,用于分離純化的耗費(fèi)很小。在近臨界水中進(jìn)行的有機(jī)反應(yīng)也有一些值得注意的特點(diǎn)。由于近臨界水具有很大的離子化常數(shù)(ionization constant),對(duì)于某些需要酸催化或堿催化的反應(yīng),近臨界水也可催化反應(yīng),而不必另加催化劑.例如,在近臨界水中進(jìn)行的Friedel-Crafts反應(yīng),不用像傳統(tǒng)工業(yè)生產(chǎn)那樣加入2倍當(dāng)量的AlCl3,或其他的Lewis酸即可反應(yīng),.避免了大量的無(wú)機(jī)鹽廢棄物的產(chǎn)生.目前,已有報(bào)道在近臨界水中進(jìn)行烷基化反應(yīng)、Aldol縮合反應(yīng)、氧化反應(yīng)等的研究結(jié)果。近臨界水的應(yīng)用更適合于小規(guī)模、高附加值的化工過(guò)程。對(duì)于“潔凈”的反應(yīng)介質(zhì),近臨界水中的有機(jī)反應(yīng)研究是一個(gè)值得注意的課題。
2.以水為介質(zhì)的有機(jī)反應(yīng)
以水為介質(zhì)的有機(jī)反應(yīng)是“與環(huán)境友好的合成反應(yīng)”的一個(gè)重要組成部分。水相中的有機(jī)反應(yīng)具有許多優(yōu)點(diǎn):操作簡(jiǎn)便,安全,沒(méi)有有機(jī)溶劑的易燃,易爆等問(wèn)題。在有機(jī)合成方面,可以省略許多諸如官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)等的合成步驟.水的資源豐富,成本低廉,不會(huì)污染環(huán)境,因此是潛在的“與環(huán)境友善”的反應(yīng)介質(zhì)。從另一個(gè)角度看,長(zhǎng)期以來(lái),大部分有機(jī)反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的,有的甚至必須在無(wú)水、無(wú)氧的條件下進(jìn)行,有機(jī)合成反應(yīng)的研究也是以有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)為基礎(chǔ)的。以水為介質(zhì)必然會(huì)引出許多新問(wèn)題,如:有機(jī)底物在水中的“疏水作用”;反應(yīng)底物和試劑在水中的穩(wěn)定性;水中存在的大量的氫鍵對(duì)反應(yīng)的影響;以及水中有機(jī)反應(yīng)的機(jī)理;水中反應(yīng)的立體化學(xué):適于水相反應(yīng)的新試劑和新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用等.可以預(yù)見(jiàn),水相有機(jī)反應(yīng)的研究將會(huì)在有機(jī)合成化學(xué)中開(kāi)辟出一個(gè)新的研究領(lǐng)域。2001年美國(guó)總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)學(xué)術(shù)獎(jiǎng)授予了李朝軍教授也表明水相有機(jī)反應(yīng)的研究正在受到越來(lái)越多的關(guān)注。
水相有機(jī)反應(yīng)的研究己涉及多個(gè)反應(yīng)類(lèi)型,如:周環(huán)反應(yīng);親核加成和取代反應(yīng);金屬參與的有機(jī)反應(yīng):Lewis酸和過(guò)渡金屬試劑催化的有機(jī)反應(yīng),包括聚合反應(yīng);氧化和還原反應(yīng),包括加氫反應(yīng):水相中的自由基反應(yīng)等。近期的主要進(jìn)展有:與水相容的Lewis酸催化劑在水相形成新C--C鍵反應(yīng)的應(yīng)用:金屬參與的,特別是金屬銦參與的水相形成新C--C鍵的反應(yīng),以及在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用;過(guò)渡金屬試劑催化的水相Grignard型和共軛加成反應(yīng);金屬銠試劑催化的水相有機(jī)硼酸的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)等.我們認(rèn)為,在近期,水相有機(jī)反應(yīng)研究有以下幾個(gè)方面值得重視:水相有機(jī)反應(yīng)的特點(diǎn)和反應(yīng)機(jī)理:水對(duì)反應(yīng)的特殊作用,以及相關(guān)的理論問(wèn)題;研究有機(jī)金屬試劑或Lewis酸催化的水相反應(yīng),特別是相應(yīng)的水相不對(duì)稱(chēng)反應(yīng):探索將水相有機(jī)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)相結(jié)合的新合成方法;實(shí)現(xiàn)水相中的“原子經(jīng)濟(jì)性”反應(yīng):加強(qiáng)對(duì)水相有機(jī)反應(yīng)工業(yè)應(yīng)用中基本問(wèn)題的研究。
3.離于液體的應(yīng)用
高子液體(ionic liquid)是指室溫或低溫下為液體的鹽,由含氮、磷有機(jī)陽(yáng)離子和大的無(wú)機(jī)陰離子(如;BF4,PF6等)組成。離子液體對(duì)有機(jī)、金屬有機(jī)、無(wú)機(jī)化合物有很好的溶解性,無(wú)可測(cè)蒸氣壓,無(wú)味,不燃,易與產(chǎn)物分離,易回收,可循環(huán)使用。可見(jiàn),離子液體在作為與環(huán)境友好的“潔凈”溶劑方面有很大的潛力。
離子液體兼有極性和非極性有機(jī)溶劑的溶解性能,溶解在離子液體中的催化劑,同時(shí)具有均相和非均相催化劑的優(yōu)點(diǎn),催化反應(yīng)有高的反應(yīng)速度和高的選擇性。因此,以離子液體為溶劑的有機(jī)反應(yīng)也表現(xiàn)出許多特點(diǎn),井有可能在工業(yè)生產(chǎn)中得到應(yīng)用。例如,在傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑中,烯烴與芳烴的烷基化反應(yīng)是不能進(jìn)行的;而在離子液體中,在sc(OTf)3的催化下,反應(yīng)在室溫下則能順利進(jìn)行,收率為96%,催化劑還能重復(fù)使用。某些離子液體還具有Lewis酸性,可以不另加催化劑就能催化反應(yīng)。已報(bào)道的離子液體中的有機(jī)反應(yīng)有:Fiedel-Crafts反應(yīng);烯烴的氫化反應(yīng);氫甲?;磻?yīng):氧化、還原反應(yīng):形成C--C鍵的偶聯(lián)反應(yīng)等.另外,為解決酶的固定化和其在有機(jī)溶劑中失活的問(wèn)題,用離子液體進(jìn)行酶促反應(yīng)是一個(gè)很好的辦法。離子液體的應(yīng)用正受到越來(lái)越多的重視。當(dāng)然,這方面的工作還剛剛開(kāi)始,以離子液體為反應(yīng)介質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)、適用范圍和不足,還要不斷地深入研究和挖掘。離子液體對(duì)環(huán)境和生物的影響還需要更深入的評(píng)估。
四、替代有毒、有害的化學(xué)品
1.選擇無(wú)毒、無(wú)害的化學(xué)原料
這方面的工作已有很多報(bào)道,重要的有:以二氧化碳代替光氣合成異氰酸酯:催化的硝化反應(yīng),可少用或不用強(qiáng)酸;以二甲基碳酸酪代替硫酸二甲酯進(jìn)行選擇性甲基化反應(yīng);以二苯基碳酸酪代替光氣與雙酚A進(jìn)行固態(tài)聚合等。特別應(yīng)該指出的是,最近我國(guó)科學(xué)家利用自行設(shè)計(jì)的催化劑,在過(guò)氧化氫的作用下,直接從丙烯制備環(huán)氧丙烷。整個(gè)過(guò)程只消耗烯烴、氫氣、分子氧,實(shí)現(xiàn)了高選擇性、高產(chǎn)率、無(wú)污染的環(huán)氧化反應(yīng),替代或避免了易造成污染的氧化劑和其他試劑,被認(rèn)為是一個(gè)“夢(mèng)寐以求的(化學(xué))反應(yīng)”和“具有環(huán)境最友好的體系”。
2.綠色產(chǎn)品——無(wú)公害的替代品
氯氟烴和殺蟲(chóng)劑DDT的使用對(duì)人類(lèi)生活都起到過(guò)很大的作用,但是隨著社會(huì)的發(fā)展,它們對(duì)人類(lèi)環(huán)境的危害也日漸暴躇。發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)無(wú)公害的替代品已成當(dāng)務(wù)之急。設(shè)計(jì)更安全的替代的化學(xué)產(chǎn)品可大大降低所合成物質(zhì)的危害性,而使其對(duì)環(huán)境更加友好。這里將涉及分子結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系、活性的作用機(jī)理、人體致毒機(jī)理等的研究。例如,美國(guó)Dow AgroSci公司開(kāi)發(fā)了一種殺白蟻的殺蟲(chóng)劑(hexaflumuron)。其作用機(jī)理是通過(guò)抑制昆蟲(chóng)外殼的生長(zhǎng)來(lái)殺死昆蟲(chóng)。該化合物對(duì)人畜無(wú)害,是被美國(guó)EPA登錄的第一個(gè)無(wú)公害的殺蟲(chóng)劑。預(yù)計(jì)不久的將來(lái),原有的殺白蟻藥物將會(huì)完全被hexaflumuron所代替。
3.材料的再利用和無(wú)害化
將生物質(zhì)(biomass)轉(zhuǎn)化成動(dòng)物飼料、工業(yè)化學(xué)品及燃料的技術(shù)是一個(gè)十分活躍的研究領(lǐng)域。美國(guó)的M.Holtzapple教授在這方面取得了杰出的成就,而獲得了1996年美國(guó)總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)學(xué)術(shù)獎(jiǎng)。其他如:將木質(zhì)素作為原料的化學(xué)品制造技術(shù);通過(guò)生物合成的方法,用葡萄糖制造商用化學(xué)品的研究;用生物質(zhì)制造氫氣的技術(shù)等,都是在材料的再利用方面很有意義的工作。生物質(zhì)的利用以及人類(lèi)生活中廢棄物的再利用,有利于形成一個(gè)良性的生態(tài)循環(huán)。
另一方面,材料和化學(xué)產(chǎn)品的無(wú)害化問(wèn)題也值得注意:為主要的化學(xué)污染源之一。因此,能控制其壽命,無(wú)毒害,無(wú)害物質(zhì)的化學(xué)化工產(chǎn)品的研制和開(kāi)發(fā)也是重要的課題。目前,許多化學(xué)品難以降解,成并在完成其功能后能自動(dòng)分解為
綠色化學(xué)是一門(mén)新的交叉學(xué)科。綠色化學(xué)的內(nèi)涵、原理、目標(biāo)和研究?jī)?nèi)容需要不斷地充實(shí)和完善。它的發(fā)展對(duì)保持良好的環(huán)境,社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展都有重要的意義,應(yīng)該得到充分重視和大力支持。同時(shí),我們也希望,在國(guó)內(nèi)能加強(qiáng)有關(guān)綠色化學(xué)知識(shí)的普及宣傳。
在手性藥物未被人們認(rèn)識(shí)以前,歐洲一些醫(yī)生曾給孕婦服用沒(méi)有經(jīng)過(guò)拆分的消旋體藥物作為鎮(zhèn)痛藥或止咳藥,很多孕婦服用后,生出了無(wú)頭或缺腿的先天畸形兒,有的胎兒沒(méi)有胳膊,手長(zhǎng)在肩膀上,模樣非??植?。僅僅4年時(shí)間,世界范圍內(nèi)誕生了1.2萬(wàn)多名畸形的“海豹嬰兒”。這就是被稱(chēng)為“反應(yīng)停”的慘劇。后來(lái)經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn),反應(yīng)停的R體有鎮(zhèn)靜作用,但是S-對(duì)映體對(duì)胚胎有很強(qiáng)的致畸作用。
正是有了60年代的這個(gè)教訓(xùn),所以藥物在研制成功后,都要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的生物活性和毒性試驗(yàn),以避免其中所含的另一種手性分子對(duì)人體的危害。
在化學(xué)合成中,這兩種分子出現(xiàn)的比例是相等的,所以對(duì)于醫(yī)藥公司來(lái)說(shuō),他們每生產(chǎn)一公斤藥物,還要費(fèi)盡周折,把另一半分離出來(lái)。如果無(wú)法為它們找到使用價(jià)值的話(huà),它們就只能是廢物。在環(huán)境保護(hù)法規(guī)日益嚴(yán)厲的時(shí)代,這些廢品也不能被隨意處置,考慮到可能對(duì)公眾健康產(chǎn)生的危害,這些工業(yè)垃圾的處理也是一筆不小的開(kāi)支。
因此,醫(yī)藥公司急切地尋找一種方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題,比如,他想要左旋分子,那么他就得想辦法把另一半右旋分子轉(zhuǎn)化成左旋分子。如今,這個(gè)令人頭痛的問(wèn)題已經(jīng)得到了解決??茖W(xué)家用一種叫做“不對(duì)稱(chēng)催化合成”的方法解決了這一問(wèn)題。這個(gè)方法可以廣泛地應(yīng)用于制藥、香精和甜味劑等化學(xué)行業(yè),給工業(yè)生產(chǎn)一下子帶來(lái)了巨大的好處,這項(xiàng)研究也獲得了2001年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。毫無(wú)疑問(wèn),這個(gè)成果具有重要意義。
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