隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施,1996年的美國食品藥品管理局(FDA)現(xiàn)代化法案和1994年生效的兒科最終法則引起了研究人員對兒科藥物發(fā)展和藥物治療的進(jìn)一步關(guān)注。與成人藥物基因組學(xué)研究不同的是,在兒童發(fā)育的特定階段,藥物或毒物可能會(huì)破壞或改變其發(fā)育方式。其結(jié)果可以是立即發(fā)生且十分顯著的,如胚胎死亡或畸形兒,也可以是感知或行為障礙,在兒童發(fā)育的某一階段才會(huì)表現(xiàn)出來。因此,在兒科用藥中,運(yùn)用藥物基因組學(xué)的知識(shí)促進(jìn)合理用藥至關(guān)重要。在近日召開第二屆中國醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展高層研討會(huì)上,河北石家莊白求恩國際和平醫(yī)院副院長侯艷寧博士強(qiáng)調(diào)了這個(gè)觀點(diǎn)。
生長發(fā)育因素影響藥物轉(zhuǎn)化
侯艷寧表示,國外研究人員在2003年提出了發(fā)育及兒科藥物基因組學(xué),認(rèn)為在人類生長發(fā)育的過程(胚胎期、新生兒期、嬰兒期、兒童期及青少年期)中伴隨著基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化,例如在胚胎器官形成期,在受體系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)形成的同時(shí),有功能的藥物生物轉(zhuǎn)化能力是逐漸獲得的。換句話說,兒科疾病的某些表型只有在發(fā)育的特定時(shí)期才能觀察到。在兒童成長期間,影響藥物效應(yīng)的藥物分布及藥物差異是可變的。
藥物代謝酶的基因多態(tài)性是藥物發(fā)揮療效時(shí)引發(fā)人體差異的重要因素。細(xì)胞色素P450(CYP)是一個(gè)由一些結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的基因超家族編碼的同工酶所組成的超家族酶系,在大量藥物和生物異源物質(zhì)的氧化和還原反應(yīng)中起重要作用,其中CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A亞系等基因已確認(rèn)具有多態(tài)性。如CYP2D6非功能性等位基因純合子攜帶者不能正常代謝藥物,導(dǎo)致藥物蓄積而存在濃度依賴性中毒的危險(xiǎn)。盡管新生兒可能攜帶有正常的CYP2D6基因,但由于受其發(fā)育階段一些因素的影響,仍可能出現(xiàn)藥物蓄積。體外試驗(yàn)表明,胎兒體內(nèi)的CYP2D6活性有限,約為成人的1%。出生7天的新生兒可檢測到CYP2D6蛋白,直到28天,其CYP2D6蛋白及催化活性才逐漸增加到成人水平的20%。但目前缺乏足夠的資料來推斷未滿28天的新生兒是CYP2D6的弱代謝者。
侯艷寧博士說,小兒,尤其是小于10歲的兒童常常對某些藥物需要比成人更高的劑量(以毫克/千克計(jì)算)和更多的給藥次數(shù)才能達(dá)到有效濃度。如CYP2C9和CYP2C19都參與苯妥英的代謝,CYP2C9催化生成(S)-5-(4-羥苯基)-5-苯乙酰脲,再與葡萄糖酸結(jié)合后被清除是苯妥英的主要代謝途徑。早產(chǎn)兒苯妥英的消除半衰期延長(約75小時(shí))且變異很大,1周齡兒約降至20小時(shí),2周齡兒約為8小時(shí)。10天左右的新生兒才會(huì)出現(xiàn)苯妥英代謝飽和現(xiàn)象——CYP2C9催化活性的特點(diǎn),表明獲得功能性CYP2C9的歷程在這一時(shí)段變慢。在日本兒童(6個(gè)月至15歲)中的研究數(shù)據(jù)也證實(shí)了CYP2C9是此年齡段代謝苯妥英的主要催化酶。因此,CYP2C9活性增高使得幼兒需要比成人更高的苯妥英劑量。
運(yùn)用藥物基因組學(xué)合理用藥
侯艷寧指出,要將藥物基因組學(xué)成功運(yùn)用于兒科疾病的治療中就必須清楚地認(rèn)識(shí)到,小兒并非是成人的簡單縮影,兒科學(xué)面對的是胎兒至18歲的處于不斷發(fā)育中的個(gè)體,這些個(gè)體不僅具有正常解剖生理的特點(diǎn),而且其各系統(tǒng)疾病在發(fā)病年齡、病因、臨床表型、評估方法、診斷、治療等多方面均與成人有很大區(qū)別。很多疾病常見于嬰幼兒和兒童,如川崎病、急性淋巴細(xì)胞白血病、維爾姆斯瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。對于那些在兒童期起病且病因復(fù)雜的疾病,如哮喘、兒童孤獨(dú)癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、青春期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等,其臨床表型通常會(huì)在成長過程中發(fā)生改變。那么顯然,這些疾病的成人治療模式就不適用于兒童。
目前,阻斷半胱氨酰白三烯(CysLT)的合成或在受體水平拮抗其作用是治療哮喘的一種手段,然而并非所有哮喘患者的臨床癥狀都發(fā)生了改善。資料表明,對此類藥物的反應(yīng)與白三烯水平有關(guān)。5-脂氧酶(5-LO)是生成白三烯的重要催化酶,攜帶兩個(gè)突變5-LO等位基因的輕度哮喘患者與至少有一個(gè)野生型等位基因的患者相比,酶活力低,CysLT水平亦低,對5-LO抑制劑ABT-761的反應(yīng)性差。白三烯C4合成酶啟動(dòng)子部位發(fā)生-444A→C的轉(zhuǎn)換可導(dǎo)致基因表達(dá)的增加。具有單拷貝或雙拷貝-444C等位基因的輕度哮喘患者應(yīng)用受體拮抗劑普侖司特(Pranlukast)后,一秒鐘用力呼氣容積比-444A純合子患者明顯改善。普侖司特的臨床反應(yīng)還與患者白細(xì)胞釋放的CysLT量有關(guān),提示白三烯C4合成酶表達(dá)增加的病人對CysLT受體拮抗劑會(huì)有較好的反應(yīng)性。當(dāng)然,目前還需要更充分的資料來證明,CysLT合成或其受體有關(guān)基因的表達(dá)對不同年齡哮喘患兒臨床療效的影響因生長發(fā)育因素而發(fā)生變化。
尋找更多藥物靶標(biāo)
藥物靶標(biāo)是指藥物作用于體內(nèi)并實(shí)現(xiàn)其療效的特定分子。侯艷寧博士談到,目前藥物靶標(biāo)的數(shù)量大約為450個(gè),包括G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、細(xì)胞核激素受體和蛋白酶4大類。從疾病基因出發(fā),通過基因分型及借助藥物篩選芯片,可以獲得新的藥物靶標(biāo)。據(jù)估計(jì),通過基因分型可鑒定出5000~10000個(gè)新的潛在的藥物靶標(biāo)。分子生物學(xué)研究表明,許多藥物靶標(biāo)基因的編碼具有多態(tài)性。藥物靶標(biāo)的遺傳多態(tài)性決定了藥物的療效,同時(shí)也可能是某些疾病的遺傳危險(xiǎn)因素。如已證實(shí),白細(xì)胞介素-1基因簇為牙周炎、冠狀動(dòng)脈疾病、炎癥性疾病的藥物靶標(biāo),過氧化物酶體活化受體為嚴(yán)重胰島素拮抗罕見類別、Ⅱ型糖尿病的藥物靶標(biāo)。
運(yùn)用兒科藥物基因組學(xué)的研究策略尋找新的藥物靶標(biāo)和新的藥物,將有助于那些病因尚未完全闡明的兒科疾病的治療,如哮喘、兒童孤獨(dú)癥、腫瘤、移植排斥、自身免疫性疾病及炎癥性腸道疾病等。近期一項(xiàng)研究采用一種新的統(tǒng)計(jì)方法將共變量引入連鎖分析和序列子集分析,把孤獨(dú)癥患兒進(jìn)行了臨床分類。研究發(fā)現(xiàn),γ-氨基丁酸受體β3亞單位與孤獨(dú)癥中刻板重復(fù)動(dòng)作的癥狀明顯相關(guān)。盡管其作用還有待進(jìn)一步研究,但用于藥物干預(yù)的新基因靶標(biāo)已經(jīng)確立,而且也將從多個(gè)水平調(diào)節(jié)相關(guān)的信息傳導(dǎo)通路和負(fù)反饋環(huán)節(jié)。
藥物信息學(xué)在新藥研發(fā)中的作用
藥物信息學(xué)是應(yīng)用人類基因組計(jì)劃產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)和全球分子生物學(xué)研究的結(jié)果,探討發(fā)現(xiàn)藥物的新靶點(diǎn),新方法,促進(jìn)藥物研究過程的交叉學(xué)科,涉及生物信息學(xué),化學(xué)信息學(xué),計(jì)算機(jī)化學(xué),組合化學(xué)等多領(lǐng)域?qū)W科,并包括藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和毒性預(yù)測,高內(nèi)涵篩選及代謝模型等綜合信息在新藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展中的整合,分析和應(yīng)用。藥物信息學(xué)對于加快新藥發(fā)現(xiàn)??s短新藥的研發(fā)周期起著非常重要的作用!同時(shí)介紹網(wǎng)絡(luò)時(shí)代國內(nèi)外藥物研究進(jìn)展檢索、藥物研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)檢索、藥物研究專利狀況檢索、藥品市場、藥品企業(yè)收益等醫(yī)藥信息檢索方法、途徑。
在生物信息學(xué)概念提出的同時(shí),研究人員就認(rèn)識(shí)到生物信息學(xué)在藥物研究中的重要性,應(yīng)用生物信息學(xué)開展新藥研究已成為生物信息學(xué)研究的重要方向之一,在生物信息學(xué)研究中,最早被確定的應(yīng)用目標(biāo)之一就是藥物研究,藥物研究是生物信息學(xué)用途最廣價(jià)值最高的應(yīng)用領(lǐng)域。藥物研究花費(fèi)昂貴而且過程漫長,一個(gè)新藥從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用,大約需要10年時(shí)間,所需花費(fèi)5億~10億美元。特別是在藥物發(fā)現(xiàn)的過程中,需要消耗的時(shí)間和費(fèi)用更高,直接制約著新藥研究的速度。將藥物信息學(xué)引入到新藥研究的過程,可以極大的加快新藥研究的過程,縮短研究周期,降低研究費(fèi)用。從藥物研究的全過程來看,幾乎每一個(gè)環(huán)節(jié)都與藥物信息學(xué)有著密切的關(guān)系。如新藥發(fā)現(xiàn),藥物的臨床前研究和臨床研究,都可以通過藥物信息學(xué)的技術(shù)方法。深入全面的認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)制,解釋藥物的作用,評價(jià)藥物的效果,確
定藥物的應(yīng)用前景,近年來關(guān)于基因組藥物學(xué)的研究,為藥物信息學(xué)在藥物研究領(lǐng)域的應(yīng)用開辟了新的途徑。應(yīng)用藥物信息學(xué)研究基因組藥物學(xué),不僅能為藥物研究提供新的技術(shù)和方法,加快藥物研究的進(jìn)展,提高藥物研究的水平;同時(shí)應(yīng)用藥物信息學(xué)方法,也可以直接獲得新藥的信息。
藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)技術(shù),其主要方式是進(jìn)行藥物合計(jì)和篩選,其主要圍繞藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行,藥物研究的主要瓶頸就在于藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),目前全世界治療藥物的作用生物靶標(biāo)分子大約有500個(gè)。發(fā)現(xiàn)型的藥物靶點(diǎn)已成為新藥發(fā)現(xiàn)或藥物篩選的主要任務(wù)之一。藥物作用巴靶點(diǎn)是豬具有重要生理或者病理功能,能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)。
海量化合物虛擬篩選技術(shù),在進(jìn)行藥物靶點(diǎn)研究的同時(shí),應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)輔助篩選相結(jié)合,開辟了新的藥物發(fā)現(xiàn)途徑。在生物信息學(xué)研究基礎(chǔ)上,利用獲得的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能信息,采用以多樣性分析為基礎(chǔ)的虛擬庫技術(shù)和以模式識(shí)別為基礎(chǔ)的計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)直接進(jìn)行藥物篩選,可顯著提高藥物篩選速度。
利用藥物信息學(xué)整合高效合成技術(shù),化合物數(shù)目不足是制約先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的主要瓶頸之一。目前主要通過結(jié)合一多樣性分析為基礎(chǔ)的虛擬庫技術(shù)和以模式識(shí)別為基礎(chǔ)的虛擬篩選技術(shù)針對不同的靶標(biāo)篩選命中的化合物,然后經(jīng)過合成得到實(shí)體分子,在進(jìn)行生物評價(jià)以確定篩選的準(zhǔn)確性。再生個(gè)過程中,化合物的合成效率制約著新藥發(fā)現(xiàn)的速度,需要利用已有藥物的信息學(xué)簡歷合成庫提供綜合的
合成分析,建立高效的合成技術(shù)。
藥物的早期毒性評價(jià)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)預(yù)測技術(shù),經(jīng)過先導(dǎo)話歌舞的篩選與優(yōu)化得到的藥物候選分子,其最終能成功上市的概率仍不足十分之一。失敗的主要原因是由于其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好,如生物利用度地,口服吸收不好,不已代謝,毒性過大等。如果在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化階段便考慮的上述因素,將會(huì)大大降低藥物候選分子上市失敗的風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而提高新藥研發(fā)的成功率。
新藥研發(fā)創(chuàng)新支持技術(shù)平臺(tái)對于新藥研發(fā)的整體推動(dòng)作用,利用以后的平臺(tái)技術(shù),在已建立的基礎(chǔ)信息技術(shù)的傳統(tǒng)線性新藥研發(fā)模式的基礎(chǔ)上,為增強(qiáng)各項(xiàng)研究分階段之間的有效聯(lián)系,降低耗時(shí)提高研究效率,建立同步進(jìn)行的研究策略。綜合評價(jià)藥物分子各方面性質(zhì),整合各方面信息來指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)和開發(fā),建立一個(gè)可行的,能夠提高藥物研發(fā)效率的新藥創(chuàng)制模式。
藥物信息技術(shù)的發(fā)展對新藥發(fā)現(xiàn)帶來了革命性的變革,其成果不僅對相關(guān)基礎(chǔ)科學(xué)有巨大的推動(dòng)作用,而且對健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)等領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大影響,也為全球的經(jīng)濟(jì)發(fā)展提供了強(qiáng)大的動(dòng)力。健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)在發(fā)達(dá)國家以發(fā)展成為支柱產(chǎn)業(yè)。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是高技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的制高點(diǎn),已被世界各國列為高科技的朝陽產(chǎn)業(yè),是推動(dòng)國家經(jīng)濟(jì)增長,優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的重要領(lǐng)域。提高新藥的研發(fā)效率,縮短新藥的研發(fā)周期,減少研發(fā)費(fèi)用,降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一直是新藥研發(fā)人員追求的目標(biāo)。而實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)必須突破三大技術(shù)瓶頸,即與疾病相關(guān)的靶標(biāo)生物分子數(shù)目相對不足,先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化效率低
下,候選藥物分子藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及毒性的不可預(yù)測性都制約了新藥創(chuàng)制的發(fā)展,但人們通過不斷的努力,目前已經(jīng)在各個(gè)方面取得了長足的進(jìn)步,隨著信息技術(shù)的飛速發(fā)展和人類基因組計(jì)劃的完成,以人類基因組數(shù)據(jù)為源頭的整合新靶標(biāo)的識(shí)別,虛擬庫與虛擬高通量篩選,藥代動(dòng)力學(xué)及毒性早起預(yù)測等藥物分子設(shè)計(jì)關(guān)鍵技術(shù)的新藥研究開發(fā)模式將成為突破這三大瓶頸,直接從靶標(biāo)三維空間結(jié)構(gòu)特征篩選或設(shè)計(jì)與靶標(biāo)結(jié)構(gòu)互補(bǔ),具有治療作用,具有良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的先導(dǎo)化合物,與現(xiàn)代新藥研發(fā)技術(shù)和組合化學(xué),高通量篩選等相結(jié)合,從而高效研發(fā)出高效低毒副作用的特異性藥物。
藥物信息學(xué)同時(shí)也介紹網(wǎng)絡(luò)時(shí)代國內(nèi)外藥物研究進(jìn)展檢索、藥物研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)檢索、藥物研究專利狀況檢索、藥品市場、藥品企業(yè)收益等醫(yī)藥信息檢索方法、途徑。通過這些方法我們能夠盡快的了解新藥研發(fā)的最新進(jìn)展以及狀況,以便于我們更好的研究新藥!
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