北京緩控釋制劑技術(shù)研究成果不少

記者在日前召開的2005年中國國際藥物制劑創(chuàng)新論壇上了解到，由中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司在京建立的緩控釋制劑研發(fā)基地，以釋藥新技術(shù)應(yīng)用基礎(chǔ)研究為重點(diǎn)，已實(shí)現(xiàn)一批緩控釋制劑關(guān)鍵制備技術(shù)的“原創(chuàng)性”科研成果。

據(jù)中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司總經(jīng)理孫從新介紹，該緩控釋制劑研發(fā)基地現(xiàn)已成立了三個實(shí)驗(yàn)室（制劑應(yīng)用基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)室，制劑工程技術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室，制劑輔料應(yīng)用研究實(shí)驗(yàn)室），建立了五個技術(shù)平臺（口腔速崩片研發(fā)技術(shù)平臺，口服緩/控釋制劑研發(fā)技術(shù)平臺，微乳注射劑研發(fā)技術(shù)平臺，微球/微囊注射劑技術(shù)平臺，口服生物藥物研發(fā)技術(shù)平臺），旨在為北京醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的緩控釋制劑技術(shù)發(fā)展提供技術(shù)服務(wù)。目前，該研究基地以人參一次皂甙、鹽酸西替利嗪、二甲雙胍、苯扎貝特、阿立哌唑、格列齊特等為模型藥物，通過實(shí)驗(yàn)室小試、放大試驗(yàn)、中試試驗(yàn)，研制出黏性藥物、易溶性藥物、難溶性藥物、有刺激性味道藥物的緩控釋制劑的關(guān)鍵制備技術(shù)和每一步的工藝參數(shù)。

黏性、苦味藥口崩片制備有三招

通過對具有強(qiáng)烈苦味，遇水產(chǎn)生黏性的藥物系統(tǒng)研究，科研人員總結(jié)出了制備這類藥物口腔崩解片的三項(xiàng)基本工藝技術(shù)：一是添加矯味劑，包括甜味劑、香精、酸味劑；二是采用包合物法，即利用環(huán)糊精具有的中空筒狀結(jié)構(gòu)，將藥物嵌入其分子內(nèi)部，從而達(dá)到掩蓋藥物不良味道的目的；三是采用溶融法，即利用低溶點(diǎn)的輔料作為融合劑，或者將輔料溶于適當(dāng)溶劑，加入主藥，使主藥被封于輔料之中，從而掩蓋其味道。目前，科研人員以高分子材料為載體，用溶融法制備固體分散體，采用高效崩解劑（2%~15%），輔助崩解劑（10%~30%），填充劑（30%~60%），矯味劑（0.5%~3%），助流劑（0.5%~5%），潤滑劑（硬脂酸鎂，0.3%~1%），通過粉末直接壓片法制備的人參一次皂甙口崩片，已通過研究樣品質(zhì)量檢驗(yàn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。

用膜控技術(shù)調(diào)節(jié)高劑量藥物釋放

苯扎貝特緩釋膠囊（規(guī)格400毫克）難溶于水，由于受膠囊裝樣量的限制，其高劑量造成輔料可調(diào)節(jié)的余地較小。對此，研究人員采用膜控的方法制備出緩釋微丸，從兩個方面對其釋放進(jìn)行了有效調(diào)節(jié)：一是增加丸芯的親水性，即在制備丸芯的過程中，在保證微丸成型和外觀圓整、光滑的前提下，盡量加入乳糖、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素等水溶性或親水性輔料作為微丸賦形劑，以促進(jìn)主藥的釋放；二是衣膜材料選用不同滲透性的丙烯酸樹脂材料進(jìn)行適當(dāng)配比，或以纖維素類材料輔以不同致孔劑。

多環(huán)節(jié)控制易溶性藥物崩解

科研人員以鹽酸西替利嗪為模型品種，研究出解決易溶性片劑崩解速度的方法及工藝參數(shù)，即將常規(guī)制得的濕顆粒冷凍后，在減壓條件下干燥，使得到的顆粒具有更多的毛細(xì)孔，從而使壓制的片劑在遇水時具有更快的吸水膨脹速率；通過使用泡騰劑，將有機(jī)酸（如檸檬酸、酒石酸等）與碳酸氫鈉一起壓片，由于遇水后兩者反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，利用氣體的膨脹作用促使片劑崩解；使用交聯(lián)羥甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉等高效崩解劑粉未直接壓片。目前科研人員正在對該片劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

此外，科研人員針對難溶性藥物（尼美舒利控釋片）后期釋放不完全的特點(diǎn)，在以HPMC4000為基本骨架材料的同時，加入低黏度的HPMC（如HPMC100、HPMC50等），配以其他致孔劑，從而有效地調(diào)節(jié)該藥物的釋放；以難溶性藥物格列齊特為模型藥物，研究解決了難溶性藥物緩控釋處方中增加主藥溶解度或溶解速度的輔料種類和用量范圍；通過輔料篩選，選擇低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉為崩解劑，交聯(lián)聚維酮、對甘露醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素等為填充劑，制備出崩解快，口感甜度適宜，無沙礫感，粉末流動性、可壓性好、片面光潔美觀的阿立哌唑口崩片。

緩控釋制劑的釋藥原理包括

1、延遲釋放：緩控釋制劑可以使用可溶性或不可溶性材料來包裹藥物，形成一個外層保護(hù)層，延遲藥物的釋放速度。
2、漸進(jìn)式釋放：該方法采用多層包覆技術(shù)，藥物在多層薄膜中逐漸釋放，實(shí)現(xiàn)藥效的漸進(jìn)式提高。
3、pH響應(yīng)性釋放：某些緩控釋制劑可以根據(jù)腸道pH值的變化而進(jìn)行藥效釋放。例如，胃酸強(qiáng)酸性環(huán)境下無法釋放藥效，而到了腸道堿性環(huán)境下才能釋放藥效。
4、磁場控制釋放：利用磁性材料作為載體，通過磁場控制來調(diào)節(jié)藥效的釋放速度和程度。

中藥制劑研究再次成為焦點(diǎn)

以丸、散、膏、丹以及粗提物為主的劑型長期以來一直阻礙著中藥擁有多的受眾和更廣闊的發(fā)展空間。日前，世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會中藥藥劑專業(yè)委員會在南京成立，該專業(yè)委員會旨在推動中藥制劑現(xiàn)代化、標(biāo)準(zhǔn)化、國際化。以此為契機(jī)，中藥制劑研究再次引發(fā)了關(guān)注。

在我國一直有“丸、散、膏、丹神仙難辨”的說法。氣味重、服用劑量大等劑型缺陷一直是中藥難以為特別是國外患者接受的主要原因之一。我國與日、韓等國在植物藥上的競爭態(tài)勢越來越嚴(yán)峻。中藥產(chǎn)品作用機(jī)制研究、生產(chǎn)工藝特別是制劑水平落后是造成一現(xiàn)象的關(guān)鍵之一。我國科研工人者雖然為改進(jìn)中藥劑型進(jìn)行了不懈地努力，但總的來看中成藥的劑型仍然以口服液、丸劑等為主，作用成分不明確，像復(fù)方丹參滴丸這樣服用方便、治療效果好的劑型較少。針對這種情況，當(dāng)選為世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會中藥藥劑專業(yè)委員會副會長的正大天晴藥業(yè)總裁陶惠啟指出，對于中藥制劑的研究十分必要，應(yīng)是未來中藥界關(guān)注的重點(diǎn)之一。他介紹說，正大天晴十分關(guān)注中藥新劑型的開發(fā)。他們先后推出的4甘草酸制劑產(chǎn)品就是對甘草的活性成分進(jìn)行有效結(jié)構(gòu)改造的產(chǎn)物，在制劑方面進(jìn)行了創(chuàng)新。

目前，我國已在中藥制劑工藝、新劑型研發(fā)等方面取得了一些可喜的成果。世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會中藥藥劑專業(yè)委員會會長、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院陳慶華研究員介紹，由他領(lǐng)導(dǎo)的課題組近年來進(jìn)行的中藥有效單體長效微球注射劑的開發(fā)研究和中藥有效單體口服緩控釋制劑的研發(fā)獲得進(jìn)展，已研制出莪術(shù)、華蟾素、去甲斑蝥素、秋水仙堿、苦參堿等栓塞微球；在中藥單體長效注射劑方面，開發(fā)了石杉堿甲-PLGA微球注射劑；此外，還在脂質(zhì)體、納米給藥系統(tǒng)研究方面進(jìn)行了有效地嘗試。其中的多項(xiàng)研究已申請了專利。

陳慶華指出，這些創(chuàng)新制劑具有傳統(tǒng)中藥無法比擬的優(yōu)勢，如緩、控釋給藥和良好的生物相容性及生物降解性等，特別是可以很好地對質(zhì)量和生產(chǎn)過程進(jìn)行控制，應(yīng)是未來研究的重要方向之一。

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