新型口服糖尿病治療藥物安全性有優(yōu)勢——二肽基肽酶-IV抑制劑研究受關(guān)注

最近在美國圣地亞哥舉行了美國糖尿病學(xué)會年會上，關(guān)于新一代口服糖尿病治療藥物二肽基肽酶(DPP)-IV抑制劑的報(bào)告受到專家的矚目。這是一類屬于非胰島素藥物。專家認(rèn)為，這類藥物一旦獲得批準(zhǔn)，將會得到廣泛的應(yīng)用，因?yàn)楝F(xiàn)今很多治療糖尿病的藥物都會導(dǎo)致體重增加和水腫等不良反應(yīng)，而DPP-IV抑制劑則沒有。

DPP-IV能夠斷裂類胰增血糖素樣肽-1(GLP-1)，所以抑制該酶后可以導(dǎo)致GLP-1濃度增高，恢復(fù)胰島素生成，降低胰增血糖素濃度。DPP-IV抑制劑的作用類似已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的另一類新的糖尿病治療藥物腸促胰島素類似物。第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腸促胰島素類似物是美國禮來制藥公司和Amylin制藥公司合作開發(fā)的Byetta(合成腸促胰島素類似物exenatide)，該藥已在今年4月份被批準(zhǔn)上市。

由于天然GLP-1只能注射使用，且半衰期特別短，而DDP-1抑制劑可以避免這些缺點(diǎn)，因?yàn)樗峭ㄟ^提高內(nèi)源性的胰島素濃度來發(fā)揮作用的。

目前正在研究的DDP-IV抑制劑化合物有瑞士諾華制藥公司的vildagliptin和美國默克制藥公司的sitagliptin。兩者都在爭取及早上市。目前II期臨床試驗(yàn)結(jié)果都比較積極。在此大會上，諾華制藥公司和默克制藥公司都報(bào)告了他們實(shí)驗(yàn)藥物的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

默克制藥公司做了關(guān)于sitagliptin(MK-0431)的3個(gè)降低血糖的臨床試驗(yàn)，其中包括12周短期劑量試驗(yàn)、與二甲雙胍復(fù)方藥物試驗(yàn)，共計(jì)有1000位以上患者參加了試驗(yàn)。

在劑量試驗(yàn)中，有552位2型糖尿病患者參加。隨機(jī)使用劑量為：每日25毫克，50毫克，100毫克。病人為輕度和中度高血糖，平均糖化血紅蛋白（HbA1C）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)為7.7%~7.8%。12周用藥后，100毫克組與安慰劑組比較，HbA1C平均降低0.6%。其中基礎(chǔ)HbA1C為8.5%~10.0%的病人使用100毫克sitagliptin的降低HbA1C效果達(dá)到1.1%。

試驗(yàn)結(jié)果表明sitagliptin的耐受性很好，沒有體重增加等不良反應(yīng)發(fā)生。

另一個(gè)劑量試驗(yàn)有743病人參加，分別隨機(jī)使用每日兩次5毫克、12.5毫克、50毫克劑量的sitagliptin，磺基脲化合物格列吡嗪5毫克到20毫克遞加，或者安慰劑。病人的輕度到中度糖尿病病人，基礎(chǔ)HbA1C為7.8%~7.9%。結(jié)果一日兩次50毫克試驗(yàn)組和安慰劑組比較，HbA1C平均下降0.77%，而格列吡嗪組平均下降1%。

在不良反應(yīng)發(fā)生方面，和安慰劑組比較，sitagliptin試驗(yàn)組沒有明顯體重增加；格列吡嗪組體重增加1.1千克；低血糖的發(fā)生幾率：sitagliptin試驗(yàn)組為4%，格列吡嗪試驗(yàn)組為17%，安慰劑組為2%。

sitagliptin加二甲雙胍復(fù)方和二甲雙胍對照試驗(yàn)證明，復(fù)方效果比單方好，4周試驗(yàn)血糖濃度平均為125毫克/分升對158毫克/分升。sitagliptin的作用達(dá)到下降33毫克/分升。

諾華制藥公司vildagliptin的II期臨床試驗(yàn)有107位，歷時(shí)52周，使用vild-agliptin加二甲雙胍，二甲雙胍以及安慰劑進(jìn)行對照試驗(yàn)。結(jié)果，復(fù)方試驗(yàn)組最好。試驗(yàn)結(jié)果表明該化合物可以改善胰島B細(xì)胞功能。

其他同類產(chǎn)品還有百事美施貴寶公司的saxagliptin，Probiodrug制藥公司的P93/01(受讓自默克制藥公司和OSI制藥公司)，都在II期臨床試驗(yàn)階段。在I期臨床試驗(yàn)階段的有Syrrx公司的SYR-619，日本田邊制藥公司的TA-6666(受讓自葛蘭素史克制藥公司)。瑞士羅氏制藥公司和諾和諾德制藥公司的化合物都還處于臨床前試驗(yàn)階段。

專家們認(rèn)為，即使這類化合物的效果不如其他糖尿病治療藥物，但是從安全性考慮，仍然會得到廣泛的使用。

新型降糖藥SGLT-2抑制劑，是如何把糖從尿中“尿”出去的

糖尿病是一種常見病，屬于慢性代謝性疾病，近年來，糖尿病的發(fā)病率一直呈上升趨勢，臨床上以 2-型糖尿病（T2DM）居多，糖尿病及其并發(fā)癥已成為我國 社會 和家庭的嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前，治療T2DM常用的口服降糖藥包括：1、促胰島素分泌劑：其中又分為磺脲類和非磺脲類；2、二甲雙胍類；3、α-糖苷酶抑制劑類；4、噻唑烷二酮類；5、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑常用的注射降糖藥包括：胰島素及其類似物、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑等。但降糖藥常引起不同程度的不良反應(yīng)，如低血糖、體重增加、心血管不良事件等?？茖W(xué)家們一直不斷地在尋找和開發(fā)具有新型作用機(jī)制、毒副作用小的糖尿病治療藥物，比如口服胰島素以及胰島素吸入劑等的研究。

腎臟在維持人體內(nèi)葡萄糖平衡中發(fā)揮了重要作用，血液中的葡萄糖在經(jīng)過腎小管時(shí)會被全部重吸收，正常情況下尿液中幾乎不含葡萄糖；但是，當(dāng)血液中的葡萄糖濃度升高到一定水平時(shí)，也就是達(dá)到了腎糖域，腎小管的重吸收能力將達(dá)到飽和，不能將原尿中過多的葡萄糖重吸收，于是尿中出現(xiàn)葡萄糖，葡萄糖也就隨尿液排出體外。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：家族性腎性糖尿患者，是由 SGLT-2 和 SLC5A2 兩種基因突變導(dǎo)致的腎糖閾下降，促使葡萄糖進(jìn)入尿液并排出體外，而且引發(fā)低血糖等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)極低。由于有SGLT2缺陷的病人，有大量尿糖排出，則表明SGLT2主要參與了腎葡萄糖重吸收過程。由于葡萄糖不能自由通過細(xì)胞膜，這個(gè)重吸收過程是由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來完成的，其中比較重要的是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）和普通的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT） 。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）共6種，其中分布于腎臟的主要有SGLT1和SGLT2，而SGLT2是低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在葡萄糖的重吸收過程中其主要作用，它轉(zhuǎn)運(yùn)腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1轉(zhuǎn)運(yùn)其余的10%。因此，在腎 臟，葡萄糖可以自由地從腎小球?yàn)V過，但是基本在近曲小管主動轉(zhuǎn)運(yùn)而重吸收。有SGLT1基因突變的人會出現(xiàn)吸收不良、嚴(yán)重的滲透性腹瀉以及脫水，而有SGLT2基因突變的人會出現(xiàn)腎性糖尿。而且2-型糖尿病患者的葡萄糖重吸收能力處于加強(qiáng)狀態(tài)，盡管血糖水平已經(jīng)很高了，但腎小管依然強(qiáng)化吸收葡萄糖，使病情進(jìn)一步惡化。后來經(jīng)過反復(fù)研究和實(shí)踐，最終研制出鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2 抑制劑）。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑為一類治療2型糖尿病的新藥，其可通過在腎臟近曲小管部位抑制葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，發(fā)揮降低血糖的作用，也就是通過小便，把血糖排出體外。SGLT2抑制劑高選擇性的作用于腎臟上的鈉-葡萄糖協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2，它的作用機(jī)制獨(dú)立于胰島β細(xì)胞之外，屬于非胰島素依賴性新型口服降糖藥物。該類藥的耐受性良好，降血糖效果顯著且持續(xù)時(shí)間長；此外，還具有減輕體重、降低血壓、保護(hù)心臟降低心血管疾病、保護(hù)腎臟有效降低蛋白尿，對糖尿病腎病也有治療作用。

雖然SGLT-2抑制劑有諸多優(yōu)點(diǎn)，但仍然有其副作用，最主要的副作用就是泌尿、生殖系統(tǒng)的感染，盡管發(fā)生率很低，但是在使用過程中仍要多加注意，必須在醫(yī)生指導(dǎo)下才能使用

【打開希望之門——2型糖尿病治療的新選擇】打開希望之門

生活實(shí)例最近我接診了一位患者，男，36歲，確診糖尿病2年，口服3種降糖藥。檢查發(fā)現(xiàn)，患者空腹血糖9.5 毫摩/升，餐后血糖15.6毫摩/升，糖化血紅蛋白 9.3%，血脂異常；身高172厘米，體重98千克，血壓 140/95 毫米汞柱；B超提示有嚴(yán)重脂肪肝。
鑒于該患者已經(jīng)服用3種降糖藥，嚴(yán)重肥胖并有高血壓和血脂異常，我讓患者停用其中一種降糖藥，每晚注射利拉魯肽，同時(shí)服用調(diào)節(jié)血脂的藥。1個(gè)月后復(fù)查，患者體重降為91千克，血壓 130/88毫米汞柱，空腹血糖7.5毫摩/升，餐后血糖12.2毫摩/升，糖化血紅蛋白8.0%。
繼續(xù)使用利拉魯肽等到3個(gè)月后，患者體重進(jìn)一步降為83.5千克，血壓128/84毫米汞柱，空腹血糖 6.7毫摩/升，餐后血糖 9.4毫摩/升，糖化血紅蛋白6.8 %，血脂正常。
醫(yī)生的話
這位患者有嚴(yán)重肥胖、高血糖、血脂異常、輕度高血壓，是一位典型的糖尿病合并多種心血管危險(xiǎn)因素的患者，盡管已接受3種口服降糖藥治療，但由于重度肥胖，這些降糖藥療效明顯“打折”，因此血糖、血脂和血壓異常都沒有得到有效糾正。改用利拉魯肽治療3個(gè)月后，患者體重從98千克降至83.5千克，代謝異常指標(biāo)基本得到糾正，血壓也正常了。
糖尿病治療面臨2大問題：低血糖、體重增加
2型糖尿病治療中，血糖控制達(dá)標(biāo)是關(guān)鍵。但在降血糖的同時(shí)，常常會伴有低血糖的發(fā)生。而低血糖帶來的后果可導(dǎo)致患者嚴(yán)重不適甚至有瀕死感覺，更有甚者可直接致殘致死。因此，醫(yī)生和患者都有恐懼低血糖的心理，以致臨床上血糖治療的達(dá)標(biāo)率低。
2型糖尿病患者中肥胖者居多，另外，在降糖治療過程中也會出現(xiàn)體重增加，這在接受胰島素治療的患者表現(xiàn)得更為充分。肥胖是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，可以誘發(fā)多種心血管疾病。而且，嚴(yán)重肥胖的患者降糖治療效果差。如果用胰島素治療，肥胖患者的胰島素劑量明顯大于體重正常的患者。
由此可見，低血糖和體重增加是影響血糖控制達(dá)標(biāo)的兩個(gè)絆腳石，困擾著臨床醫(yī)生和糖尿病患者，使糖尿病的控制難上加難。
利拉魯肽：理想的降糖藥物
人類在抗擊糖尿病的過程中，始終在尋找理想的降糖藥物——既能控制高血糖，又不至于引起低血糖；既能降低血糖又不增加體重，同時(shí)還能改善血脂、降低血壓；既能改善胰島B細(xì)胞功能，促進(jìn)分泌胰島素，又能減輕胰島素抵抗。目前，有沒有這種理想的藥物呢？現(xiàn)在我們可以說：有！這種藥物已經(jīng)出現(xiàn)并正開始在臨床上應(yīng)用，這就是GLP-1（胰高糖素樣肽-1）受體激動劑和DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制劑。
胰高糖素樣肽-1由人的腸道分泌，具有以上多重積極生理作用，從各方面解決了2型糖尿病治療中的關(guān)鍵問題。因此，研發(fā)GLP-1類藥物具有重要的臨床價(jià)值。諾和力——利拉魯肽正是在這種熱烈的期盼中誕生，2011年在中國正式上市。諾和力是第一個(gè)也是目前唯一的人GLP-1類似物，與天然的人GLP-1有97%的同源性，以葡萄糖濃度依賴的方式降低高血糖，同時(shí)避免了血糖過低，還顯示了改善B細(xì)胞功能、降低體重、降低收縮壓等多方面的療效。動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，利拉魯肽能有效保護(hù)B細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞增殖，增加B細(xì)胞的數(shù)量，延緩B細(xì)胞凋亡，從根本上延緩2型糖尿病的進(jìn)展。而且，該藥使用非常方便，每天一次注射，無需調(diào)整劑量。我們有理由相信，這類藥物的出現(xiàn)，使糖尿病?？漆t(yī)生有了更有力更安全的抗擊糖尿病的利器，來打開治療2型糖尿病的希望之門。
那么，哪些患者可以使用這類藥物呢？建議2型糖尿病患者在一種口服藥物失效后可以考慮開始使用，以盡早保護(hù)B細(xì)胞，取得顯著持久的獲益。合并血脂異常、高血壓和肥胖的糖尿病患者應(yīng)用這類藥物的效果更為明顯。

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